Imunidade celular - Imunologia

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Leonan José e Talita Navarro – T5 
 ALEX – IMUNOLOGIA – BBPM IV 
Imunidade celular 
VISÃO GERAL DA ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T 
 Quando ocorre a entrada de algum microrganismo, 
as células apresentadoras de antígeno (APC), por meio do 
MHC tipo II, apresentam o antígeno para as células T naïve, 
tornando-a uma célula ativa/efetora. Quando se torna ativa, 
essa célula começa a secretar citocinas (como a IL-2), que 
fazem uma auto estimulação, ou seja, ela secreta, mas 
também possui receptores para aquela IL-2 que secretou. 
Isso vai promover uma proliferação celular (expansão clonal) 
e ocorre uma diferenciação em 2 grupos: 
1. Células T CD4 de memória: servirá futuramente para um 
segundo contato com aquele microrganismo, fazendo 
com que a resposta seja mais efetiva e rápida 
2. Células T CD4 efetoras: irão fazer ativação de 
macrófagos, de células B, auxiliam na inflamação, etc. 
Essa aula irá estudar cada uma das funções que essas 
célula T possui e como isso acontece. 
 
 Paralelo a isso, a APC pode capturar moléculas de 
MHC tipo I (de restos celulares infectados, por exemplo) e 
apresentar para as células T CD8 imaturas. Novamente, 
também existe correceptores importantes para a ativação 
da células T CD8. Quando se torna ativa, ela faz proliferação 
celular e um grupo se tornará T CD8 de memória e outro T 
CD8 efetoras, chamadas de CTL (linfócitos T citolíticos), que 
possuem como função a destruição de células infectadas e 
ativação de macrófagos. Importante relembrar que a 
ativação acontece no órgão linfoide e as funções efetores no 
tecido periférico que está acontecendo a infecção. 
Para as células T CD4 efetoras, existem padrões 
diferentes de resposta celulares: padrão TH1, TH2 ou TH17 
(TH significa T helper). Por exemplo, quando uma célula T 
efetora com padrão TH1 se liga a um macrófago que 
fagocitou algo, essa apresentação ocorre por meio de MHC 
tipo II e a célula TH1 irá secretar citocinas. O mesmo 
acontece com células com o padrão TH17. Ambas irão 
secretas citocinas. Essas citocinas irão ajudar na ativação de 
macrófagos que irá eliminar aquilo que foi capturado por 
meio da produção de reativos de oxigênio, reativos de 
nitrogênio, enzimas citolíticas digestivas, etc. 
Essas citocinas irão auxiliar tanto macrófagos quanto 
outras células, como os neutrófilos, que irão promover a 
manutenção do processo inflamatório, importante para a 
migração celular e eliminação do patógeno. 
 
 Ademais, as funções da células T CD8 serão de morte 
celular. Uma célula infectada com algum patógeno irá 
apresentar (via MHC tipo I) para linfócitos T CD8, que 
liberam grânulos, levando essas célula a morte. 
 
SINAIS PARA ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T 
Para que haja a ativação das células T, é preciso que 
a APC apresente a ela o antígeno. Quando a APC está em 
repouso (sem patógeno), ela até apresenta seu MHC, mas 
não apresenta os coestimuladores. Dessa forma, a célula T 
não se torna ativa, ela fica não responsiva ou tolerante, uma 
vez que ela reconhece que aquilo é próprio do organismo e 
não é um patógeno. 
Quando a APC está ativada (pela presença de 
microrganismos), além de apresentar o MHC, também irá 
apresentar os coestimuladores, que são chamados de B7. Os 
coestimuladores irão interagir com proteínas de superfície 
do linfócito T chamadas de CD28. Além disso, a APC irá 
secretar IL-12, que também ajuda no estímulo ao linfócito 
TCD4. Quando isso acontece, essas célula se torna ativa, 
começa a secretar IL-2 e fazer auto estimulação (já que 
possui receptores para isso), o que leva a proliferação 
celular, sobrevivência e diferenciação de células T para que 
elas tenham uma função efetora conta patógenos. 
 
 
COESTIMULADORES B7 E CD28 
 Durante a apresentação dos antígenos, MHC se liga 
ao TCR e o coestimulador CD28 da célula T imatura se liga ao 
B7 da APC, sendo que B7 pode ser do tipo B7-1 ou B7-2. 
 
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Quando isso acontece, estímulos intracelular ocorrem 
através dos domínios das proteínas coestimuladoras que 
estão anexas ao TCR. Essas proteínas irão levar a uma 
fosforilação de proteínas quinases (como PI-3 quinase, Akt 
RAS/MAP-quinase) que irão realizar uma sinalização 
intracelular, causando diferentes efeitos funcionais nas 
células T, como aumento da produção de Bcl-XL e Bcl-2. 
Esses dois genes estão relacionados a aumento da 
sobrevivência da célula pois, com um período de vida maior, 
ela pode ter sua função efetora sendo realizada por mais 
tempo. Ademais, existe o aumento da secreção de IL-2 e a 
expressão do próprio receptor de IL-2 (chamado de IL-2R), 
somado ao aumento das ciclinas e diminuição dos inibidores 
do ciclo celular. Esses dois fatores irão aumentar a 
proliferação celular. Por fim, existem outros mecanismos 
que irão causar a diferenciação dos grupos de células que 
serão efetoras ou de memória. 
 
 Dois grupos importantes de correceptores são os 
receptores da família B7: B7-1 (ou CD80) e B7-2 (CD86). Eles 
são expressos nas células dendríticas, macrófagos e células 
B. Esses receptores irão interagir com o CD28, que é 
constitutivo das células T e possui como função a 
coestimulação de células T imaturas e a geração das células 
T regulatórias (que serão estudadas posteriormente). 
 Importante relembrarmos que esses receptores 
possuem um motivo intracelular (bolinha amarela na parte 
inferior do receptor vermelho) que realiza a fosforilação de 
proteínas, levando a uma cadeia de ativação proteica para 
que haja sinalização celular. 
 Além desse, outro receptor que também pode 
interagir com os receptores da família B7 é o CTLA-4, que 
também é um receptor de células T, mas não é constitutivo, 
mas sim induzível, ou seja, secreções de certas citocinas 
podem estimular para que a células T apresente me sua 
superfície os receptores CTLA-4. A função deles é fazer uma 
regulação negativa das respostas imunes e a auto tolerância. 
Isso significa que, quando o organismo precisa parar ou 
diminuir a resposta imune as células T podem ser 
estimuladas por células T regulatórias a serem tolerantes 
àquele patógeno. Isso pode ser útil, por exemplo, numa 
situação de tempestade de citocinas, onde os efeitos dessas 
citocinas exacerbadas pode ser mais prejudicial do que 
benéfico. 
 Outro ligante importante presente na superfície das 
APC e em outras células é o ICOS-L (ou CD275). Ele interage 
com o ICOS e também é um ligante induzível, ou seja, 
citocinas vão estimular para que ele seja apresentado na 
superfície da células. Entre suas funções principais está a 
coestimulação do efetor e células T regulatórias, geração de 
células T auxiliares e foliculares (outro tipo de célula T). 
 O último grupo de ligantes são os ligantes de PD, 
chamados de LD-L1 e PD-L2. Também é encontrado em APC, 
mas também é encontrado em células endoteliais, epiteliais 
e tumorais (nessas últimas está apenas o PD-L1). Esses 
ligantes irão se ligar ao PD-1, que também é induzível e é 
expresso em células, T, B e em mieloides. Sua função é 
semelhante a CTLA-4, pois também faz regulação negativa 
das células T. 
 
 
OUTRAS VIAS COESTIMULATÓRIAS 
 ABBAS: O ligante de CD40 (CD40L) é uma proteína de 
membrana da superfamília do TNF expresso principalmente 
nas células T ativadas, e CD40 é um membro da superfamília 
do TNFR expresso em células B, macrófagos e células 
dendríticas. 
Células T reconhecem o antígeno (com ou sem 
coestimuladores B7), levando à expressão de CD40L nas 
células T. o CD40L se liga no CD40 da célula dendrítica, 
levando a expressão de B7. Ao haver esses dois estímulos, 
citocinas começam a serem secretadas que irão ser 
reconhecidas por receptores no linfócito T, levando a todas 
as funções efetoras dessa célula. 
 
 
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BLOQUEIO COESTIMULATÓRIO 
Porém, se houver, por exemplo, a expressão do 
CTLA-4 (podendo tanto estar presente na superfície da 
célula T quanto estar secretada), esse CTLA-4 vai se ligarao 
B7, bloqueando a interação do B7 com o CD28, causando um 
efeito chamado de bloqueio coestimulatório. Sem a 
estimulação, a célula T não se torna ativa para aquele 
antígeno. Isso é uma forma de fazer com que não haja 
resposta imune. 
 
 Esse bloqueio pode ser também terapêutico. Hoje 
em dia, a indústria farmacêutica desenvolve agentes 
terapêuticos com o intuito de controlar a resposta imune 
que está fora de controle. Isso pode ser feito com as 
imunoglobulinas de CTLA-4 (CTLA-4-Ig), que está sendo 
testada e aprovada para tratamentos de artrite reumatoide, 
rejeição de transplantes, psoríase, etc. 
 
RESPOSTAS FUNCIONAIS DOS LINFÓCITOS T 
 Quando ocorre a ativação dos linfócitos T, haverá 
um processo de maturação dessas células que irá ser 
mediado pela expressão de algumas citocinas, etc., até que 
a célula se torne ativa. No processo de infecção, existe a 
produção de diferentes marcadores, como c-Fos, IL-2, CD69, 
IL-2R, CD40L. Após isso, haverá a divisão celular e a formação 
dos clones efetores das células T efetoras. 
 O CD69 é uma proteína de membrana que é 
expressa dentro de poucas horas após o contato. Está 
relacionada com a liberação do linfócito T do linfonodo. 
Quando o linfócito T está no linfonodo, ele secreta um 
receptor chamado de S1PR1, que se liga a uma proteína 
presente no linfonodo chamada S1P. Essa S1P mantem o 
linfócito preso dentro do linfonodo. Assim, ao produzir 
CD69, a célula irá estimular a retirada desse receptor, 
fazendo com que ele possa sair do linfonodo para a corrente. 
 A expressão dos receptores de interleucina 2 (IL-2R) 
servem para fazer a retroalimentação. Finalmente, a 
produção de CD40 serve para que haja maior contato para 
ativação das células T. Tudo isso acontece dentro de 24 a 48 
horas do reconhecimento do antígeno. depois disso, ocorre 
a divisão celular. 
 
A figura abaixo representa as alterações nas 
moléculas de superfície após a ativação das células T. 
Inicialmente, tem-se a célula T imatura. Quando está retida 
no linfonodo, expressa CD69 para diminuir a produção do 
S1TR1 para que possa se soltar do linfonodo. Depois disso, 
passa a expressar IL-2R, o que vai estimular a proliferação 
celular. Essas células que proliferaram se tornam ativas, 
apresentando o ligante de CD40 (CD40L). Ademais, elas 
também vão expressar CTLA-4 que é uma proteína de 
inibição, já que é preciso haver o controle da resposta 
imune. 
 
 
SECREÇÃO DE IL-2 E EXPRESSÃO DO RECEPTOR DE IL-2 
 A ativação das células T por um antígeno vai 
depender da interação com os correceptores: o CD28 vai se 
ligar ao coestimulador B7. Isso vai fazer com que essa célula 
comece a produzir IL-2 e o complexo de receptores de IL-2 
(IL-2Rαβγc), que são expressos na superfície da célula T. 
Esses receptores serão estimulados com a secreção de IL-2, 
fazendo com que haja aumento da expressão dos IL-2R, 
formando complexos de alta afinidade entre o receptor e a 
interleucina. Esses estímulo constante estimula a 
proliferação das células T induzidas por IL-2. 
 
 
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FUNÇÕES DA IL-2 
 Já sabemos que APC apresentam para células T 
imaturas através do MHC ligando ao MHC e os 
coestimuladores da família B7 ligando ao CD28. Tudo isso irá 
estimular a produção de IL-2 e IL-2R. Esse complexo vai levar 
a proliferação e a diferenciação em efetoras e de memória. 
Além disso, existe o papel das células T regulatórias. 
Elas expressam os receptores IL-2R e, ao invés da IL-2 ser 
secretada pela célula para estimula-la, a célula T regulatória 
recebe a IL-2 que já foi produzida. Ao fazer isso, elas regulam 
a quantidade de proliferação e diferenciação das células T. 
Ou seja, a IL-2, além de estimular a célula T para que 
ela se prolifere e se diferencie, ela estimula e ativa também 
células regulatórias, 
fazendo com que haja 
equilíbrio da ativação e 
proliferação de células 
T. Sem essa regulação, 
todo estímulo de APC 
causaria produção de 
IL-2 e proliferação de 
células T. Se a infecção 
for constante, a 
ativação de células T 
seria tão grande que, 
em certo ponto, 
poderia causar prejuízo 
por haver muitas 
citocinas, muitas 
funções efetoras, etc. 
 
EXPANSÃO CLONAL DAS CÉLULAS T 
 Num processo natural de infecção, inicialmente há 
uma expansão clonal muito maior de células T CD8, até que 
haja um período de contração/homeostase, onde diminui-se 
a expansão, mas que se mantém enquanto durar a infecção. 
A quantidade de células T CD4 produzidas possui um pico 
por volta do 7º dia de infecção, depois ocorre o mesmo das 
T CD8: diminui com a contração/homeostase e se mantém 
num número enquanto durar a infecção. 
 
 Quando acontece a eliminação do patógeno, o 
conjunto de células T começa a diminuir. Isso acontece por 
estimulações de proteínas que fazem com que essas células 
se regulem negativamente. Essa regulação negativa 
acontece pela falta de estímulo – enquanto há apresentação 
de antígeno, há produção de IL-2 (importante para 
proliferação celular, já que estimula o ciclo celular e estimula 
proteínas antiapoptóticas). Quando não há mais 
apresentação de antígeno, a célula T diminui a produção de 
IL-2, perdendo a inibição das proteínas apoptóticas (Bcl-2 e 
Bcl-XL), logo, em algum tempo, essas células entram em 
apoptose, sendo eliminadas. Porém, importante ressaltar 
que as células T de memória são mantidas e tendem a durar 
vários anos. 
 
DESENVOLVIMENTO DAS CÉLULAS T DE MEMÓRIA 
 Nas células T imaturas, a apresentação de antígeno 
produz uma grande quantidade de células T efetoras e uma 
quantidade de células de memória. Se houver de novo a 
apresentação do mesmo antígeno, as células T de memória 
já pode ser ativadas, levando a uma maior proliferação. 
Nessa segunda infecção, também haverá produção de 
células T efetoras e de memória. 
 
 Nesse sentido, se as vacinas ativam células T 
efetoras elas também ativam células T de memória. Isso 
quer dizer que a vacina faz com que tenhamos células de 
memória contra aquele antígeno. se entrarmos em contato 
com aquele antígeno, nossa defesa será ativa muito mais 
rapidamente, produzindo muitas T efetoras que vão 
combater a infecção. 
 
SUBGRUPOS DE CÉLULAS T CD4+ EFETORAS 
Já vimos que as células T efetoras seguem diferentes 
padrões (TH1, TH2, TH17). Cada um deles é estimulado por 
um tipo de antígeno e possui a função de estimular 
atividades contra aquele tipo específico de antígeno. 
Obviamente, alguns estímulos são semelhantes, ou seja, 
algum estímulo do TH1 é semelhante ao padrão TH17, por 
exemplo. Em resumo: 
TH1 → eliminação de microrganismos intracelulares 
TH17 → eliminação de microrganismos extracelulares 
TH2 → eliminação de parasitas 
As principais citocinas do padrão TH1 são os 
interferons gama (IFNγ). Não confundir com IFN α e β. Essa 
citocina vai auxiliar nas reações imunológicas de ativação de 
macrófagos (já que preciso fagocitar e eliminar um 
microrganismo quando esse sai da célula) e produção de IgG 
(pois, apesar do microrganismo estar intracelular, em algum 
momento ele vai sair e, nesse momento, as 
imunoglobulinas, com seu capacidade neutralizante, 
precisam se ligar a esse patógeno, impedindo que entre em 
uma nova célula). Ademais, a IgG servirá como opsonina 
para que o macrófago fagocite e elimine o microrganismo. 
 
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Esse padrão TH1 também possui um papel nas doenças 
autoimunes e no dano tecidual associado a infecções 
crônicas. 
 No padrão TH2, as principais citocinas são IL-4, IL5 e 
IL-13. As reações imunológicas relacionadas a elas são de 
ativação de mastócitos e eosinófilos (que fazem 
degranulação). Com isso, já podemos associar essas células 
com parasitas e doenças alérgicas. Além disso, essas 
interleucinas estão relacionadas com a produção de IgE (que 
se fixa pela porção Fc a receptores dos mastócitos e 
eosinófilos e é uma ativação alternativa de macrófagos para 
reparo tecidual). 
 O padrão TH17 possui esse nome porquea 
interleucina relaciona a esse padrão é a IL-17A, IL-17F e a IL-
22. Essas citocinas estão relacionadas ao aumento da 
inflamação neutrofílica e monocítica (migração de 
neutrófilos e monócitos para aquelas regiões). Esse padrão 
nos defende de bactérias extracelulares e fungos. Está 
relacionado com doenças inflamatórias autoimunes 
(semelhante ao padrão TH1). 
 
 
MECANISMO DE ATIVAÇÃO DO PADRÃO TH1 
Assim, temos um mecanismo de ativação do padrão 
Th1, no qual haverá células dendríticas capturando 
microrganismos como, por exemplo, vírus, apresentando-os 
via MHC de classe 2 para os linfócitos TCD4. Esses linfócitos 
TCD4 imaturos, por sua vez, passam por uma série de 
processos que envolvem moléculas, como CD7 e CD28, CD40 
e CD40 ligante, IL-2 para que, ao fim, essas células T se 
tornem ativadas. Paralelamente, o macrófago e a células 
dendríticas, que estão desempenhando o papel de captura 
de microrganismos, vão secretar a IL-12. Assim sendo, o 
linfócito TCD4 ativo começará a produzir receptores para a 
IL-12. 
ABBAS: A diferenciação Th1 ocorre em resposta a 
microrganismos que ativam as células dendríticas, 
macrófagos e células NK, ou seja, bactérias intracelulares, 
vírus, micobactérias. 
Além disso, as células Natural Killers (NK), 
responsáveis pela eliminação de células estressadas ou 
infectadas, foram ativadas pelo contato e reconhecimento 
de células que não estavam apresentando MHC na 
superfície. Dessa forma, as NK identificam as células 
infectadas com vírus que coíbem que elas expressarem o 
MHC na superfície celular. Assim sendo, a ativação das 
células NK faz com que elas produzam a citocina IFN γ. Com 
isso, pode-se dizer que essas células T efetivas terão tanto 
receptores para IL-12, quanto para IFN γ. Essa estimulação 
por IL 12 e IFN γ irá ativar um mecanismo de fosforilação de 
proteínas quinases, como MAP quinases, IRAK (proteínas 
quinases associadas ao receptor de IL-1), que vão fazer com 
que haja ativação de fatores transcrição (como STAT 1, 
STAT 4, T-bet) e de alguns genes, os quais estão 
correlacionados com o próprio desenvolvimento de IFN γ e 
ao desenvolvimento de um padrão de células, denominadas 
TH1, que são produtoras de IFN γ. 
Nesse diapasão, tem-se que o desenvolvimento de 
células TH1 acontece pelo fato de que esses fatores de 
transcrição STAT 1, STAT 4, T-bet permitem que a célula T 
comece a ler o gene, transcrevê-lo para o RNA e, em seguida, 
ler esse RNA, a fim de produzir e secretar a proteína IFN γ, 
para retroalimentar a célula T, já que ela também possui 
receptores IFN γ. Assim, ao recepcionar a citocina IFN γ, 
estimula-se constantemente essa amplificação do sinal e do 
estímulo para que essas células T efetoras se tornem células 
Th1 produtoras de IFN γ, e se auto alimente, fazendo uma 
constante ativação desses fatores de transcrição e de 
produção de IFN γ. Dessa forma, ocorre a polarização para 
o padrão Th1. 
ABBAS: T-bet é um dos fatores de transcrição do T-box, 
sendo, portanto, um dos importantes ativadores da 
transcrição celular. É induzida em resposta a antígeno e 
IFN γ 
 Por conseguinte, essas células que se 
transformaram em padrão Th1 entram em contato com 
macrófagos capturadores de bactérias. Esses macrófagos 
apresentam esses microrganismos ao TCR, através do 
padrão MHC do tipo 2, e fazem com que essas células Th1 
secretem ainda mais IFN. Por sua vez, essa quantidade de 
IFN secretada faz com que haja a ativação clássica de 
macrófagos, os quais aumentam a produção de espécies 
reativas de oxigênio, de nitrogênio, aumentando a 
produção do óxido nítrico, ozônio e também de proteases 
no fagolisossomo, a fim de que haja a eliminação e morte 
dos microrganismos invasores. 
 Desse modo, pode-se dizer que o padrão Th1 
estimula a produção de macrófagos, células que, até então, 
estavam atreladas a imunidade inata. Isso prova que a 
imunidade adaptativa estimula mantém o estímulo para 
que a imunidade inata se mantenha. Assim sendo, ainda 
que a imunidade adaptativa possa ser considerada como 
mais elaborada, um dos mecanismos de atuação dela é 
através da manutenção da imunidade inata. 
 Ademais, também há a ativação de um outro tipo 
celular: as células T foliculares. Essas T foliculares ou 
auxiliares serão importantes para ativarem células B, que 
funcionam, basicamente, como células apresentadoras de 
antígenos, apesar de não ser tão efetiva quanto as células 
dendríticas. Assim sendo, essas células B capturam o 
antígeno através das moléculas de imunoglobulinas dos 
tipos M e D (IgM e IgD) que ficam na superfície celular, e 
apresentam, via MHC, para as células T foliculares, as quais 
vão apresentar IFN γ. Esse IFN γ, por sua vez, farão com que 
essas células T foliculares expressem ainda mais unidades 
 
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de anticorpos solúveis (e não ligados a membrana), 
produzindo grande quantidade de IgG, 
predominantemente. Assim sendo, denota-se a importância 
da IgG, pois essas imunoglobulinas irão se ligar a região FAB, 
ou seja, a região variável/hipervariável, reconhecem os 
epítopos da bactéria, ligam-se a eles. Com isso, macrófagos 
reconhecerão a porção FC, fazendo com que haja o processo 
de fagocitose por opsonização, neutralizando essas 
bactérias intracelulares, vírus, ou parasitas intracelulares. 
Não obstante, a ligação dos anticorpos com os 
microrganismos invasores faz com que haja a ativação da via 
clássica do complemento, aumentando, portanto, a 
possibilidade de ocorrência de opsonização e fagocitose, ou 
a formação do MAC (Complexo de Ataque a Membrana) na 
superfície dos microrganismos invasores, formando poros e 
culminando na lise desses microrganismos. 
Portanto, pode-
se dizer que esses 
mecanismos amplificam 
a função dos 
macrófagos, por 
potencializar a 
fagocitose, através da 
opsonização, através da 
ativação da célula B para 
que produza grandes 
quantidades de 
anticorpos e ative a via 
clássica do 
complemento. Assim 
sendo, tais mecanismos 
almejam neutralizar as 
bactérias. 
 Nessa conjuntura, nota-se que a ativação clássica 
dos macrófagos ocorre, inicialmente quando a célula T 
efetora do padrão Th1 reconhece, através do seu TCR, o 
MHC do tipo 2 com a proteína na fenda, o que faz com que 
a célula T seja estimulada a produzir IFN. Quanto ao 
macrófago, nota-se que ele apresenta receptores de IFN γ na 
superfície, os quais irão transmitir estímulos. Paralelamente, 
o macrófago também apresenta a molécula CD40, que se 
liga ao seu ligante CD40 da célula T. Por conseguinte, todos 
esses estímulos culminam no aumento da produção dos 
reativos de oxigênio, de nitrogênio, de óxido nítrico e de 
outras proteínas (enzimas lisossomais, peroxidases, 
proteolíticas), que amplificam a morte do microrganismo. 
ABBAS: O IFN-γ também amplifica a reação, pois inibe a 
diferenciação de células T CD4+ imaturas para os 
subgrupos TH2 e TH17, promovendo, assim, a polarização 
da resposta imunológica em um sentido. O IFN-γ trabalha 
em conjunto com o ligante de CD40, também expresso 
pelas células T, para ativar os macrófagos. Nota-se que a 
importância do CD40 e do CD40 ligante, pois quando o 
ligante de CD40 (CD40L), presente nas células T ativadas 
ligam-se ao CD40 presente nas APCs, estimulando uma 
maior secreção de IL-12. Assegura que os macrófagos que 
estão apresentando antígenos para as células T 
(macrófagos portadores de microrganismos 
intracelulares) também são os macrófagos que estarão em 
contato com as células T e, assim, ativados mais 
eficientemente pelas células T. Os sinais de CD40 ativam o 
fator de transcrição fator nuclear kB (NFkB) e ativam a 
proteína de ativação 1 (AP-1) e o IFN-γ ativa o fator de 
transcrição STAT1. Esses fatores de transcrição em 
conjunto estimulam a expressão de várias enzimas nos 
fagolisossomos de macrófagos, incluindo a oxidase dos 
fagócitos, que induz a produção de espécies reativas de 
oxigênio (ROS); da enzima óxido nítrico induzível sintase 
(iNOS), que estimulaa produção de óxido nítrico (NO); e 
enzimas lisossomais. 
Ademais há maior secreção de citocinas como TNF, 
IL1, ambas relacionadas a inflamação e ao recrutamento de 
novas células (como leucócitos, macrófagos), pois 
aumentam a expressão de selectinas, VCAM e ICAN no 
endotélio do vaso, relacionando-se a ligação às moléculas 
de superfície do leucócito para que haja a diapedese. Outra 
citocina secretada é a IL12, necessária para ativação do 
padrão Th1, o qual resulta na produção de IFN γ; bem como 
IL6 e quimiocinas. 
ABBAS: Os macrófagos ativados estimulam a inflamação 
através da secreção de citocinas (TNF, IL-1), quimiocinas, e 
dos mediadores lipídicos de curta duração (como as 
prostaglandinas, os leucotrienos e o fator de ativação de 
plaquetas) que recrutam mais leucócitos, melhorando o 
acolhimento para destruir os organismos infecciosos. 
Os macrófagos ativados amplificam as respostas 
imunológicas mediadas por células tornando-se APCs mais 
eficientes devido ao melhor processamento de antígenos, 
aumento da expressão de moléculas do MHC classe II e 
coestimuladores, e através da produção de citocinas (tais 
como IL-12) que estimulam a diferenciação do linfócito T 
nas células efetoras. 
Além disso, há um aumento na expressão de 
moléculas para que haja uma maior ativação da célula T, o 
que ocorre no intuito de perpetuar o processo cíclico no qual 
a célula T estimula o macrófago a eliminar os 
microrganismos invasores que respondem ao padrão Th1. 
Logo, há um estimulo para que os macrófagos estejam 
ativados, a fim de que ativem mais células T, e assim 
sucessivamente. Uma dessas formas é expressar mais 
moléculas de MHC na superfície, bem como outros 
correceptores, para que a ativação da célula T seja 
aumentada, reestimulada, e, desse modo, produza mais IFN 
e mantenha esse ciclo seja autoalimentado. 
 
 
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PADRÃO DE RESPOSTA TH2 
Basicamente, o padrão de resposta TH2 consiste em 
um padrão de resposta contra helmintos e alérgenos, os 
quais, normalmente, ficam no intestino. Como exemplo 
desses patógenos, pode-se citar o Ascaris lumbricoides, que 
tem uma fase pulmonar denominada Ciclo de Loss, e em 
seguida, é deglutido para retornar ao intestino. 
A respeito dos helmintos, nota-se que muitas das 
vezes uma célula dendrítica não é suficiente para fagocitá-
lo, mas capturam fragmentos e proteínas secretadas ou 
eliminadas pelo helminto, fagocitando-as para apresentá-
las, via MHC de classe 2, para as células T imaturas. Nessa 
conjuntura, o processo de apresentação não difere do visto 
anteriormente, já que é necessário ter o MHC com o 
peptídeo na fenda, para que se ligue ao TCR. Também tem 
que haver o CD7 com o CD28; e o CD40 com o CD40 ligante, 
pois só assim haverá a ativação e o estímulo da célula T 
imatura. 
Desse modo, os mastócitos e eosinófilos, 
estimulados pela presença do helminto, começam a secretar 
IL-4. Além disso, a célula T, ao ter contato com esse tipo de 
antígeno, são estimuladas a produzirem IL-4, aumentando 
gradativamente a presença dessa interleucina. Essas células 
T iniciam a produção de receptores para IL-4, levando a uma 
amplificação de sinais, uma vez que elas produzem IL-4, 
recebem essas interleucinas e outras (advindas dos 
estímulos externos de outras células) através de seus 
receptores, o que a auto estimula a produzir mais 
interleucinas IL-4. Esse amplificação de sinais para que haja 
o aumento na produção de IL-4 culmina na ativação de 
fatores de transcrição, como STAT 6 e GATA 3, estimulados 
devido o contato do TCR ao MHC. Por conseguinte, esses 
fatores culminam na transcrição do gene da IL-4, sucessiva 
produção do RNA mensageiro e da proteína, bem como 
secreção de IL-4, a qual irá sustentar a retroalimentação, 
estimulando receptores IL-4, que ativarão novamente os 
fatores de transcrição para que produzam mais IL-4 e assim, 
sucessivamente, para que o ciclo se mantenha e o sinal seja 
amplificado. Com isso, a célula se diferencia para o padrão 
Th2, proliferam-se e começam a secretar IL 4, IL 5 e IL 13, as 
quais estarão diretamente relacionadas com as funções 
efetoras do padrão celular. 
Uma coisa importante a salientar é que quando uma 
célula se compromete a um determinado padrão de 
resposta, ela não muda esse padrão de resposta. Isso ocorre, 
pois ocorrem bloqueios que impedem que a célula se 
diferencie para outros padrões de resposta. Nesse diapasão, 
denota-se a importância do fator de transcrição GATA 3 ao 
fazer com que haja um bloqueio na ativação para o padrão 
Th1, uma vez que esse fator bloqueia receptores de IL 12, 
pois inibe a expressão da cadeia de sinalização do receptor 
de IL-12. Logo, como a célula não terá esses receptores, não 
se direciona para o padrão Th1. 
ABBAS: Outra função do GATA-3 é a de promover a 
diferenciação estável das células em relação ao fenótipo 
Th2, reforçando a sua própria expressão através de uma 
retroalimentação (feedback) positiva. 
 
 Serão apresentadas às células TCD4 imaturas 
peptídeos dos helmintos através das células apresentadoras 
de antígenos. Sucessivamente, terá a proliferação celular 
pelo padrão de resposta Th2, sendo que esse padrão levará 
a ativação de algumas interleucinas, como a IL 5, que faz 
com que haja maior ativação de eosinófilos, o que é 
benéfico, pois a degranulação de eosinófilos auxilia na 
degradação desses helmintos, inclusive de seus tegumentos 
mais difíceis. Além disso, há anticorpos ligados pela porção 
FC a receptores presentes na membrana dos eosinófilos, 
pois esse contato anticorpo-receptor com o helminto 
sinaliza para que esses eosinófilos degranulem. 
Ademais, há a produção de IL 4 e IL 13, que fazem 
com que o intestino secrete mais muco e aumente o 
peristaltismo, ou seja, consiste no aumento do 
movimento/motilidade intestinal, culminando, portanto, no 
sinal clínico da diarreia, o que é benéfico, pois consiste em 
formas de tentar remover mecanicamente aqueles 
parasitas que eventualmente estejam no intestino. Pode 
estar relacionado também com o aumento de muco nas vias 
aéreas e respiratórias (principalmente a IL 13). Não 
obstante, estimulam o recrutamento de leucócitos, 
sobretudo de eosinófilos, produzindo a secreção de 
quimiocinas e emissão de fatores de adesão no endotélio. 
 
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 ALEX – IMUNOLOGIA – BBPM IV 
Outrossim, incentivam o macrófago a uma ativação 
alternativa, em que gera macrófagos do tipo 2, 
responsáveis pelo reparo tecidual e fibrose dos tecidos, o 
que é essencial, porque muitos helmintos causam lesão no 
intestino, já que se fixam para sugar os nutrientes e quando 
se desprendem ou quando são mortos, o local em que se 
fixou ficou lesionado, carecendo de reparo. 
ABBAS: A IL-4 e a IL-13 suprimem a ativação clássica dos 
macrófagos mediada por IFN-γ e, assim, inibem a defesa 
contra microrganismos intracelulares. A supressão da 
ativação clássica dos macrófagos ocorre, em parte, 
porque a IL-4 estimula a produção de citocinas, tais como 
IL-10 e TGF-β por macrófagos alternativamente ativados, 
que inibem o desenvolvimento e função de TH1. Por outro 
lado, essas citocinas propiciam a via alternativa de 
ativação dos macrófagos, pelo estímulo a proliferação de 
fibroblastos (pelo fator de crescimento derivado de 
plaquetas), síntese de colágeno, angiogênese. 
Além disso, há as células T foliculares do padrão Th2, 
produzem IL 4, a qual irá estimular as células B a produzir 
IgE e IgG do tipo 4. Esses anticorpos serão produzidos em 
grande quantidade e se ligarão a receptores que estão tanto 
na superfície de eosinófilos, quanto mastócitos. Esses 
eosinófilos e mastócitos associados a anticorpos, ao 
entrarem em contato com o parasita, degranularão, em uma 
tentativa de contribuir para a eliminação dos helmintos. 
ABBAS: Os anticorpos IgE, secretados sobretudo por IL 4 e 
IL13, desempenham um papel importante na defesa 
mediada pelos eosinófilos contra as infecções por 
helmintos(e por alguns artrópodes), pois opzonizam esses 
helmintos e permitem a ligação de eosinófilos. A IgE é 
também o principal mediador das reações de 
hipersensibilidade imediata (alérgicas), e a produção de IL-
4 é importante para o desenvolvimento das alergias. 
Os mastócitos expressam receptores Fc de alta afinidade 
que são responsáveis pelo revestimento das células com a 
IgE, e podem ser ativados por antígenos que se ligam à IgE, 
resultando na degranulação. O conteúdo dos grânulos dos 
mastócitos inclui aminas vasoativas, e os mastócitos 
secretam citocinas, tais como TNF e quimiocinas, e os 
mediadores lipídicos, todos os quais induzem a inflamação 
local que ajuda a destruir os parasitas. Os mediadores de 
mastócitos também são responsáveis pelas alterações 
vasculares e inflamação nas reações alérgicas. 
 
Tipos de macrófagos: 
 Há o macrófago M1 e M2. O M1 é estimulado 
por INF γ e desencadeia espécies reativas de oxigênio, 
enzimas lisossomais para eliminar o microorganismo. 
Além disso, libera as interleucinas IL 1, IL 12 e IL 23 para 
desencadear informação. 
 Já o M2 será estimulado por IL 13 e IL 4. Esse tipo 
de macrófago produzirá IL 10 e TGF β, com o intuito de 
produzir um efeito antinflamatório, diminuindo a 
inflamação, bem como promover um reparo das feridas, 
desencadeando fibrose. 
Nota-se que, usualmente, há um balanço na produção 
de M1 e M2, pois ainda que nas infecções virais ou em 
infecções com alta quantidade de INF γ produzindo 
muito M1, também há produção de M2, sobretudo nas 
infecções crônicas. 
 
 
PADRÃO DE RESPOSTA TH17 
 Esse padrão responde contra bactérias e fungos, as 
quais são capturadas pelas células dendríticas 
extracelulares (diferente do padrão Th1, em que eram 
células dendríticas intracelulares) para que elas apresentem, 
via moléculas de MHC, através do mesmo mecanismo visto 
anteriormente (CD7 com CD28, CD40 com CD40 ligante, 
IL2), para que estimulem a maturação da célula T. Essas 
células T, portanto, terão receptores para a IL 6, produzida 
também pelas células dendríticas, após elas capturarem os 
microrganismos extracelulares. Ademais, há receptores para 
IL 1 também. De maneira análoga, as células T também terão 
receptores para TGF β, cujas fontes ainda são 
desconhecidas, mas acredita-se que células do epitélio, de 
vasos, de outras células imunes sejam responsáveis pela sua 
produção, nos casos das infecções bacterianas e fúngicas 
 
Leonan José e Talita Navarro – T5 
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extracelulares. Portanto, essas duas interleucinas, ligando-
se aos seus respectivos receptores na superfície do linfócito 
T, irão ativar dois fatores de transcrição: o START 3 e o ROR 
γt, os quais vão ativar um gene, o qual vai desencadear a 
produção da IL 21, a qual será produzida e, posteriormente, 
recepcionada por receptores de IL 21 na superfície do 
linfócito T, fazendo uma retroalimentação e amplificação do 
sinal. Isso faz com que essas células se diferenciem para o 
padrão Th17, contando com o estímulo da IL 23, produzida 
por outras células dendríticas ativadas, para que esse 
processo de maturação e proliferação de células com o 
padrão Th17 aconteça. Tais células com o padrão de 
resposta Th17 irão expressar IL-17A, IL-17F e IL-22. 
 A IL 17 é um importante indutor de inflamação, tal 
como ativação de neutrófilos, pois estimula a produção de 
citocinas e quimiocinas, como o TNF, para recrutá-los. Além 
disso, acaba recrutando também alguns monócitos e 
algumas células T, em menor quantia. Não obstante, 
desencadeia a produção de algumas substâncias 
antimicrobianas. 
 
 
ABBAS: O acoplamento do receptor do tipo lectina 
Dectina-1 nas células dendríticas pelas glucanas fúngicas 
é um sinal para a produção dessas citocinas (IL 1, IL 6, IL 
23). A combinação de citocinas que direcionam o 
desenvolvimento das células TH17 pode ser produzida em 
resposta aos fungos, bem como as células infectadas com 
várias bactérias e fungos que entram em apoptose e são 
ingeridas pelas células dendríticas. 
Considerando que a IL-6 e a IL-1 estimulam os primeiros 
passos na diferenciação TH17, a IL-23 pode ser mais 
importante para a proliferação e manutenção das células 
TH17 diferenciadas. Um aspecto surpreendente da 
diferenciação de TH17 é que o TGF-β, produzido por muitos 
tipos de célula e é uma citocina anti-inflamatória, promove 
o desenvolvimento de TH17 pró-inflamatória quando as 
células de outros mediadores de inflamação, tais como a 
IL-6 ou IL-1 estão presentes. 
 
Já a IL 22 será responsável por estimular que as 
células teciduais desempenhem a função de barreira 
aumentada, bloqueando a movimentação das bactérias e 
fungos de um lugar para o outro (entre tecidos, por 
exemplo), a fim de manter a integridade epitelial, sobretudo, 
pelas reações de reparo. Além disso, promove a produção 
de peptídeos antimicrobianos (defensinas; IL 17 auxilia em 
sua produção também), vistos na imunidade inata. Nota-se, 
portanto, um outro estímulo da resposta celular a eventos 
da resposta imune inata. Não obstante, ela também 
contribui para a informação, ao estimular algumas 
quimiocinas epiteliais que estimulam a migração de células 
para tecidos lesionados em doenças inflamatórias. 
Ademais, a IL 17 levará a migração de leucócitos, 
como dito anteriormente, para o tecido, além de produzir 
algumas interleucinas pró inflamatórias, como IL 1, IL 6, TNF, 
bem como quimiocinas para que mais células migrem para o 
tecido. Ademais, há produção de fatores de formação de 
colônias, para que mais neutrófilos sejam produzidos. 
ABBAS: Assim sendo, uma das características que podem 
ser encontradas no hemograma do indivíduo com 
apendicite, por exemplo, é o desvio a esquerda, ou seja, 
presença de bastonetes e neutrófilos na corrente 
sanguínea, pois devido a presença de muita bactéria, foi 
produzido muita IL 17, estimulando fatores de crescimento 
de colônias para a medula óssea, para que desencadeasse 
uma alta produção de neutrófilos para conseguir eliminar 
os patógenos. Assim, inicialmente houve muita 
leucocitose, com uma neutrofilia, ou seja, saiu muitos 
neutrófilos para a corrente sanguínea, porém, 
posteriormente, pode não ter neutrófilos maduros para 
mandar para a corrente sanguínea, fazendo com que 
 
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células jovens, como bastonetes, sejam colocadas na 
circulação, o que consiste no desvio a esquerda: presença 
de bastonetes neutrofílicos na corrente sanguínea. Assim 
sendo, terá um aumento na inflamação e no número de 
neutrófilos, pois, assim como os macrófagos, são células 
fagocíticas e também eliminam grânulos que controlam 
tais bactérias. 
Vale lembrar ainda que também há a produção da IL 
21 no padrão Th17. Ela pode ter efeito sobre as células B, 
elevando a produção de anticorpos IgM e IgG; bem como 
pode atuar nas células T auxiliando na manutenção e na 
ativação/proliferação para o padrão Th17, além de agir 
sobre as células NK. 
ABBAS: A IL 21 ativa uma via de sinalização JAK-STAT em 
que a STAT3 é especialmente proeminente. Uma função 
importante da IL-21 é nas respostas de anticorpos, em 
especial nas reações que ocorrem nos centros 
germinativos 
 
FUNÇÕES DOS OUTROS SUBTIPOS DE CÉLULAS Tγδ 
 Além das células T supracitadas que se ativam e 
proliferam de acordo com os padrões de anteriores vistos, 
há também outros subtipos de células T, que tem funções 
diferentes e compõem um pequeno grupo (5%). Elas 
possuem algumas funções benéficas e outras nem tanto. 
Assim sendo, entre essas funções, tem-se o controle da 
formação tumoral em transplantes, controle da infecção 
por alguns vírus, como CMV, levando a grandes 
concentrações de INF γ, tolerância a transplantes hepáticos 
e enxertos de fígado, rim e pele (diminuindo padrão de 
resposta Th1 contra esses possíveis enxertos). Reconhecem 
uma grande quantidade de antígenos, mesmo não sendo 
proteicos: açúcares, lipídios, os quais, muitas das vezes, não 
são apresentados pelos MHCde classe I e II a APC. São 
abundantes tanto no tecido epitelial, como gastrointestinal 
e podem estar relacionadas a uma defesa precoce no 
epitélio, pois rapidamente controlam a entrada de 
microrganismo, além de desempenhar uma vigilância 
contra células do epitélio que estão infectadas ou podem 
ter sofrido danos em seu DNA (estressadas), para que haja 
a eliminação dessas células. Produção de citocinas que 
estimulam ou mantém a resposta imunológica adaptativa 
tardia. 
Porém, também está relacionado com lesão 
isquêmica, rejeição de alguns enxertos, quando há grande 
infiltrado de células γδ, culminando em aumento na 
produção de anticorpos contra esses enxertos. Outro, 
porém, é que possuem uma quantidade de antígenos mais 
limitada, evoluindo para reconhecer algumas características 
de alguns antígenos microbianos que não tem uma grande 
capacidade de variabilidade, mas são muito eficientes. 
 
 
DIFERENCIAÇÃO E FUNÇÃO DAS CÉLULAS T CD8+ EFETORAS 
 Diferente do que ocorre com as T CD4, não haverá 
padrões diferentes de respostas, mas sim um padrão único 
de resposta. Nesse sentido, as células T CD8 localizadas no 
linfonodo, e receberão a apresentação dos antígenos pela 
Célula Apresentadora de Antígeno (APC), via MHC de classe 
1, coletado de tecidos infectados ou de si própria (caso ela 
esteja infectada). Em seguida, essas células T CD8 irão 
reconhecer, via TCR e correceptores, a molécula do MHC e o 
peptídeo, estimulando que a célula T sofra expansão clonal 
e diferenciação. Por conseguinte, essas células T se desligam 
das proteínas dos linfonodos, caem nos vasos aferentes e 
entram na circulação sanguínea, onde essas células, agora 
denominadas citolíticas (CTLs CD8+) vão migrar para o tecido 
e desempenhar sua função efetora: reconhecer células 
infectadas, através da expressão de MHC do tipo I, tendo na 
fenda os peptídeos dos microrganismos intracelulares, 
fazendo com que essa célula, através de grânulos, induza a 
morte da célula infectada. 
ABBAS: A via do MHC de classe I de apresentação de 
antígenos a células T CD8+ requer que os antígenos 
proteicos estejam no citosol de células infectadas, para 
que estas proteínas sejam degradadas em proteossomas 
e, em seguida, entrem no retículo endoplasmático por 
meio do transportador TAP. Como as proteínas de um vírus 
que infecta um tipo específico de célula são capazes de 
acessar o citosol e proteossomas apenas das células 
parasitas, a maioria das células apresentadoras de 
antígenos (APCs) não conseguem receber tais proteínas 
virais (pois não são infectadas pelo vírus e não sintetizam 
endogenamente o antígeno viral). 
Para resolver esse problema, ocorre a apresentação 
cruzada, na qual há a atuação das células dendríticas 
especializadas, as quais ingerem as células infectadas/ 
tumorais ou as proteínas expressas por estas células, 
transferem os antígenos proteicos para o citosol e 
processam os antígenos para entrada na via de 
apresentação de antígenos por MHC de classe I, a fim de 
que haja o reconhecimento por células T CD8+. As células 
dendríticas provavelmente também proporcionam 
coestimulação via B7 (a qual ativa as células TCD4+ 
auxiliares para contribuírem na ativação e diferenciação 
das células TCD8 +). 
 
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 ALEX – IMUNOLOGIA – BBPM IV 
 É importante salientar que as células T CD8, muitas 
vezes, precisam ser coestimuladas por células T CD4 
auxiliares, o que ocorre por meio da secreção de citocinas 
estimulantes, desencadeadas nas células T CD4 auxiliares 
que também tem contato com as APCs responsáveis por 
apresentar os antígenos às células T CD8. Assim sendo, essas 
citocinas estimulantes incentivarão as células T CD8 para 
que se diferenciem em células T CD8 efetoras, ou seja, 
células diferenciadas citolíticas (CTL) e células T CD8 de 
memória. Ademais, tem-se que células T CD4 podem 
estimular células APC para que aumentem sua habilidade de 
ativação de células T CD8, a fim de que a interação produza 
citocinas que incentivem a diferenciação e proliferação de 
CTL (citolíticos efetores) e T CD8 de memória. 
 
ABBAS: As células T CD4+ auxiliares podem ser necessárias 
para respostas de células T CD8+ frente a infecções virais 
latentes, transplantes de órgãos e tumores, os quais 
tendem a provocar reações relativamente fracas da 
imunidade inata, bem como quando as APCs não 
estiverem diretamente afetada pelo micróbio. 
 
 
Assim sendo, nota-se que na infecção aguda por 
algum antígeno há a APC apresentando antígeno a célula 
TCD8 imatura, a fim de ativá-la, para que ela se torne uma 
CTL, a qual, ao entrar em contato com o MHC de uma célula 
infectada que apresentará um antígeno referente ao 
organismo, reconhece o peptídeo e o MHC, bem como passa 
a exercer a função efetora degranulando e secretando 
citocinas levando a célula infectada a morte celular, por 
estimular a entrada dessa célula em apoptose. 
Vale salientar que uma das principais citocinas 
secretadas é o IFN γ, já que por se tratar de microrganismos 
intracelulares, é necessário que essa citocina estimule o T 
CD4 ao padrão Th1, para que haja um aumento de T CD4 e 
esses auxiliem, indiretamente na resposta efetora, 
produzindo macrófagos para realizar a limpeza celular, 
retirando os restos celulares e eliminar microrganismos que 
estejam no ambiente extracelular. Ademais, o T CD4 
estimulam o APC a estimular o T CD8, o qual passa a emitir 
mais IFN γ, bem como promove a maturação de TCD8 e sua 
diferenciação em TCD8 de memória e CDL, resultando em 
morte celular. 
 
ABBAS: IL-2, IL-12 e IFN de tipo I promovem a proliferação 
e diferenciação de células T CD8+ em CTLs e células de 
memória. 
IL-15 é importante para a sobrevivência das células CD8+ 
de memória. 
IL-21 produzida por células T CD4+ ativadas desempenha 
uma função na indução das células T CD8+ de memória e 
na prevenção da exaustão das células T CD8+, processo no 
qual as respostas dessas células vão se extinguindo, devido 
a constante exposição ao patógeno em um quadro 
crônico, culminando em supressão ativa da resposta 
imune das células TCD8. 
Porém, isso acontece nas infecções agudas. Já nas 
infecções crônicas, quando há uma grande persistência de 
contato do antígeno com o microrganismo, por um extenso 
período de tempo, essas células T CD8 continuam entrando 
em contato com essas células infectadas, porém, alguns 
correceptores são expressos nessa superfície celular como 
CTLA 4. Esses correceptores inibitórios CTLA 4 se ligam ao 
B7 das APCs (vale lembrar que usualmente B7 se ligava com 
CD 28, que era estimulante), logo, param de estimular que a 
célula T CD4 elimine as células infectadas, inibindo as T CD4. 
Assim sendo, ocorre uma exaustão das CTL, sendo 
inexistente a secreção de citocinas, bem como, mediante a 
falta de estímulo para que os T CD8 reajam e se diferenciem 
celularmente, dificultando, portanto, a morte da célula 
alvo, que se mantém viva e infectada. 
 
ABBAS: As células T CD8+ exaustas mostram numerosas 
alterações funcionais e fenotípicas, como diminuição da 
produção de IFN-γ e aumento da expressão de múltiplos 
receptores inibitórios, notadamente PD-1, os quais 
bloqueiam a ativação das CTLs. 
 
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Logo, isso consiste em um empecilho para a ação do 
sistema imune, mas doenças crônicas, porém, pode ser 
considerada uma evolução que ocorre devido o benefício 
desencadeado pela exaustão das células T citolíticas: 
almejar a redução na morte celular, já que em um quadro 
crônico, as células são constantemente infectadas e se 
houvesse um processo contínuo de morte celular, com 
sucessiva fibrose e consequente disfunção do órgão 
afetado, com sucessiva perda do órgão e morte do 
indivíduo. Nesse sentido, a hiperativação das células T CCD8 
efetoras levariam a uma lise maciça, capaz de culminar em 
fibrose da área afetada, com perda funcional e sucessiva 
morte do paciente. Assim sendo, a exaustão das células 
TCD8+ atenua asconsequências do dano tecidual em 
infecções virais crônicas. 
 
ABBAS: Essa situação pode ser o que está acontecendo na 
fisiopatologia do coronavírus, uma vez que, como se tem 
uma ativação tão grande da resposta imunocelular, pois 
as APCs apresentam seus antígenos tanto de T CD4, 
quanto de T CD8, os quais vão para o pulmão, para os 
pneumócitos envolvidos, reagem e, sucessivamente, 
matam as células. 
Essa destruição causada, geralmente, é grande, sendo 
necessário o reparo tecidual imediato, o que seria feito 
pelos macrófagos M2, no entanto, o processo de morte 
celular é muito rápido e desencadeia em fibrose na região, 
com subsequente perda de função (dificuldade na 
respiração), diminuindo a perda de elasticidade no pulmão 
e a capacidade da troca gasosa, culminando na pouca 
perfusão de oxigênio no vaso sanguíneo, podendo levá-lo 
a morte. 
Nesse sentido, as vezes opta por deixar a célula infetada, 
já que não necessariamente será destruída pelo vírus, já 
que há o ciclo lítico e lisogênico. Assim sendo, em casos de 
infecção muito constantes e por muito tempo, em um dado 
momento levará à lise, mas, até lá, se os vírus brotarem e 
as infecções não continuarem constante, a célula 
continuará funcional, desempenhando suas funções 
normalmente. 
MECANISMO DE CITOTOXICIDADE MEDIADA POR CTLS 
A morte mediada por CTLs envolve o 
reconhecimento específico de células alvo e a liberação de 
proteínas que induzem a morte celular. Assim sendo, tem-se 
que a célula alvo apresenta MHC de classe 1 e os peptídeos 
dos microrganismos infetantes para as células T CD8 
citolítico. Nesse sentido, nota-se que a molécula CD8 é um 
correceptor presente em CTL, assim como, LFA 1, que se liga 
a ICAM1, presente na célula alvo. 
ABBAS: Nessa conjuntura, MHC de classe I complexadas a 
um peptídeo atua como um ligante para o receptor de 
células T (TCR) e para o correceptor de CD8. Já a molécula 
de adesão intercelular 1 (ICAM 1) presente na célula alvo 
se liga a integrina LFA-1. Dessa forma, CTL e célula alvo 
formam conjugados firmes no processo denominado 
sinapse imune, justaposição celular estreita que culmina 
na produção de sinais bioquímicos capazes de ativar os 
CTL. 
Ao acontecer esse reconhecimento e essa junção, o 
CTL começa a degranular, liberando grânulos através da 
exocitose (trata-se, portanto, de um MECANISMO DE 
MORTE DE CÉLULAS ALVOS COM A UTILIZAÇÃO DE 
GRÂNULOS). Assim sendo, desfaz-se a ligação entre o CTL e 
o MHC, e os grânulos levam a célula alvo a morte celular. 
Como exemplo, uma célula tumoral/estressada/infectada 
ligando-se a CTL, com participação/exocitose dos grânulos, a 
fim de eliminá-las pela morte celular. 
 Esses grânulos são formados nos endossomos. 
Posteriormente, o CTL exocita esses grânulos, os quais são 
captados e liberados dentro das células infectadas através 
de endossomos e perfurinas. Esses grânulos, já liberados no 
interior do citoplasma (pelas perfurinas), ativa um conjunto 
de proteínas, denominadas caspases, que estão 
relacionadas a morte celular, a apoptose. Desse modo, 
esses grânulos vão estimular que essas células alvos entrem 
em um processo de morte celular programada, levando, 
portanto, a destruição da célula alvo. 
ABBAS: Esta morte é altamente específica porque é 
formada no local de contato do CTL e do alvo que expressa 
o antígeno, e as moléculas que realmente executam a 
morte são secretadas na sinapse e não podem se difundir 
para outras células vizinhas. 
O processo de morte dos alvos mediada por CTLs consiste 
em reconhecimento do antígeno, ativação dos CTLs, 
execução do golpe letal que mata as células-alvo e 
liberação do CTLs, sendo que cada uma dessas etapas é 
controlada por interações moleculares específicas. 
Desse modo, citocinas e coestimuladores fornecidos pelas 
células dendríticas não são necessários para desencadear 
a função efetora dos CTLs (ou seja, promover a morte 
celular). Portanto, uma vez que as células T CD8+ 
específicas para um antígeno foram diferenciadas em 
CTLs funcionais, eles podem matar qualquer célula 
nucleada que exiba este antígeno. 
Uma das formas de CTL executar um golpe letal na célula-
alvo é através do mecanismo de morte de alvos celulares 
pela liberação de proteínas citotóxicas armazenadas 
dentro de grânulos citoplasmáticos (chamados 
 
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lisossomos secretores) na célula-alvo, que desencadeiam 
apoptose da mesma. 
Nesse mecanismo, os grânulos citoplasmáticos do CTL são 
transportados ao longo dos microtúbulos e 
tornam-se concentrados na região da sinapse, e os 
grânulos da membrana fundem-se com a membrana 
plasmática no domínio secretor. A fusão de membrana 
resulta na exocitose de conteúdo granuloso dos CTLs para 
o espaço confinado dentro do anel sináptico. 
As principais proteínas citotóxicas dos grânulos de CTLs (e 
células NK) são granzimas (A, B, e C, sendo que 
principalmente a B pode ativar as caspases executoras, 
que induzem a morte celular) e perforinas (facilitam a 
liberação das granzimas dentro do citosol da célula-alvo, 
através da perturbação membranar) 
De acordo com um modelo atual, os complexos de 
granzima B, perforina e serglicina são liberados dos CTLs 
nas células-alvo, sendo que a inserção de perforina na 
membrana da célula-alvo provoca um processo de reparo 
da membrana, que leva à internalização tanto da 
perforina quanto de granzimas em endossomos. A 
perforina pode, então, atuar sobre a membrana 
endossomal para facilitar a liberação das granzimas no 
citosol da célula-alvo. Uma vez no citosol, as granzimas 
clivam vários substratos, incluindo caspases, iniciando a 
morte da célula por apoptose. 
Outra proteína encontrada em grânulos de CTLs humanos 
(e células NK), chamada granulisina, pode alterar a 
permeabilidade das membranas microbianas e das 
células-alvo, entretanto a sua importância na morte 
celular por CTLs não está estabelecida. 
 
 
 
 
 
 
Além disso, há o MECANISMO DE MORTE 
desencadeado pelo FAS e o FAS ligante, QUE NÃO UTILIZA 
GRÂNULOS. Assim sendo, quando a célula está infectada e 
apresenta para a T CD8, através do MHC classe I e do TCR da 
célula T citolítica, há uma ativação e expressão, pela célula 
T, de um ligante (proteína de membrana) chamado de Fas 
Ligante que se liga ao receptor de morte chamado de Faz, 
expresso por muitas células e presente na célula alvo. Assim 
sendo, a ligação entre o Fas e o Fas Ligante vai ativar, via 
sinalização intracelular, as caspases, pois o Fas tem um 
domínio intracelular com a região rica em proteínas capazes 
de fazer a sinalização celular. Assim sendo, o resultado da 
ativação das caspases é a morte celular das células alvo. 
 
Funções dos CTLS CD8+ na defesa do hospedeiro 
ABBAS: Em infecções por micróbios intracelulares, a 
atividade citolítica dos CTLs é importante para a 
erradicação do reservatório de infecção, sobretudo 
devido ao fato de que a maioria dos vírus vive e se replica 
em células que não possuem a maquinaria 
fagossomo/lisossomo para destruir micróbios, bem como 
funciona como um mecanismo microbicida capaz de 
atuar nos microrganismos que vivem no citosol e 
escapam aos outros mecanismos imunes que utilizam 
vesículas. Além disso, as caspases que são ativadas nas 
células-alvo por granzimas e FasL clivam vários substratos 
e ativam as enzimas que degradam o DNA, mas elas não 
distinguem entre as proteínas microbianas e as do 
hospedeiro. Por conseguinte, a ativação de nucleases nas 
células-alvo, os CTLs podem iniciar a destruição do DNA 
microbiano, bem como do genoma da célula-alvo, 
eliminando, desse modo, o DNA potencialmente 
infeccioso. 
Não obstante, há uma enorme expansão de células T CD8+ 
que se segue às infecções, fornecendo um grande arsenal 
de CTLs para combatê-las. 
DEFEITOS no desenvolvimento e na atividade dos CTLs 
resultam em aumento da suscetibilidade a infecções 
virais e algumas infecções bacterianas e reativação de 
infecções virais latentes (como a infecção pelovírus 
Epstein-Barr). 
 
 
Leonan José e Talita Navarro – T5 
 ALEX – IMUNOLOGIA – BBPM IV 
 
RESUMINDO 
 
 TCD4 + Th1 TCD4 + Th2 TCD4 + Th17 TCD8 
Atua em... Microrganismos 
intracelulares (vírus, 
bactérias) 
Helmintos, 
microrganismos e 
alérgenos ambientais 
Fungos e bactérias 
extracelulares 
 Microrganismos 
intracelulares; 
erradicação tumoral 
Apresentação 
de antígenos 
via... 
Célula Apresentadora 
de Antígeno (APC), 
células dendríticas 
capturam 
microrganismo 
Células dendríticas 
capturam fragmentos 
ou proteínas 
secretadas pelo 
helminto 
Células dendríticas 
extracelulares 
capturam 
microrganismo 
 APC, próprio tecido; 
conjunto de células 
dendríticas 
especializadas; TCD4 
auxiliares estimula TCD8 
a se diferenciar e serem 
ativadas 
MHC Classe 2 Classe 2 Classe 2 Classe 1 
Citocinas 
secretadas 
IFN γ, IL 12, TNF, IL1, IL 
6, quimiocinas 
IL 4, IL 5, IL 13, TNF, 
quimiocinas 
IL 21, IL 17 A, IL 17 F, 
IL 22, quimiocinas, 
TNF, TGF β * 
 IFN γ, IL 2, IL 12, IL 15, IL 
21 
Fatores de 
transcrição 
STAT 1, STAT 4, T-bet STAT 6 e GATA 3 START 3 e ROR γt – 
Células 
mediadoras 
Fagócitos (macrófagos 
ativados pela via 
clássica), células T 
foliculares ativando 
células B + Via Clássica 
do Complemento 
Ativada 
Mastócitos e 
Eosinófilos, células T 
foliculares ativando 
células B, macrófagos 
ativados na via 
alternativa – 
promovem fibrose e 
reparo tecidual 
Neutrófilos, 
monócitos, bastonetes 
(desvio a esquerda), 
células T foliculares 
ativando células B. 
 TCD4+Th1 para produzir 
macrófagos para a 
limpeza celular 
Substâncias 
mediadoras 
Espécies reativas de 
oxigênio e proteases; 
Ig G 
Ig E, Ig G tipo 4 Substâncias 
(peptídeos) anti 
microbianas 
(defensinas), fatores 
de formação de 
colônia para produção 
de neutrófilos, Ig M, Ig 
G 
 Grânulos com perfurinas 
e granzimas; proteína de 
membrana Fas Ligante e 
receptor de morte Fas 
Ligante 
Inibida por GATA 3, IL 10, TGF β IFN-γ INF γ e IL 4 Correceptores inibitórios 
CTLA 4 (exaustão das 
células T citolíticas) 
* TGF β: É citocina anti inflamatória, mas em TH17 promove o desenvolvimento de uma célula pró inflamatória