Tipos de Ligação Receptor-Efetor

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Tipos de ligação receptor-efetor:
1. Receptor ionotropico;
2. Receptor metabotropico;
3. Receptores catalíticos;
4. Receptores nucleares (somente
este não está na membrana e sim
dentro da célula).
Receptor ionotropico:
➢ Canal iônico controlado por
neurotransmissores;
➢ Permite o influxo iônico;
➢ Atuam na escala de milissegundos
abrindo e fechando os seus poros
(por onde os íons passam);
➢ Pode entrar cloreto e
hiperpolarizar a célula (inibir a
célula, afasta do limiar de
ativação) ou entrar um sódio e
despolarizar a célula (meio
intracelular menos negativo,
podendo ou não gerar um
potencial de ação - inversão de
cargas).
Receptor metabotropico:
➢ É um receptor aclopado a
proteína-G (proteína periférica);
➢ O ligante se liga ao receptor, o
receptor muda sua conformação e
ativa uma proteína-G (ela pode
abrir um canal ou fechar, muda o
influxo iônico, altera a
excitabilidade celular);
➢ Pode gerar segundos
mensageiros. O primeiro
mensageiro é o neurônio;
➢ A proteína-G se liga a uma
enzima, ela pode inibir a enzima
ou ativar. A enzima vai catalisar
uma reação, acumulando segundo
mensageiro, fazendo uma cascata
de sinalização e ativar sinasses
(enzimas que fosforilam - abre um
canal ou fecha). Escala de
segundos.
Receptores catalíticos:
➢ Eles por si só tem atividade
catalítica, não precisam formar
segundos mensageiros para
eventos de fosforilação. Os
receptores têm métodos para
executar fosforilação e ativar
síntese proteica. Escala de horas.
Receptores nucleares:
➢ O receptor nuclear não está na
membrana, então seu ligante
consegue permear a membrana
plasmática e encontrar ele.
Envolve geração de novas
proteínas.
Tipos de receptores ionotrópicos:
Excitatório (glutamato):
O glutamato se liga ao receptor e abre o
canal. Glutamato é excitatório porque
quando ele se liga, há uma mudança na
conformação e causa a abertura do poro.
O meio intracelular fica menos negativa
(despolarização);
Inibidor (GABA):
O GABA se liga ao receptor Gaba-a. Tem
efeito de hiperpolarizar a célula, inibir os
neurônios, por ao se ligar ao receptor, ele
muda sua conformação, abrindo um poro
e permitindo a entrada de cloreto que
deixa o meio intracelular mais negativo.
Ortostérico = se liga ao sítio direto. O
receptor GABA tem em todo sistema
nervoso central.
Exemplo: Benzodiazepínicos (antagonista
alostérico não competitivo, não compete
pelo sítio de ação do GABA) aumentam a
afinidade do GABA (agonista) ao seu
sítio, fazendo com que mais cloreto entre
na célula inibindo (por isso diminui
ansiedade, induz sono, relaxante
muscular).
Receptores nicotínicos (acetilcolina):
Precisa ter subunidades (a imagem está
representado 5) alfas (subunidades
obrigatórias onde se liga a acetilcolina)
para abrir o canal. Esses inibidores estão
de forma abundante no sistema nervoso
central.
Receptores metabotropicos:
● Acoplado a proteína-G (Pode ser
excitatória ou inibitória - abre ou
fecha canais iônicos);
● Altera o influxo iônico;
● Se for excitatória: ativa uma
enzima; inibitória: inibe uma
enzima;
● Essa enzima forma segundos
mensageiros (ex: AMPc formado a
partir do ATP, é um segundo
mensageiro);
● Ativação de proteínas sinasses
(proteína que fosforila - ativa ou
inibe alvos proteicos);
● Escala de milissegundos ou
segundos;
● Muscarina pode se ligar (podem
ser excitatórios ou inibitórios - se
ligam a uma proteína-G de
acordo).
Exemplo:
= Adrenalina/epinefrina se liga a um
receptor metabotrópico (consegue
atravessar sete vezes a membrana
plasmática). A adrenalina é o ligante e
muda a conformação do receptor
(fisicamente), sendo percebido pela
proteína-G, fazendo com que o GDP saia
e entra GTP (Há uma troca que permite
que a subunidade alfa da proteína se
separe e se difunde na membrana
plasmática para ativar uma enzima). Essa
enzima (proteína integral de membrana -
adenililciclase) catalisa a formação de
AMPc a partir de ATP. Formando então o
segundo mensageiro. É por amplificação
de sinal (aumenta a concentração de
AMPc e ele ativa uma proteína
quinase-a/sinasse-a, uma proteína capaz
de fosforilar um canal e abrir ele ou não
deixar que ele abra).
Via AMPc
Um receptor sete alças transmembrana
(metabotrópico) que vai ativar uma
proteína G (qual proteína? depende da via
e do receptor) → GDP sai e GTP entra →
subunidade alfa se difunde na membrana
e ativa uma enzima → enzima catalisa
AMP cíclico a partir de ATP.
★ O AMPc consegue se ligar ao
PKA, que vai fosforizar alvos.
PKA: É uma proteína que tem quatro
subunidades. Duas subunidades são
regulatórias (cada uma pode se ligar até 4
AMPc) e as outras duas são catalíticas
(fosforilarão/transferem alvos proteicos).
★ Essa via precisa ser interrompida
para não ficar fosforizando❗
Formas de fechar a via AMPc:
1. Diminuir a concentração de AMPc
(uso de uma enzima que vai
quebrar o AMPc);
2. Usar um antagonista para diminuir
a ativação;
3. Usar um inibidor para competir
com a formação do AMPc (para a
não formação do AMPc);
4. Fazer a subunidade alfa voltar a se
ligar fisicamente, tirar o
grupamento fosfato da enzima
fosforilada (para ser
desfosforilado). Grudar de novo as
subunidades (alfa, beta e gama).
O GTP precisa ser transformado
em GDP, a própria subunidade alfa
faz essa transformação
removendo o fosfato inorgânico do
GTP - GTPase intrínseca).
Regulação do metabolismo energético
pela AMPc:
AMPc tem a capacidade de alterar o
metabolismo em três cenários:
1. Envolvendo a quebra de lipídeos
(fazendo lipolise);
2. Redução de síntese do glicogênio
(inibir a enzima que forma o
glicogênio);
3. Aumento da quebra de glicogênio.
Como ocorre com a adrenalina: agonista
se liga ao receptor, ativa uma proteina- G,
que dissocia uma subunidade alfa e ativa
uma adenililciclase, transformando ATP
em AMPc que ativa uma proteína
quinase-a e subunidades catalíticas
começa a fosforilar alvos (por ex fosforila
uma lipase para quebrar e fornecer
energia). Há também como uma quinase
ativar outra quinase (que pode ativar
outra, ampliando o sinal) para pegar o
glicogênio e transformar em glicose
(fornecer energia).
Ops: Cálcio também é um segundo
mensageiro.
Via do IP3 e DAG:
● Acetilcolina, hormônio ou outros
neurotransmissores/proteínas
ativam a via, se ligando a uma
Gq/um receptor aclopado a essa
via;
● O sinal ativou o receptor
metabotrópico que está acoplado a
uma proteína-Gq. A subunidade
alfa se dissocia da beta-gama e
muda GDP por GTP e a
subunidade alfa da proteína-Gq
ativa uma enzima (fosfolipase-c).
Não vai usar ATP e sim um lipídeo
de membrana (Fosfatidilinositol
4,5-bifosfato) utilizado pela
fosfolipase-c para formar um
inositoltrifosfato (IP3) e
diacilglicerol (DAG). Ou seja, a
fosfolipase-c quebra o lipídeo de
membrana e forma IP3 e DAG
(vão ficar solúveis no citosol). O
IP3 como agonista do canal de
cálcio, vai ativar o canal e permitir
que o cálcio saia do retículo
endoplasmático e se ligue a uma
sinasse (ativando uma PKC). O
DAG com o cálcio ativa uma
proteína sinasse-c e vai fosforilar
diferentes alvos proteicos (pela
PKC).
📌 IP3 = Libera cálcio.
DAG = Ativa PKC.
Referência: Neurociências: desvendando
o sistema nervoso [recurso eletrônico] /
Mark F. Bear, Barry W. Connors, Michael
A. Paradiso ; tradução: [Carla Dalmaz ...
et al.] ; [revisão técnica: Carla Dalmaz,
Jorge Alberto Quillfeldt, Maria Elisa
Calcagnotto]. – 4. ed. – Porto Alegre :
Artmed, 2017.