Princípios da Farmacologia

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FARMACOLOGIA
Fármaco é o princípio ativo, uma molécula, que atua de forma benéfica no organismo. 
Base de farmacologia:
Farmacocinética: Como o organismo trabalha com o fármaco;
Farmacodinâmica: O que o fármaco faz no organismo. 
Princípios gerais da Farmacologia:
O movimento do fármaco através dos tecidos é causado por diferença de concentração (a favor do gradiente de concentração).
O fármaco tem que atravessar as memabranas biológicas, através da difusão e o mais comum meio de transporte é a difusão simples lipídica.
Pode ocorrer por transporte mediado por carregadores, como é o caso da difusão facilitada ou transporte ativo, desde que ele tenha a estrutura semelhante a algum composto endógeno que utilize este carregador. Ex:Levodopa, utiliza o carregador para AA. 
Influência do pH do meio/pKa do Fármaco nos processos cinéticos:
Fármacos são base e ácidos fracos, por isso se ionizam parcialmente e o grau de ionização depende do seu pKa e do pH do meio. 
Quando um Fármaco ácido chega à um meio mais ácido , ele fica em sua forma molecular. Assim como toda droga básica, em meio básico, também fica em sua forma molecular. Porém, quando um fármaco básico fica em meio ácido, predomina sua forma ionizada. 
Fármaco em forma IONIZADA é mais sequestrado pelo meio aquoso; 
Fármaco em forma MOLECULAR consegue passar pela membrana lipossolúvel, devido a sua alta lipossolubilidade. 
Ou seja, o fármaco em forma Molecular é mais rapidamente absorvido. 
Processos Cinéticos: ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO E EXCREÇÃO: 
Absorção: A absorção é a passagem do Fármaco, da via de administração para a corrente sanguínea. 
Não há absorção nas vias Intravenosa e Intra-arterial, pois o Fármaco é colocado diretamente na corrente sanguínea. 
Fatores que influenciam na absorção:
Área de superfície: Quanto maior a área, maior a absorção. Por isso o intestino (porção duodenal) é o principal órgão de absorção, pois contém vilosidades. 
Grau de perfusão: É a vascularização. Quanto maior a vascularização do local, mais rápida será a absorção. A via sublingual e intramuscular tem maior absorção, pois além de serem mais vascularizadas, não sofrem metabolismo de primeira passagem no fígado. 
Metabolismo de primeira passagem: Processo pelo qual o Fármaco pode ser inativado, processo o qual é dado o nome de Eliminação Pré-Sistêmica. Mas é válido lembrar que nem todo Fármaco é inativado no fígado, e também há metabolismo de alguns fármacos na parede intestinal. 
A vida sublingual não sofre metabolismo de primeira passagem.
Biodisponibilidade: Quantidade de Fármaco que efetivamente alcança a circulação sistêmica, sendo possível sua distribuição para os tecidos. 
Solubilidade: Os Fármacos possuem um coeficiente chamado de coeficiente Óleo em Água, e quanto maior esse coeficiente, mais lipossolúvel este Fármaco é.
Alimentos: 
Interação Fármaco-Nutrientes: Ex: Tetraciclina e fluoquinolonas.
Esvaziamento Gástrico: O esvaziamento gástrico lento (depois de uma refeição, por exemplo), retarda a chegada do Fármaco até o duodeno, local que ocorre a absorção. 
Forma Farmacêutica: A absorção de Fármacos líquidos acontece mais rápido do que a absorção de Fármacos sólidos. 
pH: Independente do pH, o duodeno é a área mais importante para a absorção, devido a sua superfície de contato maior e alta vascularização. Pois, partindo da premissa que o é melhor absorvido em sua forma molecular, e que fármaco ácido em pH ácido está em sua forma molecular em maior quantidade, seria correto afirmar que o fármaco ácido é absorvido no estômago (que possui pH ácido). Porém, o fator mais importante para absorção, é a superfície de absorção. 
Distribuição: Distribuição é a passagem de do sangue, para os tecidos. Essa passagem é feita apenas via capilares sanguíneos. 
Fatores que influenciam na distribuição: 
Permeabilidade capilar: Os capilares possuem espações entre as células endoteliais. O Fármaco mais hidrossolúvel pode atravessar por estes espaços, e o Fármaco lipossolúvel pode atravessar através da célula. 
Capilares do SNC, placenta e testículos: Somente fármacos lipossolúveis alcançam essas áreas. 
As áreas inflamadas apresentam aumento da permeabilidade capilar. Essas áreas são chamadas barreiras. 
Barreiras biológicas: 
Barreira hemocerebral (hematoencefálica); Barreira Placentária, hemotesticular e hemoliquórica. 
No intestino há grande quantidade de glicoproteína P, que expulsa o fármaco para fora da célula, na luz intestinal. Mas há em outros tecidos também. 
Perfusão Tecidual: Os fármacos alcançam mais rapidamente tecidos mais irrigados, como o SNC. Para um fármaco atravessar a Barreira Hematoencefálica, necessita ser muito lipossolúvel. Porém, no caso de meningite por exemplo, a penicila que é usada como principal fármaco para o tratamento, é grande e nada lipossolúvel, consegue atravessar essa membrana. Isso se dá a diferença de permeabilidade dessa barreira, em caso de processo inflamatório. Zona de oclusão é diminuída. 
REDISTRIBUIÇÃO. Exemplo: Anestésico geral: Atinge o SNC e depois o tecido adiposo, que retém o fármaco por mais tempo do que o SNC.
Quando o fármaco está em menor concentração no sangue, do que nos tecidos, ocorre a difusão do fármaco para o sangue. 
Ligação de Proteínas Plasmáticas:
Todo fármaco na corrente sanguínea se liga à proteínas plasmáticas: Fármacos ácidos se liga à albumina, e fármacos básicos se ligam a alfa 1 glicoproteína.
A porcentagem de ligação é uma característica cinética. Portanto, o fármaco na circulação pode estar conjugado a proteínas plasmáticas(Complexo fármaco-proteína)ou livre. É importante ressaltar que, apenas a porção livre do Fármaco é distribuído e eliminado. 
Dois medicamentos que possuem afinidades diferentes pela albumina, o fármaco de maior afinidade acaba deslocando a ligação do outro fármaco às proteínas. Portanto, o fármaco que ficar livre, é o que será distribuído mais rapidamente. 
Fenilbutazona (99% de ligação à albumina) x Varfarina (97% de ligação à albumina)
A varfarina e a fenilbutazona irão competir pela ligação à albumina, e aquela que se liga com maior afinidade à albumina, ganha a “competição”. Por isso, a varfarina será muito mais distribuída para os tecidos, pois estará em sua forma livre. Haverá uma super dosagem de Varfarina. 
pH: Paciente anestesiado (fármaco ácido), e entra em acidose metabólica. O que ocorreu: O ph do sangue diminui, e diminui na ionização do fármaco, que ficará mais na sjua forma molecular, que é mais facilmente distribuído. 
Reservatório Tissulares: Tecido adiposo funciona como reservatório de f/ármacos lipossolúveis, acontecendo então redistribuição. 
Tecido adiposo: Diazepam, fenobarbital, analgésicos gerais.
Tecido Ósseo: Tetraciclina e chumbo, 
Eliminação do Fármaco: Todo processo que faz com que o Fármaco deixe de exercer sua ação principal farmacológica no organismo. Pode ser na excreção ou por reação química de inativação. 
Biotransformação de Fármacos: Processo pelo qual o Fármaco sofre modificação da estrutura, com objetivo principal de geral moléculas mais polares, e com isso, mais facilmente excretadas. É importante lembrar que nem todo fármaco é INATIVADO quando é metabolizado. Ex: Codeína → Morfina (fármaco ativo→ fármaco ativo). E também há os Pró fármacos, que precisam passar pelo fígado para serem ativados. Como no caso do Enalapril: Enalapril → Enalaprilato (fármaco inativo → fármaco ativo).
Principal órgão metabolizador de fármaco é o fígado, com o conjunto enzimático CITOCROMO P450. 
Principais enzimas: 2d6(30%) e 3a4 (50%). Essas duas metabolizam juntas, 80% dos fármacos. 
Reações de Fase I: OXIDAÇÃO, HIDRÓLISE E REDUÇÃO. Inserção de jum grupo funcional (OH, COOH, SH2) para aumentar a polaridade e torna-los mais hidrossolúveis. 
HÁ FORMAÇÃO DE META BÓLITOS MAIS FÁCEIS DE SEREM ELIMINADOS, com atividade alterada. 
Reações de Fase II: Reações de conjugação. Molécula do fármaco se liga a pequenas moléculas como o ácido glucurônico e glutationa. 
INIBIÇÃO E INDUÇÃODO P450: 
Inibidores Enzimáticos: Fármacos que inibem uma ou mais enzimas do P450, reduzindo a atividade metabólica deste sistema. 
Ex: Sinvastatina é metabolizada e inativada pela 3A4 do CYP450, e a Fluoxetina é inibidor do CYP450. Não vai ocorrer a inativação da Sinvastatina, aumentando a concentração na corrente sanguínea, aumentando também os efeitos adversos. 
INIBIDORES DO P450: CIMETIDINA, CETOCONAZOL, FLUCONAZOL, FLUOXETINA E ALCOOL EM USO AGUDO. 
Indutores Enzimáticos: Fármacos que aumentam a síntese de uma ou mais proteínas do p450, aumentando a atividade metabólica deste sistema. 
Ex: Sinvastatina é metabolizada e inativada pela 3A4 do CYP450, e a Carbamazepina é indutora do CYP450, haverá diminuição na concentração de Sinvastatina na corrente sanguínea, pois será inativada mais rapidamente. 
INDUTORES: CARBAMAZEPINA, FENOBARBITAL, RIFAMPICINA, FENITOÍNA E ALCOOL DE USO CRÔNICO. 
Excreção de Fármacos: Os Fármacos são efetivamente removidos do organismo (eliminados) na forma inalterada ou em forma de metabólitos. 
Principal órgão de excreção é o RIM. Demais vias são: Via biliar, fecal, pulmonar, leite materno, suor, saliva, e lágrima. 
Os metabólitos hidrossolúveis são facilmente excretados. Fármacos em forma molecular sofrem REABSORÇÃO. 
Intoxicação por medicamentos: Intoxicação por barbitúricos, por exemplo, que são fármacos ácidos, é necessário alcalinizar o plasma, e com isso a urina, que deixará o Fármacos na sua forma mais ionizada, evitando a reabsorção e a distribuição. 
FARMACOLOGIA MOLECULAR: 
Receptores farmacológicos, são proteínas de membrana “virados” para fora da célula, para o seu meio externo. Onde mediadores químicos fazem com que as células respondam fisiologicamente. Substância que faz com que a célula responda fisiologicamente, é o AGONISTA. Enquanto o ANTAGONISTA, se liga ao receptor e não faz efeito, apenas impede a ligação do agonista ao receptor. 
AGONISTA POSSUI AFINIDADE NE EFICÁCIA
ANTAGONISTA POSSUI AFINIDADE MAIS NÃO POSSUI EFICÁCIA. 
Há os Agonistas Plenos e Parciais:
O agonista pleno produz efeito máximo sem ocupar 100% dos receptores. Enquanto o agonista parcial, mesmo se ligando a 100% dos receptores, causa um efeito submáximo.
A EC50 determina a potência do fármaco (concentração necessária para atingir metade do efeito máximo), pois, menor a EC50, maior a potência do fármaco. Isso nem sempre é bom, pois há efeito farmacológico maior em menor dose, mas há também efeitos colaterais. 
Antagonismo Fisiológico
Antagonista Competitivo (Reversível e Irreversível) e Não Competitivo: 
Competitivo Reversível: Quando o agonista desloca o antagonismo, por estar em maior quantidade. 
Ex: Propanolol:
A noradrenalida e adrenalina se ligam aos receptores Beta 1 do coração, e causam taquicardia. O betabloqueador se liga e impede que a Noradrenalina e a Adrenalina se liguem no receptor Beta 1, diminuindo a frequência cardíaca. Porém, em situação de estresse, aumenta a liberação de NOR e ADR, deslocam o antagonista, havendo reversão do bloqueio. 
Competitivo Irreversível: Mesmo em dose maior de agonista, o antagonista não será deslocado. A taxa de dissociação Fármaco-Receptor não ocorre.
Não competitivo: O antagonista não competitivo tem afinidade por um sítio ativo diferente do sítio ativo, interferindo em algum ponto da cascata da sinalização celular, impedindo o efeito ou diminuindo a ligação com o agonista. 
Alvos Moleculares: Receptores, Canais Iônicos controlado por ligantes), Enzimas e DNA e RNA. 
RECEPTORES IONOTRÓPICOS: Canais regulados por ligantes, que estão NA MEMBRANA DA CÉLULA: 
Ex: Receptor para GABA, que é inibitório, pois hiperpolariza através da entrada excessiva de Cloreto naa célula, diminuindo a condução do impulso nervoso.
RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G: Não é um canal. Fica acoplada ao receptor, e possui as subunidades alfa, beta e gama. Quando o ligante se liga ao receptor, há alteração na conformação. Neste momento sai GDP e entra GTP, ativando a proteína G. Há dissociação das subunidades, e o complexo alfa GTP é capaz de modular a atividade de outras proteínas efetoras. 
ALVOS MOLECULARES PARA APROTEÍNA G: 
GS: Se liga a subunidade alfa e sempre ativa a adenilato ciclase e aumenta o AMP cíclico (RECEPTORES BETA 1,2 E 3).
GQ: Ativa a fosfolipases C e aumenta IP3 e DAG
GI: Inibe a Adenilato ciclase e diminui a produção de AMP cíclico (Receptores alfa 2). 
	Recptores
	Proteína acoplada
	Efeito
	
	alfa 1
	Acoplado a proteína GQ
	↑ PLC e IP3
	
	alfa 2
	Acoplado a proteína GI
	↓ AMPc e AC
	
	beta 1, 2 e 3
	Acoplado a proteína GS
	V AC e AMPc
	
	m1 e m3
	Acoplado a GQ
	↑ PLC e IP3
	
	m2
	Acoplado a proteína GI
	↓ AC e AMP3