Farmacologia dos diuréticos

Prévia do material em texto

Farmacologia dos Diuréticos 
Os principais fármacos que funcionam alterando a função renal – os diuréticos – são cruciais para o controle de doenças cardiovasculares, bem como pacientes com doença renal. 
SISTEMA URINÁRIO 
O sistema urinário é formado por um par de rins, um par de ureteres, pela bexiga urinária e pela uretra. Sua função primária é filtrar sangue, produzir e excretar a urina, manter o equilíbrio hidroeletrolítico, entre outras. 
Anatomia do Rim 
 
- Os rins são os principais orgãos pelos quais os farmacos e seus metabólitos são eliminados do organismo. 
- A principal função do rim é manter a constancia do meio interno, eliminando produtos inservíveis e regulando o volume, o conteudo de eletrolitos e o pH do liquido extracelular. 
 
- A unidade funcional do rim é o néfron. 
Estrutura do Néfron 
Suprimento sanguíneo do néfron se dá por 2 leitos capilares em série (paralelo): 
1. Arteríola aferente se ramifica para formar o leito capilar do glomérulo. 
2. Arteríola eferentes se ramificam para formar o leito capilar ao redor dos túbulos e da alça. 
 
O filtrado assemelha-se ao plasma exceto pela quantidade pequena de proteínas. Ao passar pelos rins, cerca de 99% desse filtrado são reabsorvidos (voltam para o sangue). 
 
- Cada néfron consiste em um glomérulo, túbulo proximal, alça de Henle, túbulo contorcido distal e ducto coletor. 
- Glomérulo: consiste em um tufo de capilares que se projetam a uma extremidade dilatada do túbulo renal. 
 
Sistema Urinário – Corpúsculo Renal 
 
- O líquido é retirado dos capilares para a cápsula tubular (cápsula de Bowman) por força hidrodinâmica que recebe oposição da pressão oncótica das proteínas do plasma, as quais os capilares glomerulares são impermeáveis. 
Filtração Tubular 
- Reabsorção de Na+, a maioria ocorre no túbulo contorcido proximal e essa transferência é acompanhada por absorção passiva de água. 
 
Secreção Renal 
 
Reabsorção de Sódio (túbulo proximal)
 
Reabsorção de Sódio (alça de Henle)
- O NaCl é ativamente reabsorvido no ramo ascendente espesso, causando hipertonicidade do interstício. 
 
Reabsorção de Sódio (túbulo distal)
 
- A eliminação de Ca+ é regulada nesta porção do néfron, por parotormônio, aumentando a reabsorção de Ca2+. 
AGENTES QUE AFETAM A CONSERVAÇÃO RENAL DE ÁGUA 
Reabsorção de Água (túbulo coletor) 
- Os túbulos coletores incluem células principais, que reabsorvem Na e secretam K. 
Antidiuréticos endógenos: 
· Sistema renina-angiotensina- aldosterona 
- A absorção de NaCl é controlada pela aldosterona. Que aumenta a reabsorção de Na e promove a eliminação de K. 
· Hormônio antidiurético (vasopressina)
- A absorção de agua pelo hormônio antidiurético. 
Diuréticos endógenos: 
· Peptídeos natriuréticos 
· Prostaglandinas 
Aparelho Justaglomerular: 
 
- Conjunto de arteríola aferente, arteríola eferente e túbulo contorcido distal perto do glomérulo forma o aparelho justaglomerular. 
- Mácula densa: respondem a alterações no fluxo e na composição do fluido tubular e controlam a liberação de renina. 
- Vários mediadores químicos também influenciam a secreção de renina, incluindo os agonistas β2- adrenérgicos, as prostaglandinas vasodilatadoras e inibição de retroalimentação pela angiotensina II atuando sobre os receptores AT1. 
Sistema Renina – Angiotensina- Aldosterona 
 
- Aumento da força e FC. 
- Aumento da síntese e liberação de aldosterona. 
- Retenção de líquidos. 
Aldosterona 
Hormônio Antidiurético (ADH)
 Aquaporinas – receptor acoplado a proteína G. 
- ADH é secretado pela hipófise posterior e atua nos receptores V2 das membranas basolaterais das células dos túbulos e ductos coletores, aumentando a expressão de aquaporina (canais de água) nas membranas apicais. Isso torna esta parte do néfron permeável a agua, permitindo a reabsorção passiva de água quando o ducto coletor atravessa a região hiperosmótic da medula e, consequentemente, a eliminação de urina concentrada. 
- Na ausência de HAD, o epitélio do ducto coletor é impermeável a água, de modo que o liquido hipotônico que sai do túbulo distal continua hipotônico durante a descida para os ductos coletores, levando a eliminação de urina diluída. 
- A secreção insuficiente de ADH ou deficiência de sua ação sobre os rins resulta em diabetes insípido (eliminação de grandes volumes de urina diluída). 
- Etanol: inibe a secreção de ADH = diurese aquosa. 
- Nicotina: aumenta a secreção de ADH. 
Peptídeos Natriuréticos 
Os peptídeos natriuréticos endógenos A, B e C estão envolvidos na regulação da eliminação de Na+. São liberados do coração em resposta ao estiramento do endotélio e do cérebro. ativam a guanil ciclase e causam natriurese por efeitos hemodinâmicos renais (aumento da pressão capilar glomerular por dilatação das arteríolas aferentes e constrição das eferentes) e por ações tubulares diretas. As ações tubulares incluem a inibição da reabsorção de Na+ e água estimulada pela angiotensina II no túbulo contorcido proximal, além da ação do ADH na promoção de reabsorção de água no túbulo coletor. 
Prostaglandinas
As prostaglandinas geradas no rim influenciam as suas funções hemodinâmicas e excretoras. As principais prostaglandinas renais no homem são vasodilatadoras e natriuréticas (PGE2 na medula e a PGI2 – prostaciclina nos glomérulos). Os fatores que estimulam sua síntese incluem isquemia, angiotensina II, HAD e bradicinina. 
- Tem uma ação vasodilatadora. 
- A influencia das prostaglandinas renais sobre o balanço do sal e a hemodinâmica pode ser inferida a partir dos efeitos de anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs que inibem a produção de prostaglandinas através da inibição da ciclo-oxigenase). Os AINEs tem pouco ou nenhum efeito sobre a função renal em pessoas sadias, mas previsivelmente causam insuficiência renal aguda em afecções clinicas nas quais o fluxo sanguíneo renal dependa da biossíntese de prostaglandinas vasodilatadoras. Os AINEs aumentam a pressão arterial nos pacientes tratados de hipertensão por comprometerem a vasodilatação mediada por prostaglandinas e a eliminação de sal. Eles exacerbam a retenção de água e sal em pacientes com insuficiência cardíaca. 
Resumo da estrutura e funções do néfron 
FÁRMACOS DIURÉTICOS 
Os diuréticos aumentam a eliminação de Na+ e água, diminuem a reabsorção de Na+ e de um ânion acompanhante (em geral) de Cl- do filtrado, sendo o aumento da perda de água secundário ao aumento da eliminação de NaCl (natriurese). Isso pode ser obtido por: ação direta sobre as células do néfron e indiretamente, por modificação do conteúdo do filtrado. 
- Dado que uma proporção muito grande de sal e água que entra no túbulo via glomérulo é reabsorvida, até uma pequena diminuição de reabsorção pode causar acentuado aumento na eliminação de Na+. 
Diuréticos que atuam diretamente sobre as células do néfron: os principais diuréticos terapeuticamente uteis atuam sobre - 
· Ramo ascendente da alça de Henle: furosemida (principal) e bumetanida (alternativa). 
· Diuréticos que atuam no inicio do túbulo distal: tiazídicos (bendroflumetiazida, hidroclorotiazida) e fármacos relacionados (clortalidona, indapamida e metolazona). 
· Túbulos e ductos coletores. 
· Antagonistas da aldosterona (poupadores de K+): espironalactona e eplerenona. 
· Triantereno e amilorida 
· Inibidores da anidrase carbônica: acetazolamida. 
· Diuréticos osmóticos: manitol. 
 
Diuréticos de Alça 
- São mais potentes, capazes de causar a eliminação de 15-25% de Na+ filtrado. 
- Ex. furosemida, bumetanida. 
- Esses fármacos atuam sobre o ramo ascendente espesso, inibindo o transportador Na/K/2Cl na membrana luminal, combinando-secom seu ponto de ligação para Cl-. 
Mecanismo de ação: inibem o co-transportador (C1) que promove a reabsorção de 1Na+, 1K+ e 2Cl-. 
Perda normal de Na+ e Cl- de 10% aumenta para 15% bem como a perda do K+ e H+. Tem um efeito diurético poderoso. 
- Diminuição da responsividade vascular a vasoconstritores com angiotensina II e a norepinefrina, aumento da formação de prostaglandinas vasodilatadoras, diminuição da produção do hormônio natriurético endógeno que tem propriedades vasoconstritoras. 
- Aumenta a oferta de Na+ ao néfron distal, causando perda de H+ e K+, perda urinaria de Cl-, mas não de HCO3, aumentam a eliminação de Ca e Mg e diminuem a eliminação de ácido úrico. 
- Os diuréticos de alça são absorvidos do trato gastrointestinal e geralmente são administrados por via oral. Também podem ser dados por via intravenosa em situações de urgência (p. ex., edema agudo de pulmão) ou quando a absorção intestinal estiver comprometida, como em casos de redução da perfusão intestinal em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva crônica grave, que podem se tornar resistentes à ação de diuréticos administrados por via oral. Administrados por via oral atuam em 1 hora; por via intravenosa, produzem efeito máximo em 30 minutos. Os diuréticos de alça ligam-se fortemente às proteínas plasmáticas e não passam diretamente ao filtrado glomerular. 
 
 
 
 
- Efeitos adversos: perdas excessivas de Na+ e água são comuns em idosos, e causam hipovolemia e hipotensão; ocorre perda de potássio, causando hipocalemia (aumenta os efeitos e a toxicidade de vários fármacos (ex. digoxina) e alcalose metabólica; hiperuricemia é comum ocorrendo o gota aguda; a diurese excessiva leva a redução da perfusão renal e comprometimento pré- renal. 
 
Tiazídicos – Diuréticos que atuam no túbulo distal: 
- Os diuréticos que atuam sobre o túbulo distal incluem tiazídicos (ex. bendroflumetiazida, hidroclorotiazida) e fármacos relacionados (ex. clortalidona, indapamida e metozona). 
- São menos potentes que os diuréticos de alça, pelo menos em termos de pico de crescimento da taxa de formação da urina, e são os preferidos para tratar a hipertensão não complicada. São mais tolerados que os diuréticos de alça e, em ensaios clínicos, demonstram reduzir os riscos de AVC e de infarto do miocárdio associados a hipertensão. 
- Tiazídicos reduzem a eliminação de Ca+, o que pode ser vantajoso em pacientes mais idosos com risco de osteoporose. 
- Embora os tiazídicos sejam diuréticos mais suaves que os diuréticos de alça quando usados isoladamente, a coadministração com diuréticos de alça tem efeito sinérgico, porque o diurético da alça oferece maior fração da carga filtrada de Na+ ao local de ação do tiazídico no túbulo distal. 
- Os diuréticos tiazídicos tem ação vasodilatadora. Quando usados no tratamento da hipertensão, a queda inicial da pressão arterial decorre da diminuição do volume sanguíneo causada pela diurese, mas a vasodilatação contribui para a fase tardia. 
Mecanismo de ação: inibem o co-transportador (C1) que promove a reabsorção de 1Na+ e 1Cl-. 
Ocorre uma perda normal de Na e Cl de 3% aumenta para 5% bem como a perda do K e H. Tem um efeito diurético moderado. 
- São mais eficazes por via oral. Todos são eliminados na urina. 
 
 
 
- Os usos clínicos dos diuréticos tiazídicos (ex. bendroflumetiazida) são hipertensão, insuficiência cardíaca leve (preferem-se diuréticos de alça), edema resistente grave (metolazona, em especial é usada juntamente com diuréticos de alça), para prevenir formação recorrente de cálculos na hipercalciúria idiopática, diabetes insipido nefrogênico. 
- Os efeitos adversos são aumento da frequência urinária, disfunção erétil, hipocalemia.
Túbulo Coletor 
Os túbulos coletores tem células principais que servem para reabsorção de Na e secreção de K. As células principais não possuem co-transportadores. 
A aldosterona aumenta a reabsorção de Na e excreção de K (ativa canais de Na, aumenta o numero de bombas Na/K). 
A redução da concentração de NaCl no filtrado faz com que libere renina – angiotensina II e aldosterona (córtex da supra renal). 
O ADH liga-se a receptores presentes na membrana basolateral e aumenta o numero de aquaporinas. O túbulo coletor promove concentração da urina devido a alta reabsorção de água (promovida pela alta osmolaridade do liquido intersticial). 
Diuréticos poupadores de K+ 
- Atuam sobre os túbulos coletores e ductos coletores, inibindo a reabsorção de Na+ por bloqueio dos canais de Na luminais e diminuição da eliminação de K+. 
- Mantém o balanço de potássio. 
Mecanismo de ação: bloqueio da retenção de Na mediada pela aldosterona ou bloqueio do canal de sódio pelo fármaco triantereno. 
Perda normal de Na e Cl de 2% aumenta para 3% bem como a perda do K e H. Tem efeitos diuréticos brandos. 
- Efeitos adversos: hipercalemia, distúrbios gastrointestinais. 
 
 
 
 
 
Inibidores da Anidrase Carbônica 
- Ex. acetazolamida. 
- Aumentam a eliminação de bicarbonato acompanhado de Na, K e água, resultando em aumento do fluxo de urina alcalina e acidose metabólica. 
- Tratamento de glaucoma para reduzir a formação de humor aquoso. 
Mecanismo de ação: se ligam no sitio catalítico da enzima. 
Ocorre a perda normal de HCO3 (quase 0) de Na e Cl de 35% aumenta para 45% bem como a perda do K e água. Tem um efeito diurético poderoso. 
 
 
 
 
 
Diuréticos Osmóticos (manitol)
- Os diuréticos osmóticos são substâncias farmacologicamente inertes filtradas no glomérulo, mas não reabsorvidas pelo néfron. Dentro do néfron, seu principal efeito é exercido sobre aquelas partes do néfron que são livremente permeáveis a água. 
- Tem um efeito em reduzir a reabsorção de Na+. 
- O principal efeito dos diuréticos osmóticos é aumentar a quantidade de água eliminada, com menor aumento da eliminação de Na.
- Utilizados como tratamento de emergência para aumento súbito da pressão intracraniana ou intraocular. 
- Efeitos adversos são expansão transitória do volume do liquido extracelular (com risco de causar insuficiência do VE) e hiponatremia. Pode ocorrer cefaleia, náuseas e vômitos. 
Mecanismo de ação: reabsorção passiva de H2O é reduzida (manitol é filtrado no glomérulo mas não é reabsorvidos nas demais porções do néfron). Exercem efeito nas porções do néfron que são livremente permeáveis a agua: túbulo contorcido proximal, ramo descendente da alça de Henle e túbulos coletores. 
 
 
Exemplo de Uso Clínico dos Diuréticos 
 
 
 
ESTUDO DIRIGIDO 
Qual o mecanismo de ação, efeitos e aplicações clínicas dos fármacos abaixo:
· Diuréticos de alça (Furosemida)
· Diuréticos Tiazídicos (Hidroclorotiazida)
· Antagonistas da aldosterona (Espironolactona)
· Inibidores da anidrase carbônica (Acetazolamida)
· Diuréticos osmóticos (Manitol)