BASE CROMOSSÔMICA E GENÔMICA DE DOENÇAS

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BASE CROMOSSÔMICA E GENÔMICA DE DOENÇAS
MECANISMOS DE ANOMALIAS
SEGREGAÇÃO CROMOSSÔMICA ANORMAL
A única situação compatível com a vida é a trissomia (cromossomos 12, 18 e 21). Causam retardo do crescimento, deficiência intelectual e múltiplas anomalias congênitas.
· Síndrome de Patau (12) 98% dos fetos são abortados. Dos fetos que nascem, metade morre no primeiro mês e, mais de 90%, no primeiro ano. O bebê possui microcefalia, a alteração ocular e fissura labial e palatal. 
· Síndrome de Edwards (18) 2ª mais frequente. 95% serão abortados e, dos fetos que nascerem, quase todos morrem no primeiro ano. O bebê possui mandíbula recuada, baixa implantação das orelhas, deficiência intelectual...
· Síndrome de Down (21) não é considerada uma síndrome rara. O indivíduo tem uma hipotonia, cabeça achatada para trás... A expectativa de vida é 65 anos. Quanto maior a idade materna, maior o risco, mas não é tãoo significativa a influência da idade. 95% dos pacientes têm 47 cromossomos e 4% possui 46, porque no progenitor tinha uma translocação robertsoniana. No indivíduo que tem a translocação, dois acrocêntricos se juntam e a pessoa fica com 21q e o braço longo do outro acrocêntrico.
RISCO PARA A SÍNDROME DE DOWN: idade materna, cariótipo dos pais, diagnóstico por cariotipagem, microarranjo, FISH, sequenciamento, triagem TPNI e risco de recorrência.
DISSOMIA UNIPARENTAL: dois cromossomos (ou partes deles) herdados de apenas um progenitor. Se ambos os homólogos do progenitor estiverem presentes, tem-se a heterodissomia, e se forem herdadas de cromátides irmãs idênticas, tem-se a isodissomia. 
SÍNDROMES CROMOSSÔMICAS RECORRENTES
Vão acontecer mecanismos de duplicações ou deleções pequenas, chamadas de aneussomia segmentar. Essas duplicações e deleções são de genes próximos e, por isso, são chamados de síndrome de genes contíguos. Os pontos de quebra são localizados em sequências repetidas, acontecendo as duplicações segmentares (distúrbios genômicos). Eles não são aleatórios, geralmente perto dos telômeros e podem acontecer por recombinação desigual. 
SÍNDROME DE DIGEORGE (del22q11.2): cerca de 90% não é herdada, a extensão da deleção varia muito, o que promove uma variabilidade clínica grande, como anomalias craniofaciais típicas, deficiência intelectual, imunodeficiência (problema na formação do timo) e defeitos cardíacos.
ANOMALIAS CROMOSSÔMICAS IDIOPÁTICAS
Evento cromossômico subjacente idiopático. Os pontos de quebra são altamente variáveis, o que difere dos distúrbios genômicos. Pode ocorrer deleção, duplicação e translocação sem base mecanicista definida.
SÍNDROME CRI DU CHAT: deleção no braço curto do cromossomo 5p, microcefalia, baixa implantação da orelha e o afastamento dos olhos (hipertelorismo). O choro dos lactentes parece com um miado de gato. Os achados clínicos estão relacionados a haploinsuficiência observada, uma vez que a região foi deletada e ficou apenas com um alelo que não é p suficiente para executar a função do gene.
ANOMALIAS CROMOSSÔMICAS FAMILIARES DESBALANCEADAS
 O portador balanceado está transmitindo uma segregação desbalanceada. Há uma natureza aleatória e tem riscos diferentes para a prole, sendo inviável ou nenhum efeito deletério. Não é um processo de segregação que é anormal.
IMPRINTING GENÔMICO
A expressão do genótipo depende se o alelo mutante ou cromossomo anormal é herdado do pai ou da mãe.
· Síndrome de Prader-Will: o normal é o gene paterno estar expresso e o da mãe em Imprinting. A síndrome está relacionada com o cromossomo 15, com uma ausência do gene paterno ou imprinting da região. Pode ocorrer deleção 15q11.2-13 ou dissomia uniparental materna. O paciente presenta hipotonia neonatal e obesidade.
· Síndrome de Angelman: o normal é o gene materno estar expresso, com o Imprinting do pai. A síndrome é ligada ao cromossomo 15, onde ocorre uma ausência do gene materno que pode acontecer por uma deleção 15q11.2-13, dissomia uniparental paterna ou mutações em UBE3A. O paciente apresenta aspecto facial incomum e deficiência intelectual severa.
CROMOSSOMOS SEXUAIS E SUAS ANOMALIAS
PROCESSO DE DETERMINAÇÃO DO SEXO:
· Sexo cromossômico – na fertilização. XX ou XY.
· Sexo gonadal – presença ou ausência do gene determinantes dos testículos no Y.
· Diferenciação específica para o sexo de órgãos sexuais internos e externos.
· Puberdade – características sexuais secundárias – sexo fenótipo.
O SRY é o gene principal determinante de testículos. Quando ocorre crossing over (muito raro), pode haver um homem XX, com o desenvolvimento do testículo, e uma mulher XY, com a ausência do Y e, assim, o desenvolvimento dos ovários. 
INATIVAÇÃO DO CROMOSSOMO X – ocorre de maneira aleatória. A única vez que não é aleatória é quando se tem alguma alteração no X e se quer inativar o com problema. A inativação vai ocorrer por causa do Centro de Inativação (XIC).
ANOMALIAS CITOGENÉTICAS DE CROMOSSOMOS SEXUAIS
Em geral são menos graves que as associadas aos distúrbios autossômicos – inativação do X e baixo conteúdo de genes do Y.
· Síndrome de Klinefelter (47, XXY) – sexo masculino, indivíduos quase sempre inférteis. Mosaico em 15% dos pacientes e a maioria relaciona com a não disjunção da meiose I paterna. Há uma variação fenotípica grande e muitos passam despercebidos, descobrindo na azooespernia (não produção de espermatozoides).
· Síndrome de 47, XYY – sexo masculino.
· Trissomia do X (47, XXX) – sexo feminino.
· Síndrome de Turner (45, X) – sexo feminino. O indivíduo apresenta linfedema de pés em recém-nascidos, baixa estatura e cardiopatia. 99% são abortados naturalmente.
DISTÚRBIOS DO DESENVOLVIMENTO SEXUAL
Anomalias gonadais – incompatibilidade entre o sexo cromossômico e o fenotípico. Se o indivíduo tem uma disgenesia gonadal completa (DGC): homens 46, XX e mulheres 46,XY.
Distúrbios do desenvolvimento sexual (DDS): indivíduo com tecido ovariano ou testicular, mas com genitália externa oposta.