Inibidores da síntese de ácidos nucleicos 2

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1 Farmacologia丨 Mariana Oliveira丨P5
aul� 8 - farmacologi�
Transcrição
Quinolonas
Estrutura
Mec����mo �� �ção
O DNA em forma de
plasmídeo necessita
adotar uma
conformação típica
para replicação.
Dessa forma, há a
quebra de uma
porção do DNA e
em seguida, a
passagem dessa
alça por cima de
outras alças (giro)
dando o formato
característico. Ao
final do processo,
há uma religação
das alças.
O antibiótico impede a religação de uma das
alças (bloqueando as enzimas Topoisomerases
II e IV), inibindo a replicação do DNA.
- A inibição da replicação de DNA impede
a formação de novas moléculas DNA
úteis para a replicação.
*O antibiótico interfere na estrutura do DNA.
Dessa forma, além de haver uma inibição da
replicação bacteriana (devido a não
possibilidade de transcrição e tradução de
proteínas) há uma inibição de outras funções
celulares em que é necessária a presença do
DNA.
São bacteriostáticos e bactericidas
Estratégia de seletividade de alvo
Alvo do antibiótico - enzimas Topoisomerase II e
IV.
- Essas enzimas estão presentes apenas
nas bactérias, estando então, ausentes
nas células eucarióticas.
- Além disso a conformação do DNA é
diferente nas células somáticas (fita
dupla) e bacteriana (plasmídeo)
Mecanismos de resistência
Mutações nas topoisomerase -> redução da
afinidade por quinolonas
- Não há como contornar essa situação.
Deve-se alterar o antibiótico (mecanismo
de ação diferente)
Baixo número de porinas na membrana externa
Efluxo
Classificação
Todas as gerações pegam Gram -
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- Todas as gerações são úteis para
infecções do TGI e ITU (geralmente
causadas por Gram -)
1 Geração - cobre apenas as Gram -
- “Fármaco incompleto” - você deve ter
muita certeza que o agente infeccioso é
Gram - para utilizá-lo (uso restrito)
2, 3 e 4 Geração pegam Gram +
- São úteis para infecções de pele e
infecções respiratórias
2 e 3 geração cobrem os microrganismos
atípicos
- Utilizados no tratamento de pneumonias
atípicas (também pode-se usar
macrolídeos e azitromicina)
4 Geração cobrem anaeróbicos mas não
cobrem os atípicos
- Mycoplasma e chlamydia
Geração Uso clínico
1 Geração ITU (Gram -)
2 Geração ITU, Pneumonias,
Infecções intestinais
3 Geração ITU, Pneumonias,
Infecções intestinais
4 Geração
É importante sempre começar dos fármacos
mais simples para os mais complexos. Se
uma infecção pode ser tratada com um
fármaco de 1 geração, você não deve
prescrever um de 2 ou 3 − 4 geração só
porque são mais potentes.
- Essa prática pode resultar em
resistência e “desperdício” dos
fármacos mais potentes
ITU
Uma infecção urinária geralmente é causada
por microrganismos Gram - (TGI). No entanto,
a ITU também pode ser causada por
bactérias da pele ou da vagina (geralmente
Gram +). Dessa forma, qual ATB você
escolheria nessa situação? Um ATB que
cobre apenas Gram - como os de 1 geração
(já que são os principais causadores de ITU)
ou escolheria um fármaco de 2 geração que
cobre tanto Gram - quanto Gram +?
Você deve escolher o de 2 geração, pois ele
abrange todas as possibilidades de infecção,
é uma escolha mais inteligente (não deixa de
cobrir nenhuma bactéria).
Uso clínico
Infecções de pele (erisipela)
Infecções das vias aéreas superiores
(amigdalites)
Pneumonia
Enterocolites (E, coli)
Infecções respiratórias
Infecções hospitalares (Pseudomonas)
*Podem tratar infecções em todos os sítios
possíveis.
Sulfonamidas
Bacteriostático - Inibição competitiva com o
PABA.
Possuem estrutura semelhante ao ácido fólico
Não utilizar as sulfonamidas sozinhas,
associá-las as trimetroprima para melhor
efetividade.
- Inibição de 2 enzimas em série
Estratégia de seletividade - as sulfonamidas
atuam na produção do ácido fólico. As bactérias
são capazes de produzir o ácido fólico e seus
derivados. Os seres humanos não produzem
ácido fólico, sua aquisição é exógena
(alimentação).
Estrutura
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Mec����mo �� �ção
O fármaco compete com o ácido fólico pela
ligação com a enzima Diidropteroato Sintetase.
Trimetoprima
Bacteriostático - atua apenas inibindo a enzima.
Mecanismo de ação - atua inibindo a enzima
Di-hidrofolato redutase ao final da reação.
Estratégia de seletividade - A enzima
Di-hidrofolato redutase está presente nas
células humanas eucarióticas. Ou seja, a reação
ocorre tanto nas células bacterianas quanto nas
somáticas. Porém, o fármaco possui uma maior
afinidade pela enzima bacteriana, o que confere
sua seletividade.
Sulfametoxazol + Trimetoprima
Nome comercial - Bactrim
A combinação das duas drogas provocam um
sinergismo
Espectro combinado (mais potente)
Bacteriostático
Mecanismo de ação
Atua inibindo as 2 enzimas: Diidropteroato
Sintetase e Di-hidrofolato redutase na reação.
Uso clínico
Infecção Bactérias
Infecção de pele Staphylococcus
aureus, streptococcus
epidermidis
Pneumonia Streptococcus
pneumoniae
Staphylococcus aureus
Haemophilus
in�luenzae
Legionella
pneumophila
*Não cobre as
bactérias atípicas
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Infecções de garganta
(amigdalites),
erisipela
Streptococcus grupo A
(pyogenes)
Gastroenterites E. coli, salmonella,
shigella
ITU E. coli
*Cobre os 4 principais sítios infecciosos.
Farmacocinética
Distribuição ampla
- Trimetoprima se concentra bem nos
�luidos prostático e vaginal (tratam. de
prostatites)
Metabolização hepática parcial (uma parte da
droga não é metabolizada e sai na urina
inalterada)
- Se o paciente possuir algum tipo de
disfunção renal a droga pode se acumular
nos rins e causar toxicidade
Eliminação renal
T ½ = 10-11h
Efeitos colaterais
Hipersensibilidade - rash, Stevens-Johnson em
idosos (descolamento de epiderme com formação
de bolhas e até focos de necrose super�icial),
anemia megaloblástica em paciente com
de�iciência de folato
Náuseas, vômitos, glossite, estomatite
*Maior índice de reação alérgica (observar se a
criança tem alergia a algum medicamento)
Beta lactâmicos e sulfonamidas possuem maior
índice de alergias/ hipersensibilidade.
Interações medicamentosas
Esse fármaco compete pela ligação com a
albumina, podendo deslocar qualquer fármaco
que se ligue a ela.
Varfarina (anticoagulante)
Se o paciente faz uso de varfarina e iniciar
antibioticoterapia com Bactrim ele pode estar
sob maior risco de sangramento pois o ATB vai
deslocar a varfarina da sua ligação com a
albumina, fazendo com que sua [ ] ativa livre
aumente.
Contraindicação
Crianças menores de 2 meses
Gestantes a termo
Escolha do ATB
Pneumonias
Quinolonas de 2 e 3 gerações
Macrolídeos (azitromicina).
Pseudomonas
Penicilina antipseudomonas (piperacilina)
Carbapenêmicos
Aminoglicosídeos
Cefalosporinas de 3 geração
Quinolonas
Anaeróbios
Clindamicina* (infec. de órgãos internos)
Metronidazol (infec. de pele)
Tetraciclina
Quinolonas de 4 geração
Micobactérias
Macrolídeos
Quinolonas
Rifampicina
ITU
Quinolonas
Cefalosporinas
*Sempre observar indicações, efeitos
colaterais, espectro de ação, contraindicações
de cada fármaco para determinar sua escolha
Álcool + ATBs
O álcool é metabolizado no �ígado, assim como
muitos ATBs. Dessa forma, necessitam de
5 Farmacologia丨 Mariana Oliveira丨P5
enzimas hepáticas para realização do processo.
O álcool pode acelerar ou inibir essas enzimas,
resultando em inativação ou acúmulo do
fármaco (alterando seu efeito desejado).
Manifestações clínicas - Rash cutâneo, febre,
enjôo, náuseas, vômitos, e o efeito dissul�iram.
Tratamento de Staphylococcus aureus
1 Degrau Staphylococcu
s simples
Cefalexina
2 Degrau Infecção mais
disseminada e
com certo
grau de
resistência
Oxacilina
3 Degrau Infecção grave Vancomicina
sulfametoxazol
+
trimetoprima
4 Degrau Infecção não
responde a
nenhum
tratamento
anterior
Linezolina
Sepse
Fazer hidratação intensa
ATB IV na emergência
Desorientação + taquipnéia + aumento do
lactato
*Glasgow abaixo de 9 = IOT
Choque
Média da PA abaixo de 65
- 2x a P. diastólica + P. sistólica/ 2
- Hipotensão
- Necessidade da utilização de drogas
vasoativas (aumentar Pa)
- Lactato aumentado (respiraçãoanaeróbica devido a falta de O2) - sinal
de hipóxia tecidual
*Enchimento capilar lento (sinal de
hipoperfusão)
-