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Fisiologia da Tireoide O hipotálamo controla os hormônios liberados pela adeno-hipófise e ela, por sua vez, controla a tireoide, constituindo o eixo hipotálamo-hipófise-tireoide. O hipotálamo libera o hormônio chamado de hormônio estimulador de tireotropina (TRH). Esse hormônio vai até a adeno-hipófise, passando pelo plexo capilar primário, sistema porta-hipofisário e plexo capilar secundário. As células estimuladas na adeno-hipófise são as células tireotrofas, que liberam o hormônio tireoestimulante (TSH). O hormônio tireoestimulante cai na corrente sanguínea e estimula a tireoide a produzir os hormônios T3 e T4. A relação entre esses dois últimos hormônios e o eixo em questão se dá através de feedback negativo que será abordado mais adiante. Em suma, conforme a concentração de T3 e T4 sobe na corrente sanguínea, o eixo vai sendo bloqueado. O inverso também acontece. A tireoide fica na posição inferior à laringe, profundamente aos músculos esternotireóideo e esterno-hioideo, ao nível de C5 e T1 e, geralmente, entre o segundo e o terceiro anéis traqueais. É formada por aproximadamente três milhões de folículos. Agrupamentos de 30 a 40 folículos formam os lóbulos. O lúmen dos folículos é preenchido por coloide, cujo principal componente é a proteína tireoglobulina (TG) formada por muitas tirosinas, um aminoácido ao qual o já iodo se liga para a formação de T3 e T4. O hormônio T3 se chamada tri-iodotironina, ou seja, há 3 moléculas de iodo ligadas à tirosina. O T4 se chama tiroxina ou tetraiodotironina e possui 4 iodos ligados à tirosina. Na tireoide há também outras células chamadas de células parafoliculares, ou células C, responsáveis por produzir a calcitonina (CT) que reduzem a calcemia. Biossíntese dos hormônios tireoidianos Duas substâncias são essenciais para a síntese e secreção dos HTs: o iodo e a tireoglobulina. Os HTs são compostos que apresentam iodo na sua composição, o que torna clara a dependência de um suprimento alimentar adequado de iodo para garantir que sejam sintetizados em quantidades apropriadas. Assim, a baixa ingestão alimentar de iodo limita a síntese dos HTs, reduzindo suas concentrações circulantes e os seus efeitos biológicos, condição conhecida como hipotireoidismo. A tireoglobulina é uma glicoproteína de alto peso molecular, constituída de duas subunidades. É sintetizada exclusivamente na célula tireoidiana e secretada para o interior dos folículos tireoidianos, em resposta à ação do TSH. Ela apresenta vários resíduos do aminoácido tirosina, os quais, durante o processo de síntese de HT, sofrem iodação, razão pela qual é considerada a matriz para a biossíntese desses hormônios, bem como o reservatório deles. A síntese de T3 e T4 acontece nas seguintes etapas: • Captação de iodeto pelas células foliculares tireoidianas • Oxidação do iodeto • Iodação dos resíduos tirosil da molécula de tireoglobulina, formando iodotirosinas • Acoplamento oxidativo de duas iodotirosinas formando iodotironinas ainda ligadas à tireoglobulina E a secreção dos HT: • Endocitose de coloide • Proteólise da TG • Secreção hormonal A célula folicular tem estrutura semelhante às células do ducto do néfron. A parte da célula voltada para o capilar é chamada de membrana basolateral, enquanto a parte da célula voltada para o lúmen do folículo, para a região do coloide, se chama membrana apical. Captação de iodeto pelas células foliculares tireoidianas Na membrana basolateral, a captação é responsável pelas bombas de sódio e potássio. Essa bomba joga o Na+ para fora, reduzindo a contração intracelular, e internaliza o potássio, aumentando a concentração de K+ dentro da célula. A redução de sódio dentro da célula abre margem para que mais sódio entre. Esse íon, então, ao entrar novamente, carrega iodeto por mecanismo de cotransporte através da proteína NIS (Simporte de I- e Na+). Uma vez dentro da célula, o iodeto é direcionado à membrana apical da célula para ser jogado no coloide folicular. A saída do iodeto se dá por antiporte, ou antitransporte, com cloreto (Cl), através de uma proteína transportadora chamada de Pendrina. Oxidação do iodeto Note que entre a entrada do iodo e a saída dele da célula, ele muda a conformação de iodeto (I-) para iodo (l2). Essa mudança acontece por conta da oxidação realizada pela enzima tireoperoxidase (TPO), na presença de peróxido de hidrogênio (H202). O H202 é produzido por uma enzima chamada de DUO X. Iodação dos resíduos tirosil da molécula de tireoglobulina, formando iodotirosinas e acoplamento oxidativo de duas iodotirosinas formando iodotironinas ainda ligadas à tireoglobulina A tireoperoxidase também é responsável por iodar as tirosinas, formando primeiro a MIT (monoiodotirosina), e a DIT (di-iodotirosina). Após a formação de vários MiTs e DITs (tirosinas), acontece o acoplamento entre MIT e DIT, formando T3 e entre dois DITs para formação de T4. Esse acoplamento é feito também pela enzima tireoperoxidase. Atenção, a ligação entre quatro MITs para formar T4 não acontece. Essa reação não acontece porque cada MIT tem uma tirosina, e o T4 tem 2 tirosinas. Caso 4 MITs se ligasse, o T4 teria que ter 4 tirosinas, e isso não acontece. A formação do T3 e do T4 (tironinas) se dá sempre pela ligação entre 2 tirosinas (MIT ou DIT). A ligação entre duas tirosinas resulta em uma tironina. Resumindo, as ligações ficariam da seguinte forma: • Tirosina + 1 iodo: MIT • Tirosina + 2 iodos: DIT • MIT+DIT:T3 • DIT + DIT: T4 (tetraiodotironina) O hormônio T3 pode ter o iodo inserido em uma posição errada, formando o RT3 (T3 Reverso). O RT3 não tem função biológica, e fica inativo no organismo. Essa forma é usada, fisiologicamente, para inativação de T4, em que o organismo transforma T4 em RT3 para diminuir a ação do T4 em situação com excesso desse hormônio. Além disso, duas moléculas de MIT se ligam, formando o T2, sem função dentro do organismo. Secreção dos HT Por fim, após a formação de T3 e T4 na forma de tireoglobulina (TGB) no lúmen do folículo, a célula capta esses hormônios novamente com a formação de uma vesícula ou fagossomo. Essa vesícula se liga ao lisossomo que degrada a TGB e separa T3 e T4 livres que são liberadas na corrente sanguínea. A saída do T3 e T4 é possível através da proteína MCT8. Se, nesse processo de fagocitar o coloide, vier T2 ou RT3, hormônios sem função biológicas, esses hormônios são reciclados pela enzima desalogenase que degrada esses hormônios, liberando iodo e tirosina que saem para o coloide novamente e ficam disponíveis para formação de T3 e T4, como visto anteriormente. Vale ressaltar que o T3 representa apenas 7% da produção hormonal, ao passo que o T4 representa 93%. Porém, apesar de ser menor a produção, o T3 tem muito mais função e ativação no organismo. O T4, quando entra na célula, é convertido em T3 em um processo que será estudado mais adiante. Todo esse processo de síntese de hormônios é estimulado pelo TSH. Além disso, com a ligação do TSH no seu receptor, na membrana basal das células foliculares, esse hormônio induz a proliferação das células foliculares, melhora a atividade da bomba Na/K, melhora a captação de iodeto, melhora na endocitose de coloide, melhora na liberação de T3 e T4, aumenta a formação de tireoperoxidase, entre outras funções celulares que refletem nas funções tireoidianas. Você tem uma tirosina e pode adicionar iodo em suas extremidades. Colocando 1 iodo você forma um MIT, colocando 2 iodos você forma um DIT. Portanto, se você fundir um MIT (1 iodo) com 1 DIT (2 iodos teremos um T3). Transporte plasmático 99% das HTs estão ligadas a proteínas transportadoras •Globulina transportadora de hormônios tireoidianos (TBG) •Pré-albumina transportadora de hormônios tireoidianos (TBPA) •Transtiretina (TTR) – no SNC•Albumina Quando T3 e T4 se desligam das proteínas, tornam-se livres e exercem seu papel biológico. • MCT8 (Isoforma 8 dos transportadores de monocarboxilatos) principalmente T3 • OATP (Peptídeos transportadores de ânions orgânicos) predominantemente T4 Metabolização das iodotironinas Dentro das células teremos enzimas chamadas de desiodases que vão transformar T4 em T3. Lembrar que é o T3 que é o hormônio ativo, aquele que possui função dentro da célula. O hormônio chega na célula, atravessa por transportadores específicos, as desiodases tiram um iodo transformando T4 em T3. O T3 vai em uma região específica do núcleo da célula para realizar a ativação ou inibição de alguma atividade. Existem diferentes tipos de desiodases. Desiodação pode gerar produtos inativos como rT3 e T2, e produtos como T3 que apresentam ativ. ↑ T4 (DESIODASES) As desiodades que tiram iodo do anel externo ativam o T3, já as que tiram do anel interno inativam. Mecanismo de ação dos hormônios tireoidianos Mecanismo de ação genômico: •Hormônio se liga ao seu receptor→ ativa ou inibe (dependendo do gene) a transcrição de genes específicos → a síntese de proteínas específicas, que são as responsáveis pelos efeitos biológicos •T3 tem maior afinidade e especificidade aos receptores de HT. O T4 sofre ação da iodinase virando T3 Por ex: T3 reduz a transcrição de genes que codificam o TSH - feedback negativo sobre os tireotrofos Ação não-genômica (rápida): Via Integrina ⍺Vβ3 (proteína estrutural de membrana) Ações dos hormonios tireoidianos (T3 e T4) Esses hormônios vão aumentar o metabolismo, para isso precisamos de mais energia, mais nutrientes chegando nas células. Assim, podemos inferir que será necessário aumentar a FC, o inotropismo cardíaco (força de contração do coração), aumentando o DC. Para isso teremos um aumento dos canais de Rianodina (canal encontrado no reticulo sarcoplasmático que permite a saída do íon cálcio para o citoplasma, que se liga a troponina alterando a conformação da tropomiosina, possibilitando a interação da actina com a miosina, havendo o encurtamento do sarcômero e com isso, a contração muscular). Aumento da atividade adrenérgica e do metabolismo basal. Aumento da atividade das mitocôndrias (maior formação de ATP). Com isso, aumento do transporte ativo. Aumento do metabolismo de carboidratos. Aumento da gliconeogênese. Aumento de metabolismo de lipídeos Aumento da termogênese a partir do aumento das UCP Diminui o colesterol Aumento da FR Aumento da Eritropoiese Efeito no músculo esquelético Desenvolvimento neurológico do Feto. Aumento da ossificação endocondral Aumento da motilidade do TGI Estimula o SN (Arborização dendritica e Snaptogênese) Efeitos em outras glândulas endócrinas Efeito em outras glândulas endócrinas Efeito na função reprodutiva
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