Epigenética: Mudanças Herdáveis no Genoma

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EPIGENÉTICA
4ª monitoria de Genética Geral
Leticia Kobayashi e Lívia Ferreira
27/11/2017
O que é epigenética?
Todas as mudanças reversíveis e herdáveis no genoma funcional que não alteram a sequência de nucleotídeos do DNA. Ela inclui: 
Estudo de como os padrões de expressão são passados para os descendentes; 
De como ocorre a mudança de expressão espaço temporal de genes durante a diferenciação de um tipo de célula e;
De como fatores ambientais podem mudar a maneira como os genes são expressos.
Ou seja, epigenética tem o foco justamente em modificações nas atividades dos genes que não são causadas por mudanças na sequência do DNA.
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Causas desse fenômeno 
Metilação do DNA, 
Modificações de histonas e, 
Ação de RNAs não codificadores.
O processo epigenético ocorre através da metilação, que é a ligação de um grupo metil (-CH3) a uma base nitrogenada do DNA chamada citosina, particularmente aquela que vem antes da guanina. Também pode ocorrer através da ligação do grupo acetil (CH3CO-) ao aminoácido lisina ao final de duas histonas (proteínas que auxiliam no enovelamento do DNA e ajudam na sua regulação). Isto, somado à remodelagem de outras proteínas associadas à cromatina e à transposição de certas sequências da fita de DNA, causa mudanças cruciais na maneira que a informação genética é processada na célula. Mais uma vez, destacamos que tudo isso acontece sem alterar as sequências nucleotídicas originais do DNA e com possibilidade de transmissão para as próximas gerações.
Uma sequência de nucleotídeos que compõe o código genético pode ser expressa normalmente ou ser silenciada. Esses processos dependerão da conformação da cromatina (complexo de DNA e proteínas) através da acetilação de histonas. Por exemplo, proteínas transcricionais (proteínas relacionadas à síntese do RNA) podem ser impedidas de acessar o conteúdo do DNA de algumas regiões. Dependendo das modificações ocorridas nas histonas, elas podem mudar a forma como o DNA é embalado, podem compactar essa embalagem, tornando-o inacessível para expressão de seus genes. Contudo, são capazes também de afrouxar a embalagem e fornecer acesso para expressão de determinados genes. Modificações nas histonas são, portanto, de extrema importância para a atividade dos genes.
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A metilação do DNA está relacionada normalmente ao silenciamento de genes. Ela ocorre em 70 a 80% nas ilhas CpG que estão associadas aos promotores gênicos. A conformação da cromatina relaciona-se com a metilação, ou seja, regiões altamente metiladas estão associadas à heterocromatização. 
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As modificações de histonas melhor estudadas são as acetilações, fosforilações e ubiquitinações, formando o que chamamos de código de histonas determinando a conformação da cromatina. 
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Já a ação de RNAs não codificadores está relacionada ao silencimento pós transcricional de genes através do mecanismo de RNA de interferência onde ocorre o bloqueio da tradução ou degradação do RNAm alvo. Além, da ação bloqueadora da transcrição, os siRNA podem ser associados à metilação de seqüências de DNA. 
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Jim Fallow – Exploring the mind of a killer
Estudo de caso
As respostas comportamentais e fisiológicas são desencadeadas pela ativação dos sistemas efetores do estresse primário, incluindo o eixo SNS-medula da adrenal e o eixo HHA. 
O sistema límbico, ao ser estimulado por um estressor, ativa o hipotálamo, o qual recebe e integra as informações neurais e humorais e estimula a atividade simpática e a secreção de dois neuro-hormônios: o hormônio liberador de corticotrofina (CRH) e a vasopressina. Estes são transportados para a hipófise anterior, onde estimulam a liberação do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). O ACTH, ao atuar na zona fasciculada da glândula adrenal, promove maior secreção de glicocorticoides.
Entre outros sistemas também envolvidos na reação de estresse, destacam-se o eixo hipotálamo-hipófise-tireóide, respondendo ao frio e ao calor, o eixo hipotálamo-hipófise-gônadas, diminuindo temporariamente a função reprodutiva para desviar energia para outros tecidos, e o sistema renina-angiotensina liberando renina pelas células justaglomerulares do rim, atuando sinergicamente junto com o SNS, promovendo o aumento da pressão arterial e mantendo a perfusão sanguínea adequada de órgãos e tecidos. Ocorre, também, aumento na liberação do hormônio do crescimento, nos níveis de β-endorfina e alterações imunológicas.
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Estudo de caso
Afeto da mãe  Retirada de grupos metil/Síntese de glicocorticóides  Glicocorticóides exercem feedback – na hipófise impedindo a produção de CRH  Baixa síntese de ACTH  Filhotes menos estressados
Ausência do afeto da mãe  DNA metilado/Pouca síntese de glicocorticóides  Alta produção de CRH pela hipófise Filhotes estressados
Michael J. Meaney, pesquisador da Universidade McGill, do Canadá, junto aos seus parceiros, realizou estudos epigenéticos com ratas mães e suas crias, a fim de problematizar a influência do cuidado materno na atividade de hormônios relacionados ao estresse. Os pesquisadores notaram que estímulos físicos associados a cuidados da mãe diminuem os níveis do hormônio ACTH (adrenocorticotrofina) na prole. A pesquisa mostrou, também, que o comportamento afetivo materno promove a eliminação dos grupos metil que guardam a região promotora do gene que sintetiza glicorticoides, possibilitando que a sequencia do gene seja transcrita e a alta taxa de glicorticoide envie sinais ao cérebro inibindo a produção de CRH (hormônio liberador de corticotrofina, que tem importante influência na resposta fisiológica ao estresse). 
Efeitos significativos do CRH estão presentes em algumas condições psiquiátricas, incluindo depressão e ansiedade. É um importante neurotransmissor e desempenha um papel fundamental na resposta adaptativa e comportamental que ocorre durante períodos de estresse. A transcrição do seu gene aumenta de forma significativa durante períodos de estresse. 
Recém-nascidos são capazes de reagir ao estresse poucos momentos após o parto. Se forem expostos a estímulos que os ameacem, são capazes de estimular a expressão do gene que sintetiza o CRH. O CRH, por sua vez, é um grande estimulador da secreção exercida pela hipófise de ACTH em humanos. Já a ACTH provoca a libertação de glicocorticoides – hormônios esteroides que, quando unidos ao cortisol, exercem funções metabólicas essenciais ao organismo – da glândula suprarrenal. A síntese e libertação de CRH são inibidas por meio de um sistema de feedback negativo exercido pelo glicocorticoide em determinadas regiões do cérebro.
Variações no cuidado materno durante a primeira semana de vida podem, assim, alterar a expressão dos receptores de glicocorticoides no cérebro em resposta ao estresse. Esse efeito do cuidado materno sobre a expressão de receptores de glicocorticoides envolve modificação epigenética do DNA.
Outra pesquisa, realizada por Alexandro Ayala, dos National Institutes of Health (NIH), nos Estados Unidos, mostrou o mesmo comportamento em macacos Rhesus. O estudo mostra que macacos criados na ausência das mães respondem com elevações de CRH e isolamento social, quando comparados aos macacos criados em condições normais. É possível relacionar esses eventos à depressão em humanos. Estudos mostram níveis de ACTH em resposta ao estresse seis vezes maiores em mulheres que sofreram abusos na infância, quando comparadas ao grupo controle (mulheres que não sofreram abusos). Ou seja, experiências traumáticas em etapas iniciais da vida predispõem à maior vulnerabilidade aos efeitos epigenéticos do estresse e à depressão na idade adulta.
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Tratamento
Principais e mais estudados
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Inibidores de DNMT (DNA metil-transferase)
DNMT = Catalisa a transferência de grupos metil para o DNA
Metilação do DNAsilenciamento de genes 
Inibidores de HDAC (Histona desacetilase)
HDAC = Promove a desacetilação das histonas.
Retirada de grupos acetila: inativa cromatina
ESTUDO DIRIGIDO
Quais são os fenômenos que causam o processo epigenéticae descreva-o. (0,5)
Qual o gene responsável pelo surgimento dos serial killers e como ele age? Onde ele está localizado? (0,25)
Por que os fármacos procaína e a procainamida podem ser recomendados para alguns tratamentos terapêuticos de ação apigenetica? (0,25)
Explique a relação do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal com o estresse e como isso pode estar relacionado com a epigenética. (0,5)
Jim Falon: Explorando a mente de um assassino
TED
2009
TEDTalks
Translated by: Patricia Casela
Reviewed by: Belucio Haibara
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Podcast
Assassinos psicopatas são a base para alguns programas famosos de TV, mas o que os torna interessante? O neurocientista Jim Fallon fala sobre tomografias e analises geneticas que pode trazer a tona o podre dessa natureza (e nutrição) dos assassinos. Numa