Sistema imune associado a epitélios

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Universidade Federal do Rio de Janeiro 
Campus Macaé 
Enfermagem 
Angie M 
Defesa no epitélio 
• A defesa no epitélio, de uma forma resumida, no 
que diz respeito ao sistema imune inato, pode ser 
dividida em defesas mecânicas, químicas e 
microbiológicas. 
 
Figura 2.6. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
• A principal das defesas mecânicas são as junções 
ocludentes entre as células epiteliais, que formam 
a camada protetora que dividem o meio externo 
do meio interno do nosso organismo e impedem 
que os microrganismos consigam invadir nosso 
organismo com facilidade. Mas, também existem 
outras defesas mecânicas que operam na 
superfície dos epitélios, como o fluxo de ar ou de 
fluido, principalmente no caso do epitélio do TGI 
e do respiratório; o movimento do muco, 
especialmente em epitélios ciliados; e a produção 
de fluidos exócrinos, como lágrimas, suor... todos 
esses também participam das defesas mecânicas 
na superfície dos epitélios. 
• Em relação às defesas químicas, estão as 
defensinas e catelicinas, presentes em 
basicamente todos os epitélios, tanto na pele 
quanto nas mucosas; enzimas produzidas em 
vários epitélios, como por exemplo o surfactante 
no sistema respiratório, ácidos graxos... 
• E também se encontra a microbiota normal como 
mecanismo de defesa. 
Pele 
Epiderme – defesa inata 
 
Figura 2.10. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
• A defesa inata na epiderme opera com a produção 
de moléculas com atividade antimicrobiana, 
como as defensinas e catelisinas, produzidas no 
extrato granuloso e que se acumulam em corpos 
lamelares, liberadas principalmente em situações 
inflamatórias. 
• Há também a camada superficial de células 
epiteliais que promovem a proteção física. 
• E, onde estão as células metabolicamente ativas, 
encontra-se a presença das células do sistema 
imune que podem ser ativadas no contato inicial 
com um determinado organismo. 
Derme – Resposta inflamatória 
• A defesa promovida pelas células do sistema 
imune é mais eficiente e heterogênea na derme. 
 
Figura 2.5. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
• Na derme há uma grande quantidade de diferentes 
tipos celulares do sistema imune inato 
inicialmente, como macrófagos do tecido, células 
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dendríticas e mastócitos. Além disso, a flora 
normal que participa na superfície. 
• Quando ocorre uma lesão com a invasão de 
microrganismos através da epiderme, ao chegar 
na derme esses microrganismos são percebidos 
pelas células do sistema imune locais, as quais 
vão fazer diferentes funções, que de uma forma 
geral culminam com a ativação do endotélio e o 
aumento da permeabilidade vascular, o que 
permite que outras células cheguem no local. Em 
um primeiro momento, células ainda do sistema 
imune inato, como macrófagos, neutrófilos, mas 
também células dendríticas, o que leva ao 
estabelecimento de uma resposta inflamatória 
completa nesse tecido. Essa resposta envolve 
outros componentes além das células, como 
citosinas, quimiocinas, moléculas do 
complemento... ainda, células NK que podem 
estar sendo ativadas e participando da resposta – 
principalmente em infecções virais. 
• Por último, o sistema imune adaptativo, uma vez 
que a célula dendrítica saia do local e vá até o 
órgão linfoide secundário ativando linfócitos T, 
os quais posteriormente vão ativar linfócitos B, 
essas células ativadas voltam para o local onde 
está acontecendo a infecção: seja o linfócito T 
efetor – que migra pelo endotélio e os anticorpos, 
através também do endotélio permeável, quando 
ocorre o extravasamento do plasma. Os linfócitos 
T e anticorpos começam a atuar, fazendo suas 
funções, ampliando a opsonização, estimulando a 
resposta inflamatória, T CD8 destruindo as 
células infectadas... 
• A resposta na derme é mais complexa: começa na 
inata e culmina com a adaptativa. 
 
Figura 11.10. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
• A migração leucocitária para a derme, 
principalmente depois que ocorre a ativação dos 
linfócitos possui algumas características 
específicas. 
• Mediada por quimiocinas. 
• Muitas das células permanecem na pele por conta 
de quimiocinas como CCL27 que são produzidas 
por queratinócitos. Então, os queratinócitos 
conseguem fazer com que essa célula ligada seja 
específica da pele e se mantenha nela após a 
resposta inflamatória. Ex: linfócito T de memória 
efetor, os quais estão presentes em grande 
quantidade na pele. Eles são atraídos e se mantêm 
por conta da interação direta com os 
queratinócitos produtores dessa quimiocinas 
CCL27, reconhecida pelo receptor CCR10. Isso 
acontece com linfócitos T recém ativados e com 
linfócitos T de memória efetora, sejam eles com 
capacidade inflamatória ou os linfócitos T 
reguladores. 
Mucosa 
• Em relação à mucosa há muitas particularidades. 
• Na pele, a resposta imune funciona da mesma 
forma que em qualquer outro tecido, só mudam 
algumas das moléculas envolvidas. Já na mucosa, 
a resposta é bem diferente. 
 
Figura 12.1. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
• Os tecidos revestidos por mucosa são o trato 
urogenital, trato respiratório superior e inferior e 
o TGI. Todos os órgãos associados a esses 
sistemas são revestidos por mucosa. 
• Existe uma relação entre a mucosa e o meio 
exterior. Ao contrário do que acontece com a 
pele, a mucosa é a principal porta de entrada para 
microrganismos, já que ela é um tecido que 
precisa ser absortivo. Além disso, as células 
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epiteliais que compõe a parte mais superficial da 
mucosa são metabolicamente ativas, então podem 
e são infectadas, ao estar em contato com o meio 
externo – microrganismos no bolo fecal, no ar ou 
via urogenital. Logo, são passíveis de infecção e 
podem ser infectadas, assim como permitir a 
proliferação de um patógeno e subsequentemente 
a disseminação desse patógeno. 
• Essas duas características: a mucosa ser 
absortiva e o fato das células que a revestem 
serem metabolicamente ativas faz com que ela 
seja a principal porta de entrada para 
infecções. 
 
Figura 12.2. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
• Lista de mortes anuais por infecções adquiridas 
através das mucosas. A partir disso pode se 
observar que há muitas infecções que são 
clinicamente extremamente relevantes e usam a 
mucosa para entrar no organismo. 
• Isso fez com que nas mucosas se desenvolvesse 
um sistema imune especializado, para conseguir 
lidar com essas duas situações. 
Características que diferenciam o sistema imune de 
mucosa do sistema que opera no resto dos tecidos 
 
Figura 12.4. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
• Os órgãos linfoides secundários possuem uma 
interação íntima com a mucosa. Na pele, quando 
ocorre uma infecção e necessita de ativação dos 
linfócitos, a célula dendrítica precisa migrar até o 
linfonodo mais próximo e ativar o linfócito T etc., 
assim como em qualquer outro tecido. A mucosa 
possui órgãos linfoides secundários diretamente 
associados ao epitélio. Logo, quando ocorre uma 
infecção em qualquer parte da mucosa, esse 
microrganismo vai atravessar a barreira de 
células epiteliais da mucosa e entra diretamente 
em contato com o órgão linfoide secundário. 
• No tecido linfoide associado à mucosa existem 
dois tipos de organização: os órgãos linfoides 
associados à mucosa estruturados – são muito 
semelhantes ao linfonodo e baço, com zona 
marginal, área para tipos de linfócitos. São as 
placas de peyer, folículos linfoides isolados, 
amigdalas, apêndice... 
• Além desses, o sistema de mucosa possui tambémcompartimentos de tecidos linfoides difusos – 
não organizado. Compartimentos com uma 
grande quantidade de células linfoides, onde 
ocorrem alguns tipos de processos imunológicos, 
mas não são organizados igual aos órgãos 
linfoides secundários comuns. O tecido linfoide 
difuso também é um órgão linfoide secundário, 
mas não possui nenhum tipo de organização. 
• Ademais, a mucos possui mecanismos 
especializados de captação de antígenos. No resto 
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do sistema, quem capta e apresenta é a célula 
dendrítica. Na mucosa isso também acontece, 
mas para que o antígeno chegue aos órgãos 
linfoides, existem outros mecanismos 
especializados. 
• Em relação aos mecanismos efetores, ocorre na 
mucosa o predomínio de linfócitos T de memória 
ou ativados, mesmo na ausência de infecção. 
Então, nas mucosas, a maior parte das células são 
células T que já foram ativadas e células de 
memória. 
• Possui muitos tipos de linfócitos reguladores. 
Também ativados. 
• Há IgA dimérica secretada na superfície, fazendo 
parte da primeira linha de defesa da mucosa. 
• Há uma microbiota que atua como mecanismo 
efetor. 
• O sistema imune de mucosa é um ambiente 
principalmente imunorregulador. Existe um 
predomínio de respostas imunológicas que 
regulam negativamente a atividade do sistema 
imune. Isso ocorre porque é necessário para o 
organismo manter a função dos órgãos – ele 
precisa ser absortivo porque lida com absorção de 
nutrientes e com a interação com a microbiota. É 
preciso tolerar antígenos inóculos e a comida, por 
exemplo. 
• Essa imunoregulação inclui a inibição de 
macrófagos e indução de tolerância. 
Estrutura do sistema 
• Há dois tipos de organização nos órgãos linfoides 
associados ao sistema imune de mucosa: 
- Os tecidos linfoides organizados. Exemplo: placa de 
peyer. Órgãos clássicos da mucosa. É nesse espaço que 
ocorre a ativação dos linfócitos T e B. Até porque a 
organização é fundamental para a ativação. 
Os folículos linfoides isolados são uma característica do 
sistema imune de mucosa e aparecem pela grande 
necessidade de produção de linfócitos B, principalmente 
aqueles que vão produzir IgA. 
Esse órgão linfoide associado à mucosa está em contato 
direto com ela, então assim que ocorre uma invasão, o 
microrganismo já entra no órgão e a produção de 
linfócitos começa. Se essa infecção acontece onde estão 
os folículos linfoides isolados, os linfócitos B reconhecem 
o antígeno e são ativados. Esse primeiro sinal de ativação 
do linfócito B faz com que ele precise da interação T-B. 
Com isso, ele sai do folículo linfoide isolado e procura o 
órgão linfoide secundário organizado para a interação, 
viaja por meio da linfa. No intestino, esse órgão 
normalmente é o linfonodo mesentérico. Também pode 
cair no sangue e chega na placa de peyer (pela direção do 
fluxo). 
- Também tem os tecidos linfoides difusos. Esses tecidos 
são chamados de dois tipos: lâmina própria – como se 
fosse derme, ela é considerada um tecido linfoide, pois 
tem uma quantidade muito grande de células do sistema 
imune, não só linfócitos; o segundo compartimento difuso 
são os linfócitos intraepiteliais ou IELs. Eles são o maior 
tecido linfoide que existe no nosso corpo. O número de 
IELs é muito maior que o número de linfócitos que 
existem nos órgãos linfoides secundários. 
 
Figura 12.5. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
• Imagem a seguir do anel de Waldeyer, que é um 
anel formado por órgãos linfoides organizados 
que ficam em volta da entrada para as vias 
respiratórias e o TGI. Há uma série de respostas 
que acontecem nesses órgãos linfoides a partir do 
momento em que ingerimos alguma coisa com 
microrganismos. Extremamente importante para 
a proteção. 
 
Figura 12.5. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
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Células M 
• Em relação à captação de antígenos através de 
mecanismos especializados, uma das principais 
células relacionadas é a célula M. 
• Ela é uma célula epitelial. Possui o nome de 
microfold ou microdobradura. 
 
Figura 12.7. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
• Possuem dobraduras nas superfícies, que 
permitem que sejam células fagocíticas bastante 
eficientes. 
Função das células M 
 
Figura 12.9. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
• A célula M é capaz de fazer endocitose de uma 
forma específica, que é a transcitose. É feita por 
células polarizadas, capazes de endocitar na sua 
parte apical e transferir esses antígenos/liberá-los 
na parte basolateral, sem modificá-los. Consegue 
absorver e liberar esses antígenos nos órgãos 
linfoides associados a mucosas. Uma vez 
liberados ali, eles podem ativar diretamente os 
linfócitos B (em amarelo) ou podem ser captadas 
pelas células dendríticas que apresentarão aos 
linfócitos T, ativando-os. 
• Todo o processo de ativação pode ocorrer quando 
a célula M capta o antígeno e libera. 
 
• Os locais do epitélio onde as células estão em 
maior quantidade é onde se encontram os tecidos 
linfoides organizados. 
 
Figura 12.9. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
• Fotomicroscopia de florescência, mostrando onde 
os linfócitos ficam associados às células M. 
IEL e lâmina própria 
• Nos tecidos epiteliais linfoides não organizados: 
 
Figura 12.10. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
• Na lâmina própria há uma grande quantidade de 
linfócitos e outras células do sistema imune: 
linfócitos CD4 e CD8, macrófagos, células 
dendríticas, macrófagos, IgA – que será 
transferida para a superfície das células e o 
plasmócito, produtor de IgA. 
• Os órgãos linfoides não organizados não contam 
com linfócitos T e B virgens. Esses só estão nos 
organizados. Portanto, os linfócitos que se 
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encontram neles só podem ser plasmócitos (B), 
efetoras (T), ou efetoras de memória (T). 
• As células encontradas são extremamente aptas a 
exercer sua função. 
• Entre células epiteliais estão presentes 
macrófagos e células dendríticas que captam 
antígenos do meio extracelular e uma população 
de linfócitos T – linfócitos T intraepiteliais, IEL. 
• Esses IELs são principalmente linfócitos T CD8. 
 
Figura 12.11. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
• Essa população – linfócitos T ativados nos órgãos 
linfoides, são ativados dentro desses órgãos. 
• O linfócito T virgem migra até a placa de peyer. 
Uma vez ativado pela célula dendrítica, ele vai ser 
estimulado e sai da placa de peyer, indo para o 
sangue, procurando um endotélio permeável que 
permita a migração para o tecido. Na maior parte 
dos tecidos o endotélio precisa estar inflamado. 
• Na mucosa, além de poder haver a migração pelo 
endotélio inflamado, os linfócitos ativados da 
mucosa são capazes de expressar receptores de 
quimiocinas que permitem que ele volte para a 
lâmina própria (como CCR9). Eles voltam para a 
mucosa. Se forem efetores, atuam na resposta; se 
forem de memória efetora, se mantêm na mucosa 
dessa forma. 
• Com os linfócitos B acontece semelhante. Ele se 
diferencia em plasmócito dentro do órgão 
linfoide secundário – placa de peyer, os quais 
possuem receptores que fazem com que ele migre 
para a lâmina própria – pode ser o CCR9. 
 
Figura 12.12. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
• Na lâmina própria, através da migração via 
CCR9, o linfócito se mantem conectado às 
células epiteliais que expressam CCL25. 
• Esse processo de indução da expressão de 
receptores específicos que mantêm essas células 
nesses tecidosacontece principalmente na pele e 
nas mucosas. Já que eles são uma porta de 
infecção importante. Logo, precisam a 
capacidade efetora elevada dessas células, para 
que eles possam agir quase que imediatamente. 
Secreção da IgA 
• Em relação a mecanismos quase imediatos de 
resposta imune efetora no intestino, encontra-se a 
IgA. 
• Os linfócitos B ativados na mucosa dão origem a 
plasmócitos produtores de IgA, os quais se 
localizam na lâmina própria e produzem IgA, que 
quando dimerizada, será secretada para a 
superfície da célula epitelial também por 
transcitose dependente de receptor. 
• No muco, a IgA se torna um potente neutralizador 
de microrganismos e toxinas, impedindo muitas 
vezes que o microrganismo e a toxina entrem em 
contato com a célula epitelial. Essa é uma 
resposta muito rápida. Ação parecida com as 
defensinas – que estão no muco e destroem a 
bactéria antes de que ela entre (mecanismo inato). 
A IgA é mecanismo adaptativo. 
Células dendríticas na mucosa 
• São divididas em dois tipos: as que estão nas 
placas de peyer, na região subepitelial, 
envolvidas com a apresentação de antígenos e que 
possuem marcadores específicos, as linfoides e 
mieloides; já na lâmina própria há muitas células 
dendríticas com o marcador CD103, as quais 
estão envolvidas com a manutenção de tolerância. 
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Figura 12.13. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
• De uma forma geral, todas as células dendríticas 
tem funções extremamente importantes na 
mucosa. 
• Todas as funções envolvidas com a apresentação 
de antígeno e a captação do antígeno acontece de 
formas diferentes. Ela pode captar antígenos que 
são transcitados pela célula M; antígenos que 
sofrem transcitose por células normais 
dependentes de receptores; pode endocitar restos 
de células mortas por conta de uma infecção e 
captar antígenos; e, por último, consegue emitir 
prolongamentos por dentre as células epiteliais e 
captar antígenos no exterior do corpo – processo 
de amostragem de antígenos, mesmo sem a 
invasão e consegue apresentá-lo, induzindo 
tolerância. 
 
Figura 12.13. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
• Micrografia de fluorescência, mostrando em 
branco a superfície das células epiteliais e em 
verde uma célula dendrítica com prolongamentos 
para a parte externa do corpo. 
Células dendríticas CD103+ 
• Elas conseguem promover tolerância 
imunológica em vez de imunidade. 
Características que permitem isso: 
- São capazes de expressar a enzima Indoleamina 
dioxigenase – IDO. Ela metaboliza o triptofano. Portanto, 
as células que utilizam triptofano precisam ter essa 
enzima para conseguir metabolizá-lo. 
Os linfócitos T precisam de triptofano para se tornar 
linfócitos T efetores, com perfil inflamatório. Linfócitos 
Th1, Th17 e até Th2 precisam bastante triptofano para 
conseguir se diferenciar nesses subtipos durante a 
expansão clonal, já os linfócitos T reguladores não 
precisam de tanto. 
As células dendríticas diminuem, com a enzima, a 
quantidade de triptofano disponível no órgão linfoide 
secundário. Então, quando ativadas na mucosa, migram 
para o ols e começam a consumir o triptofano, 
favorecendo a diferenciação em linfócitos T reguladores. 
É uma atuação indireta: Ela ajuda a que diferenciem. 
- O ácido retinóico é o metabólico ativo da vitamina A. 
Exemplo de alimento rico em vitamina A: retinol. O 
retinol é absorvido pelas células epiteliais, é metabolizado 
em retinal e depois em ácido retinóico. Ele que vai exercer 
as funções da vitamina A. Isso é fundamental para o 
organismo. No entanto, uma outra célula capaz de fazer 
isso é a célula dendrítica CD103+. Ela pode fazer todo o 
processo de metabolização do ácido retinóico. 
 
Esse ácid. Retinóico junto ao TGF-beta também 
produzido pela mesma célula induz a expressão de FoxP3 
e a diferenciação do linfócito T para linfócito Th2. Então, 
o ácido retinóico, é uma ação direta: ele é um indutor da 
expressão de FoxP3. 
O TGFbeta junto com o ácido faz com que o linfócito T 
expresse mais rápido e a diferenciação da célula fica mais 
estabelecida para reguladora. 
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A deficiência da vitamina A tem um impacto muito 
grande no aumento da resposta inflamatória, 
principalmente em infecções que se estabelecem na 
mucosa. Por exemplo, o sarampo. Crianças com 
deficiência de vitamina A são mais suscetíveis a 
mortalidade por sarampo, porque a resposta é muito mais 
elevada. 
• Logo, a célula dendrítica CD103+ apresenta 
antígenos a linfócitos T virgens e induz que esses 
linfócitos se transformem em linfócitos T CD4 
reguladores. Isso através da produção de TGFb 
em grande quantidade, porque é capaz de utilizar 
o triptofano, removendo-o e porque produz o 
ácid. Retinóico através da metabolização da 
vitamina A. 
• Essa célula é muito abundante no intestino e nas 
mucosas em geral. Quando ela apresenta 
antígenos para linfócitos T produzindo o TGFb 
fazendo com que a célula T vire uma reguladora, 
há um impacto direto na produção de anticorpos, 
principalmente de IgA. Devido a que o TGFb é a 
citocina indutora da mudança de classe de 
linfócitos B para IgA. Quando o linfócito T 
regulador, depois de ser ativado nesse contexto, 
migra para a zona marginal e encontra o linfócito 
B cognato, induzirá à produção de IgA por conta 
da citocina. 
• Ao mesmo tempo que esse processo tem como 
objetivo regular as respostas imunes do intestino, 
para que ela não ocorra contra mecanismos 
comensais ou com a dieta, ao mesmo tempo 
promove um certo tipo de imunidade, porque a 
IgA é induzida contra esses antígenos, mesmo no 
caso de tolerância. Se acontecer que um 
microrganismo comensal sofre mutação e adquire 
capazes patogênicas ou tenta fazer uma infecção 
oportunista, a IgA pode participar, neutralizando-
o. 
Linfócitos intraepiteliais (IELs) 
• São linfócitos entre as células epiteliais. 
• Presentes em grandes quantidades. 
 
Figura 12.14. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
• Estão em toda a extensão da mucosa. 
• A maior parte desses linfócitos CD8. 
• Há 10 IEL para cada 100 enterócitos. 90% deles 
são linfócitos T e 80% deles são CD8. 
• É a maior população linfoide do organismo, 
comparando com a quantidade de linfoides que 
estão em outros órgãos do corpo. 
 
Figura 12.15. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
• Eles são ativados ou de memória, já que as 
virgens se encontram em órgãos linfoides 
secundários. 
• Estão na porta de entrada entre as células 
epiteliais. 
• O melhor exemplo (da imagem): Uma célula 
epitelial está sendo infectada por um vírus; a 
partir do momento que começar a replicação viral 
e proteínas virais começaram a ser apresentadas 
por MHC de classe I, se houver linfócitos T 
intraepiteliais de memória efetora contra esse 
vírus, ele mata a célula. 
• A proteção de vacinas contra diferentes tipos de 
vírus, além de criar anticorpos, também induzem 
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a formação de memória de linfócitos T, podendo 
gerar memória nos linfócitos intraepiteliais. 
• Esse mecanismo se aplica a várias infecções, 
principalmente vírus. Está relacionado com a 
proteção e homeostasia do tecido, porque os 
linfócitos T induzem a apoptose da célula que 
morre, então não há resposta inflamatória 
acontecendo, simplesmente a deleção da célula 
infectada, impedindo que o patógeno replique na 
célula e se dissemine pelo corpo. 
Linfócitos T gamadelta 
• São linfócitos que possuem como principal 
função a proteção a mucosas e tecidos epiteliais 
nos primeiros dias de vida, inclusive ainda 
durante a gestação. 
• Produzidosem grandes quantidades durante o 
período embrionário e perinatal, quando 
apresentam menor variabilidade de receptores e 
tropismo. 
• Esses linfócitos são chamados de linfócitos T 
epidermais dendríticos e tem interação contínua 
com células dendríticas clássicas. 
• Os que são produzidos após o nascimento têm 
maior variabilidade e migram para o linfonodo e 
baço. 
• Constituem em torno de 5% dos linfócitos T em 
humanos. 
 
• A primeira onda desses linfócitos do sistema 
imune inato (por ter variabilidade pequena) 
ocorre em torno de 15 semanas da gestação para 
a pele, e depois para útero e pulmão. 
• Eles fazem respostas, produzem citocinas e são 
uns dos principais linfócitos produzidos no início 
da vida. 
Infecção 
• A resposta que acontece no tecido é muito 
semelhante à dos outros tecidos. 
• Para que ocorra uma resposta imune nas mucosas, 
onde predominam as respostas reguladoras, essa 
infecção precisa ser feita por um patógeno que 
tenha capacidade de estimular a resposta imune 
que quebre a tolerância estabelecida. 
 
Figura 12.19. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
• Quando um patógeno efetivo (associados a 
infecções das mucosas) entra, acontece o 
reconhecimento dele por células através de PRRs. 
Esses vão induzir a reposta inflamatória 
dependente de NFkB, a produção de quimiocinas, 
citocinas iniciais, que vão ativar as células do 
sistema imune ao estabelecimento da resposta 
imune naquele local. 
 
Figura 12.15. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
• As células dendríticas imunogênicas são ativadas 
e capazes de induzir a ativação dos linfócitos T, 
gerando a resposta imune adaptativo e como 
consequência a ativação dos linfócitos B. 
• A infecção nas mucosas precisa de promover a 
quebra da tolerância periférica para que ocorra a 
imunidade. Ela depende da capacidade do 
patógeno de infectar, invadir e induzir a resposta 
inflamatória. 
• A presença de um patógeno nas mucosas não 
necessariamente vai induzir uma resposta imune, 
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porque ele precisa se estabelecer, para que essa 
resposta aconteça. Pois a mucosa tem um sistema 
organizado para que não haja o desenvolvimento 
de respostas inflamatórias apenas com o contato. 
 
Figura 12.20. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
• Exemplo da Salmonella. Ela é uma bactéria 
extremamente capaz de entrar através do epitélio 
de mucosa, via transcitose na célula M, via 
infecção direta, através da amostragem da célula 
dendrítica... em todos eles ela consegue se 
aproveitar do sistema de troca de informação 
entre o sistema imune e o epitélio para atravessar 
as barreiras e ganhar a circulação sistêmica. 
• Ela chega na lâmina própria, onde vai começar a 
induzir a ativação das células. Normalmente ela é 
extremamente eficiente nisso e começa a geração 
de citocinas, produção de células, migração de 
macrófagos e a resposta imune. 
 
Figura 12.21. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
• A shigella também é um bom exemplo. É uma 
bactéria com essa capacidade de invasão. Ela é 
capaz de infectar células, normalmente pela face 
basolateral. Normalmente precisa invadir via 
célula M para poder chegar no sítio onde pode 
infectar a célula epitelial. Logo, ela não é capaz 
de infectar pela face apical, principalmente pelas 
defensinas. 
• É uma bactéria citoplasmática, ativa os PRRs 
citoplasmáticos e induz a resposta inflamatória, 
induzindo migração, ativação... 
Tolerância oral 
• É um tipo de tolerância de mucosa. 
 
Figura 12.22. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
• Ela dificulta a imunidade protetora, embora ela 
aconteça, principalmente quando há bactérias 
invasivas, vírus e toxinas sendo produzidas, com 
a destruição de células que geram PAMPs e a 
resposta imune. 
• A imunidade protetora está muito envolvida com 
a produção de anticorpos específicos, 
principalmente IgA e as células de memória, 
presentes na lâmina própria ou no tecido 
intraepitelial. 
• Contudo, de uma forma geral, há tolerância na 
mucosa contra bactérias comensais e proteínas 
alimentares, o que leva a pouca produção de 
anticorpos no soro (IgG, IgM), pois são antígenos 
tolerados. Ocorre a produção de IgA, por causa 
no TGFbeta. A resposta efetora de linfócitos 
contra proteínas e bactérias comensais é muito 
baixa, assim como a resposta de memória. 
• A tolerância oral pode permitir alguns tipos de 
manipulação do sistema imune, já que antígenos 
inóculos que são administrados oralmente 
induzem resposta tolerogênica. Com isso, o 
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sistema se mantém tolerante até que o antígeno 
em particular ganhe acesso a circulação 
sanguínea. 
 
Figura 12.22. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
• Exemplo da albumina: Proteína extremamente 
imunogênica. Muitas pessoas têm alergia a essa 
proteína. Quando administrada oralmente, ela 
induz tolerância. 
• No experimento o camundongo foi alimentado 
com albumina e depois injetado com ela na pele. 
A resposta nos animais que foram alimentados foi 
pequena e nos que não foram alimentados a 
resposta foi exacerbada. 
• Então, a tolerância oral acontece, pode ser 
utilizada de forma terapêutica, para tratamento de 
alergias, por exemplo, mas tem o lado ruim, que 
é para a produção de vacinas orais – complicado, 
porque normalmente induzem tolerância. Essas 
vacinas orais são administradas contra antígenos 
que tem como via de entrada a via oral, como a 
poliomielite. 
Proteção pela microbiota 
• Esse estado de tolerância nas mucosas é 
amplamente favorecido pela microbiota. Isso 
acontece de duas formas: 
- A primeira forma, é que a microbiota impede 
estabelecimento de respostas inflamatórias e 
imunológicos do organismo, através de competição. 
 
Figura 12.23. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
No exemplo está um cólon colonizado por bactérias 
comensais. Enquanto estiverem nesse local, as bactérias 
patogênicas não conseguem se estabelecer nem geram 
resposta inflamatória – já que a presença delas não basta. 
Quando acontece de antibióticos de amplo espectro 
matarem muitas dessas bactérias comensais, as bactérias 
patogênicas resistentes ao antibiótico podem se 
estabelecer – já que não há mais competição, infectar e 
causar a resposta inflamatória. 
Exemplo: Clostridium difficile. É uma bactéria que não 
consegue competir, favorecendo-se da diminuição de 
bactérias comensais. Ele causa um infiltrado inflamatório 
conhecido como pseudomembrana, formado 
principalmente por tecido conectivo degradado pelas 
células do sistema imune. Ele dificulta o tratamento, pois 
os antibióticos têm problemas para chegar até as bactérias. 
• No entanto, não é simplesmente a presença física 
das bactérias comensais que faz a proteção das 
mucosas. 
 
Cell 118:229 
• Artigo da cell que mostra um experimento onde 
submetem os animais a um agente inflamatório 
brando para o intestino, que é um detergente. 
• Eles eliminam as bactérias comensais com 
antibióticos de amplo espectro. E, depois de 
acabar com a microbiota, expõe ao detergente. 
• Com isso, os animais começam a desenvolver 
uma colite, caracterizada pela acumulação do 
sangue nas fezes, por conta da ativação do 
endotélio e aumento da permeabilidade vascular. 
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Angie M 
• Em outro momento, eliminar as bactérias 
comensais e estimularam os animais com o 
detergente e deram aos animais LPS para 
beberem – purificado, das bactérias comensais. 
Eles não deram as bactérias comensais, apenas o 
LPS delas. Isso fez com que a colite fossecontrolada. 
• Ou seja, não é exatamente a presença da bactéria 
apenas que promove a proteção. Se o sistema 
imune associado àquela mucosa achar que a 
bactéria está ali, porque o LPS se encontra 
(PAMP), esse LPS indicará para as células do 
sistema imune da mucosa que as bactérias ainda 
estão e é suficiente para promover o controle de 
uma resposta inflamatória associada a colite. 
 
Cell 118:229 
• Confirmou-se o experimento usando 
camundongos selvagens: estimulados com 
detergente, sem tirar a microbiota, não tiveram 
colite; quando pegaram camundongos com a 
proteína MyD88 – associada a transdução de sinal 
pelos receptores PRR, houve colite - sem poder 
reconhecer a flora intestinal por meio dos 
receptores. 
• O reconhecimento de padrões moleculares 
associados a microrganismos comensais permite 
a regulação da resposta inflamatória na mucosa. 
 
Figura 12.26. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
• Situação com o reconhecimento de um patógeno 
via toll, que induz a ativação de NFkB, que vai 
para o núcleo e induz a produção das citocinas 
que vão causar a resposta inflamatória. Isso 
acontece com patógenos quaisquer, só muda o 
receptor. 
• As bactérias comensais também são reconhecidas 
por receptores de padrões. Esse reconhecimento 
induz a ativação de um outro fator de transcrição, 
chamado de PPARgama, o qual inibe e compete 
com o NFkB pelos mesmos sítios de ligação. 
Então, quando ele se liga, o NFkB não consegue 
se ligar; e se estiver ligado, ele o desloca. 
• Em um ambiente com poucas bactérias 
patogênicas e muitas comensais, as comensais 
vão induzir a expressão maior do seu fator de 
transcrição e o NFkB não, logo a resposta 
inflamatória não ocorre. Caso essas bactérias 
patogênicas estejam em maior número, acontece 
o contrário e o NFkB consegue promover a 
resposta. 
 
Figura 12.25. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
• É o que acontece nessa situação: Na mucosa 
normal, estão as bactérias comensais que fazem o 
processo de regulação da resposta inflamatória, 
impedindo que as células epiteliais produzam as 
citocinas que vão gerar ativação da célula 
dendrítica e de resposta imune de uma forma 
geral. 
• Os mecanismos patogênicos, caso não tenham as 
bactérias comensais na região, vão gerar a 
resposta inflamatória, que vai gerar a ativação da 
célula dendrítica de mucosa, gerando resposta 
imune. 
• É uma questão de equilíbrio. 
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Inflamação x regulação 
 
• C: bactérias patogênicas gerando a resposta 
imune por estar em maior concentração, 
principalmente o aumento da ativação/geração de 
células Th17, que são os principais linfócitos T 
efetores que tem capacidade de se desenvolver no 
intestino, porque na mucosa a principal citocina é 
o TGF-beta, o qual é essencial para esse linfócito. 
Ele precisa também de IL-6. Quando a bactéria 
patogênica se estabelece e causa a resposta, ela 
gera a produção de IL-6, isso junto à 
concentração de TGF-beta induz a geração de 
Th17. 
• B: Com mais bactérias comensais, elas não são 
capazes de produzir o fluxo de IL-6 e mantêm os 
níveis de TGF-beta aumentado – sem ser 
utilizado. Há maior concentração de linfócitos 
reguladores – o qual reconhece as bactérias 
comensais e mantêm a regulação. 
• D: ambas bactérias em um mesmo local. Existe 
um equilíbrio tênue entre as células T reguladoras 
– para manter o equilíbrio e as Th17 – porque 
caso as patogênicas invadam, precisam ser 
reconhecidas. Essas Th17 são as mais 
capacitadas, por ativar neutrófilos, os quais 
fagocitam as bactérias. 
• É importante que o sistema imune preze pela 
imunorregulação, para que possa haver a 
tolerância contra antígenos microbianos da 
microbiota e antígenos alimentares/ambientais. 
Isso tudo é definido pela tolerância oral e pela 
imunorregulação nas mucosas. 
• Mesmo com esse controle, os processos 
imunogênicos precisam acontecer porque é uma 
porta de entrada para muitas infecções.