Genética - Distrofia de Duchenne

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Genética aplicada à Pediatria
Revendo Conceitos (Distrofia Muscular de Duchenne)
Ana Luísa Rubim - 98
Doenças genéticas
Doenças genéticas constituem um problema de saúde pública e por isso é necessário o diagnostico precoce, sendo a única coisa que nos permite melhorar a situação dessa família.
Distrofia Muscular de Duchenne
· É a doença neuromuscurar mais frequente na faixa etária pediátrica
· Incidência: 1:3500 RN do sexo masculino
· Herança recessiva ligada ao V, portanto acomete os meninos e tem as mulheres como portadoras. Isto é, se uma menina recebe o genoma contendo a alteração genética, não apresenta a doença, porém será portadora da doença podendo transmitir aos seus filhos com probabilidade de 50%
Como fazer o diagnóstico precoce?
Quando um médico do atendimento médico percebe algo anormal e colhe o exame de triagem para obtenção do diagnóstico precoce. O pediatra já está careca de saber, porém, por ser muito frequente, o médico generalista precisa conhecer a doença para diagnostica-la precocemente do bebê.
Padrões de herança genética
Herança monogênicas medelianas:
a) Autossômica dominante (pares de cromossomos formam autossomos) – 50% de chance de se repetir
b) Autossômica recessiva – 25% de chance de se repetir numa futura geração. Ocorre mais em casamentos cosanguineos
c) Herança ligada ao X (cromossomo relacionado ao sexo)
O cromossomo Y (masculino) é mais rudimentar. Já no X possui genes de resistência, sobrevivência, de imunidade etc. Tendo isso em vista isso, o cromossomo
A menina recebe um cromossomo X da mãe e um Y do pai. 
 Inativação do X:
O cromossomo X do sexo masculino vem da mãe e o Y, do pai. O X vem cerce de 1100 genes e o Y, 10. Se uma menina recebe o X e Y, o X se sobrepõe, ocorrendo a inativação do X. 
Mutação de “novo”: meu pai e minha mãe não apresentam essa alteração genética, mas no meu tem. Como? Isto foi uma mutação do novo, ou seja, no momento da minha geração, ocorreu a mutação.
Herança mitocondrial:
Nós temos dois tipos de DNA: do núcleo celular e da mitocôndria.
O DNA mitocondrial é passado de mãe para filho, isto ocorre porque as mitocôndrias dos sptz são degradadas durante a fecundação pois perde o acrossomo restando somente a dos óvulos.
Herança poligênicas: quando múltiplos genes se associam para determinar uma característica
Herança multifatorial: poligênica que pode ser modificada por um desencadeada por um fator ambiental. Ex: câncer (multifatorial). Tem-se na família histórico de câncer de pulmão. Se eu não fumar, talvez eu não desenvolva a doença. Porem, se eu fumar a probabilidade de desenvolver o câncer de pulmão aumenta.
A doença de distrofia muscular ocorre por alteração no gene da distrofina
Gene da distrofina
· Gene da distrofina (ptn da membrana celular do musculo que o dá sustentação) não é formada pois o gene está “doente”, não se expressando. A distrofina liga a parte extracelular com a parte intracelular. 
· Localizado no cromossomo Xp21
· Maior gene humano conhecido por ter 79 exons.
· 2.400;000 pares de base com um transcrito em RNA de 79 exons que serão traduzidos e produzindo a distrofina, assim como todas as proteínas do nosso organismo.
· Cada exon possui códons que possuem bases nitrogenadas
· Função da distrofina: sustentação da fibra muscular
· Tipos de alteração genética no gene: deleção, duplicação e mutação de ponto.
 
Vamos supor que haja deleção (perda) do exon 4. Quando eu estiver no processo de síntese da ptn, o exon 3 se junta ao 5 e formará ao final uma distrofina. Será funcional, porem não normal. Formando a forma mais branda da doença.
Se houver uma deleção no exon 21. Olhando no esquema do gene, o 22, ele não é seta. Logo, se o 20 se juntar ao 22, não haverá formação de distrofina.
Se houver duplicação, por exemplo do exon 2, também não haverá formação da distrofina
Mutação de ponto (stop códon): ocorre por erro no lugar do nucleotídeo do exon, que também não formará a distrofina.
Qual a importância disso? Atualmente temos medicações que podem corrigir a alteração e permitir a formação da proteína. Também não será normal, porem funcional, resultando numa forma mais branda. Aí aparece a necessidade do diagnostico precoce, uma vez que, se demorado o diagnóstico, a criança já não terá musculo, então de que adiantaria resolver?
Manifestações clínicas
O bebê nasce absolutamente normal. Duas formas de diferenciar a apresentação: dificuldade na marcha 
Primeiros sintomas (por causa da fraqueza e perda de fibra muscular)
· Entre 1 e 4 anos de idade
· Atraso no desenvolvimento
· Quedas frequentes
· Dificuldade em subir escadas
· Marcha digitígrada (anda na ponta do pé) e anserina (anda “rebolando”
· Dificuldade para levantar-se do chão
· Dificuldades em pular e correr
Sinais semiológicos:
Apesar de parecer uma panturrilha hipertrofiada, não é musculo e sim gordura (deposição de tecido fibroadiposo).
Evolução da DMD
Caráter progressivo:
· Deformidades ortopédicas
· Perda de deambulação (marcha) por volta dos 15 anos– cadeira de rodas
· Comprometimento de MMSS
· Comprometimento cardíaco
· Comprometimento respiratório
· Óbito (mais ou menos no final da segunda década de vida +/- 30 anos, por comprometimento cardíaco e respiratório)
*Usa-se corticoide para tratamento
Diagnóstico
Inicialmente o médico precisa identificar os sintomas e então pedirá exame de sangue para dosar a CPK
· Dosagem sérica de CPK (que estára alta, em torno de 1000, 10000)
A partir disso, encaminha pro especialista que fará análise molecular 
· Análise molecular: deleção (60 à 70%), duplicações (5 a 6%) e mutação de ponto no gene da distrofina, Xp21.
Último exame a ser feito, pedido quando a análise molecular não acusar (que pode acontecer) porém a suspeita é muito grande então se faz necessário uma continuidade da busca
· Biópsia Muscular: ausência de distrofina
Diagnóstico precoce
Importância:
· Aconselhamento genético
· Uso do tratamento paliativo com corticóide para postergar a piora 
· Inclusão de pacientes em protocolos de pesquisa, quanto menor o comprometimento muscular melhor
· Intervalo entre o início dos sintomas e o diagnóstico definitivo: 3 anos e 10 meses (muito demorado)
· Motivos para demora: 68% dos pais responderam que os médicos não reconhecem a doença
Tratamento
Medidas que melhoram a qualidade de vida:
· Ventilação mecânica não invasiva inicialmente noturno, podendo passar para diurno quando não estiver SatO2 92% quando acordado
· Medidas de limpeza de secreções traqueobrônquicas 
· Introdução de inibidores da ECA precocemente como efeito cardioprotetor
· Fisioterapia motora e respiratória
· Cirurgias ortopédicas paliativas (especialmente para escoliose)
Perspectiva de tratamento:
· Terapia gênica com exon skipping do exon 45 (recentemente aprovado) – restaura a leitura da ptn pois “pula” o exon 45 e mantem a leitura normal da ptn
· Medicamentos que restaurem a a leitura da ptn em caso de stop códon
· Terapia celular: uso de células troco e mesenquimais
· Uso de drogas com hiperexpressão de utrofina