Farmacologia: gota

Prévia do material em texto

A gota é uma doença que acomete exclusivamente os seres humanos. A 
presença de níveis plasmáticos elevados de ácido úrico pode levar ao 
depósito de cristais de ácido úrico nas articulações, principalmente na 
primeira articulação metatarsofalangiana (do hálux). As crises agudas 
de gota causam dor intensa, mas tipicamente ocorrem com pouca 
frequência. 
 
 
Embora as pirimidinas, como a citosina, a timidina e a uracila, sejam 
metabolizadas e excretadas diretamente pelo corpo, o metabolismo das 
purinas representa um desafio para o organismo (notavelmente os 
nucleotídios guanina e adenina). Os intermediários do metabolismo das 
purinas são tóxicos, exigindo uma rigorosa regulação na síntese e na 
degradação das purinas. Além disso, o produto de degradação final do 
metabolismo das purinas é o ácido úrico, que é pouco solúvel no sangue 
e na urina. 
O ácido úrico é eliminado pelos rins (65%) e pelo trato gastrintestinal 
(GI) (35%). O ácido úrico é filtrado e secretado pelos rins pelos mesmos 
mecanismos que processam outros ânions orgânicos. Cerca de 90% do 
ácido úrico filtrado são reabsorvidos, e apenas 10% aparecem na urina. 
A excreção renal é importante para a manutenção dos níveis 
plasmáticos normais de ácido úrico, e a presença de insuficiência renal 
frequentemente resulta em níveis plasmáticos elevados de uratos. 
Qualquer variável capaz de diminuir a solubilidade do urato pode 
promover o depósito de cristais de urato. A gota ocorre mais 
comumente nas articulações periféricas. O urato é menos solúvel em 
temperaturas mais baixas, o que pode explicar a distribuição periférica 
dos depósitos de cristais de urato. Além disso, o líquido sinovial das 
articulações é mais ácido do que o sangue, favorecendo a formação de 
cristais. 
A história natural da gota caracteriza-se por quatro estágios. No 
primeiro estágio, ocorre hiperuricemia assintomática, devido à 
degradação aumentada de purinas ou a uma diminuição na excreção de 
urato. 
Para pacientes com gota sintomática, a segunda fase envolve um 
episódio agudo de artrite. Tipicamente, esse episódio consiste no rápido 
início de dor aguda em uma única articulação. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O final de uma crise leva à terceira fase, a fase intercrítica ou de 
intervalo, caracterizada por hiperuricemia sem gota sintomática aguda. 
Alguns indivíduos apresentam somente uma crise aguda de gota e 
permanecem na fase de intervalo por longos períodos ou até mesmo pelo 
resto da vida. 
Ataques recorrentes e crônicos de gota, que constituem a quarta fase. 
Tipicamente, esses episódios tornam-se poliarticulares e mais graves. 
 
Durante uma crise de gota, os cristais de urato no líquido sinovial e no 
tecido sinovial ativam o complemento. A ativação do complemento leva à 
fagocitose dos cristais opsonizados por monócitos/macrófagos e 
liberação de fatores quimiotáticos, como C3a e C5a. Os fatores 
secretados pelos monócitos e outros fatores quimiotáticos estimulam o 
recrutamento dos neutrófilos, estabelecendo uma alça de 
retroalimentação positiva que envolve a liberação de IL-8 e de 
leucotrieno B4 (não indicados). A combinação desses fatores constitui a 
resposta inflamatória típica da gota aguda. As intervenções 
farmacológicas consistem em inibir a resposta inflamatória ao inativar 
os monócitos e neutrófilos (glicocorticóides e colchicina) ou ao diminuir 
os níveis de mediadores inflamatórios liberados (glicocorticóides e 
AINE). 
 
Existem duas estratégias principais para o tratamento da gota: (1) 
manejo das crises agudas de artrite gotosa; e (2) manejo a longo prazo 
da gota crônica. 
 
Manejo da gota aguda 
 
AINE 
Os AINE inibem a ciclooxigenase (COX) e, portanto, inibem a síntese de 
prostaglandinas e de tromboxanos. Os metabólitos do ácido araquidônico 
desempenham um importante papel na resposta inflamatória aos cristais 
de urato na articulação. Os efeitos adversos graves dos AINE consistem 
em sangramento, retenção de sal e de água e insuficiência renal. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Med IX - UFOB @waleska112 
Colchicina 
Liga-se à tubulina, inibindo a sua polimerização e impedindo a formação 
de microtúbulos. A colchicina inibe a divisão celular, visto que os 
microtúbulos são essenciais para o alinhamento e a separação dos 
cromossomos durante a mitose. Os microtúbulos também são essenciais 
no trânsito intracelular. Na articulação agudamente inflamada, a 
colchicina limita a resposta inflamatória ao inibir a ativação dos 
neutrófilos. 
Com frequência, fármacos que alteram a homeostasia do urato são 
inicialmente coadministrados com a colchicina para evitar a precipitação 
de uma crise aguda de artrite gotosa. 
 
Glicocorticóides 
Exercem poderosos efeitos anti-inflamatórios (inibição de PLA2) e 
imunossupressores. Os glicocorticoides inibem numerosas etapas da 
resposta inflamatória durante o ataque agudo de gota. 
 
Manejo da gota crônica 
 
Agentes que Diminuem a Síntese de Ácido Úrico 
 
Alopurinol 
É um análogo estrutural da xantina. Ao inibir a xantina oxidase, o 
alopurinol diminui a concentração de ácido úrico no sangue. Em virtude 
de sua estreita semelhança estrutural com a xantina, o alopurinol 
também atua como substrato da xantina oxidase. A forma oxidada do 
alopurinol, conhecida como oxopurinol, inibe a xantina oxidase. a inibição 
da xantina oxidase resulta em aumento dos níveis plasmáticos de 
hipoxantina e xantina. Ao contrário do ácido úrico, a hipoxantina e a 
xantina são moderadamente solúveis no sangue e podem ser filtradas 
pelo rim, sem deposição de cristais. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Febuxostate 
Uma pequena molécula não-purínica que atua como inibidor da xantina 
oxidase, também está sendo avaliado para o tratamento da gota crônica. 
 
Agentes que aumentam a excreção de ácido úrico 
 
Probenecid 
Foi um dos primeiros fármacos utilizados para aumentar a excreção de 
urato. Trata-se de um inibidor do trocador de ânions de localização 
basolateral no túbulo proximal. A ação desse trocador consiste em 
aumentar a secreção de numerosos ânions, incluindo fármacos. 
Entretanto, os estudos realizados também indicam que o trocador de 
ânions do túbulo proximal medeia a reabsorção de uratos, por um 
mecanismo ainda não conhecido. 
 
Sulfimpirazona 
É um agente uricosúrico que atua através do mesmo mecanismo 
utilizado pelo probenecid. É mais potente do que este último e mostra-se 
efetiva na insuficiência renal leve a moderada. Além de atuar como 
agente uricosúrico, a sulfimpirazona possui efeitos antiplaquetários; por 
conseguinte, deve ser utilizada com cautela em pacientes em uso de 
outros agentes antiplaquetários ou anticoagulantes. 
 
Benzbromarona 
É um agente uricosúrico cujo mecanismo de ação se assemelha aos do 
probenecid e da sulfimpirazona. Possui maior eficácia uricosúrica do que 
o probenecid e a sulfimpirazona, particularmente em pacientes com 
comprometimento da função renal. Todavia, a incidência freqüente de 
hepatotoxicidade limitou o uso disseminado desse fármaco. A 
benzbromarona não foi aprovada para uso nos Estados Unidos, porém 
está disponível na Europa. 
 
Losartana 
É um antagonista do receptor de angiotensina II que possui efeito 
uricosúrico modesto. A losartana pode constituir uma escolha 
terapêutica lógica para pacientes com hipertensão e gota 
concomitantes, embora nenhum estudo controlado tenha sido conduzido 
para comprovar que a losartana diminui a incidência de ataques gotosos 
agudos. 
 
 
• Colchicina: diarreia, náuseas, vômitos, dor abdominal. Necrose 
hepática, insuficiência renal, mielossupressão. 
→ Doses menores ou menos frequentes em pacientes com IR ou IH, ou 
preferir AINEs ou AIE. 
 
• Alopurinol: sonolência, reação cutânea, reação de hipersensibilidade 
→ Síndrome de Stevens-Johnson (raro), leucopenia, eosinofilia e/ou 
necrose hepática. Inibe a inativação de varfarina e azatioprina. 
 
• Probenecida: geralmente bemtolerada, mas pode induzir irritação GI, 
hipersensibilidade, erupção cutânea. Superdosagem: convulsões e morte 
por insuficiência respiratória. 
 
Gestação