Bases bioquímicas - insulina e glucagon

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BASES BIOQUÍMICAS: INSULINA E GLUCAGON
· A insulina e o glucagon são os hormônios que atuam na normalização da glicemia.
· A normoglicemia é quando a concentração de glicose está em torno de 90mg/dL.
· Quando passa por uma situação de jejum, a glicemia está em torno de 72mg/dL.
· Normalmente, glicemias menores que esses valores costumam causar sintomas de hipoglicemia.
· Valores em torno de 144mg/dL caracterizam o quadro de hiperglicemia. Ocorrem em situações pós-absorção ou em situações como diabetes, utilização de corticoesteroides, etc. 
· Os corticoesteroides ativam a gliconeogênese em situações em que não são necessárias.
· A situação hiperglicemia leva à glicosilação de proteínas, ou seja, ela estabelece uma ligação covalente irreversível a proteínas de vasos/sangue. Em razão disso, foi desenvolvido um índice de hemoglobina glicada.
· 5% - 97mg/dL.
· 6% - 126 mg/dL.
· 7% - 154 mg/dL. 
· Em termos energéticos, existem duas obrigações principais do organismo:
· Celular: ATP.
· Sistêmica: manter a glicemia mais constante possível, evitando situações de hiper e hipoglicemia.
JEJUM
· A primeira reserva que usamos em período de jejum é o glicogênio, que vai sendo quebrado em glicose ao longo do processo.
· Em situações de jejum prolongado, boa parte das reservas de glicogênio já foram consumidas e passam a realizar mais gliconeogênse.
· O hepatócito tem um receptor ao glucagon. Ao se ligar, ativa o AMPc, que ativa a PKA e gera cascata de fosforilação.
· Nessa situação, temos:
· Glicogenólise ativa. (glicogênio glicose)
· Gliconeogênese ativa. (outros substratos glicose)
· Glicólise inibida.
· Lipólise ativa. (queima gordura, produz ácidos graxos)
· A energia da gliconeogênese vem da beta-oxidação dos ácidos graxos.
· Isso faz com que, no hepatócito, aumente a concentração de glicose e ela saia.
· A glicose gerada no hepatócito sob ação do glucagon mantém a glicemia constante do jejum.
· Como direcionar a glicose para as células que precisam?
· Hepatócito - não precisa porque fabrica a glicose e consegue extrair energia de outras fontes.
· Pâncreas – utilizam outras fontes.
· Músculo – utilizam outras fontes.
· Adipócito – utilizam outras fontes.
· Neurônios – só funcionam a base de glicose. 
· Para direcionar a glicose, temos o GLUT2, que são proteínas transportadoras localizadas na membrana das células, que vão direcionar para dentro ou fora da célula. O hepatócito e as células do pâncreas possuem transportadores do tipo 2 e seu km equivale a 15mM (precisa de uma concentração muito alta de glicose).
· Já os músculos e os adipócitos, possuem GLUT4. Possuem Km igual a 4mM.
· O neurônio possui o GLUT3. Possuem Km igual a 1,5mM, ou seja, precisa de uma concentração muito baixa de glicose, o que garante que as células continuem funcionando em condições em que há baixa quantidade de glicose. 
· Quando tem uma enzima cujo Km é baixo (afinidade), significa que aquele transportador tem alta afinidade com a glicose.
· Quando o Km é alto, é uma situação de baixa afinidade com a glicose. Só ocorre a entrada quando as concentrações de glicose estão muito altas. 
· Assim, se tiver 4mM de glicose, ela não entra no hepatócito e no pâncreas. A glicose maior no hepatócito do que no sangue gera a saída de glicose.
· O músculo e os adipócitos, embora tenham Km baixo, eles não a deixam entrar porque não tem transportadores disponíveis, já que eles foram internalizados em vesículas.
· Isso faz com que a glicose seja levada diretamente para os neurônios.
APÓS ALIMENTAÇÃO E ABSORÇÃO
· A pessoa se alimenta e absorve o carboidrato, indo para a situação hiperglicêmica. 
· A insulina deve pegar a situação hiperglicêmica e levar à níveis normais. Para isso, a insulina precisa estar no sangue, ou seja, ser secretada.
· As células betas do pâncreas, em situação hiperglicêmica, permitem a entrada de pouca glicose. Aumenta a concentração de glicose dentro da célula, que é rapidamente metabolizada, aumentando a quantidade de ATP. Aumentando a quantidade de ATP, os canais de potássio são inibidos, impedindo a saída de potássio da célula e despolarizando a membrana.
· Do lado de fora fica negativo e dentro fica positivo.
· A despolarização da membrana faz com que abra o canal de entrada de cálcio.
· O cálcio provoca a fusão de vesículas com a membrana (as vesículas contêm insulina dentro), fazendo com que a insulina seja secretada. 
· Uma vez secretada, as células alfa do pâncreas param de produzir glucagon. Só volta a ‘ser secretado quando a insulina diminuir. 
· Por via sanguínea, a insulina é distribuída para diversas células.
AÇÃO DA INSULINA
· A insulina liga-se ao seu receptor na membrana celular. Ao se associar à insulina, o complexo insulina-receptor adquire a função de quinase. 
· A parte interna do receptor promove fosforilação de proteínas citosólicas.
· O receptor ativado promove o recrutamento dos transportadores de glicose do estoque intracelular para a membrana celular.
· A fosforilação permite a fusão das vesículas com a membrana.
· O transportador vai para a membrana e permite a entrada.
· Os transportadores de glicose aumentam a captação de glicose mediana por insulina nas células.
· Quando os níveis de insulina diminuem, os transportadores de glicose movem-se para os locais de armazenamento intracelular, de onde podem ser reciclados. Só se funde novamente quando a insulina se ligar.
· As vesículas se fundem para formar uma organela denomina endossomo.
· A secreção de glucagon é inibida pela insulina.
· A secreção de insulina é inibida pela adrenalina e pela redução de glicemia. 
· Gráfico: a pessoa fez uma refeição, absorveu a glicose e fez com que a glicemia subisse. Á medida que a glicose vai subindo, a insulina vai sendo produzida. 
· O inverso acontece com o glucagon, que estava alto no momento de jejum. Com entrada de glicose no sangue e aumento da insulina, diminui-se a quantidade de glucagon. 
HIPOGLICEMIA E INTOXICAÇÃO ALCOÓLICA
· A hipoglicemia pode ser causada por ingestão de quantidades significativas de álcool. 
· Background: pessoa em jejum que ingeriu quantidades significativas de álcool. 
· Como está em jejum, ele está fazendo gliconeogênese. 
· Tem dois principais precursores: oxalacetato e piruvato. 
· Para manter a glicemia de modo a não ter sintomas glicêmicos, ela precisa fazer a gliconeogênese.
· Quando o álcool chega no fígado, ele é prejudicial às membranas do fígado, contribuindo para sua destruição.
· Ele entra no hepatócito, onde é metabolizado. Inicialmente, o etanol se transforma em acetaldeído e depois em acetato. 
· O acetaldeído é o que faz vomitar. 
· O acetato é metabolizado nas vias do fígado, e isso consome dois NAD, produzindo 2 NADH reduzidos.
· O NADH precisa ser reoxidado. Isso pode acontecer pela conversão de piruvato em lactato, ou transformando o oxalacetato em malato. 
· Acontece uma redução da concentração das duas substâncias principais iniciais. Isso faz com que a gliconeogênese fique prejudicada, reduzindo a concentração de glicose.
· Se a quantidade de álcool é grande, reduz ainda mais a concentração de glicose. 
· O metabolismo hepático de etanol resulta num aumento maciço na concentração de NADH citosólico no fígado. 
· Para reverter este aumento, ocorre a conversão de piruvato em lactato (acúmulo de lactato) e de oxalacetato citosólico em malato, diminuindo a disponibilidade dos precursores da gliconeogênese, levando à hipoglicemia. 
· Quem está em coma alcoólico, tem uma quantidade lactato acima do normal.