Bioquímica e Farmacologia

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Bioquímica e Farmacologia
Introdução
  
Caros alunos sejam muito bem-vindos à disciplina de Bioquímica e Farmacologia!
Com o estudo de Bioquímica e Farmacologia você compreenderá o corpo humano de forma sistêmica, por meio do estudo de biomoléculas, metabolismo geral e mecanismos de ação de fármacos em situações fisiológicas e patológicas. Você conhecerá em detalhes sobre o metabolismo bioquímico em diversas situações e os fármacos que atuam como interferentes e tratamentos destas vias.
Para melhor compreensão do conteúdo, este estudo será dividido em cinco ciclos de aprendizagem: no Ciclo 1, você compreenderá os princípios estruturais das proteínas, carboidratos, ácidos nucleicos, lipídeos e membranas biológicas, bem como aspectos moleculares de ação dos fármacos. No Ciclo 2, você estudará o metabolismo bioquímico geral e ação farmacológica, enfatizando tratamento de Diabetes e Dislipidemias. A regulação hormonal do organismo e a metabolização de fármacos serão tópicos do Ciclo 3. Já no Ciclo 4, você entenderá como agem os fármacos em órgãos complexos, como coração, sistema vascular e urinário, bem como suas estruturas e funções. Também, o mecanismo de ação dos medicamentos no controle de infecções e no câncer será abordado neste ciclo. Por fim, no Ciclo 5, você aprenderá sobre o sistema nervoso central e atuação dos ansiolíticos, hipnóticos, antiepiléticos, antipsicóticos, antidepressivos, antiparkinsonianos, bem como seus efeitos nocivos.
Ao final de todos os ciclos, faremos uma integração dos conteúdos bioquímicos e farmacológicos abordados.
Esperamos que está disciplina forneça a você uma visão geral do metabolismo bioquímico, bem como de fármacos, que será de extrema importância para seu crescimento pessoal e profissional.
Bons estudos!
A disciplina de Bioquímica e Farmacologia proporciona aos profissionais da área da saúde uma compreensão sistêmica do corpo humano por meio do estudo de biomoléculas, do metabolismo geral e mecanismos de ação de fármacos em situações fisiológicas e patológicas. Neste sentido, serão abordados os princípios estruturais das proteínas, carboidratos, ácidos nucleicos e lipídeos, bem como aspectos moleculares de ação dos fármacos; o metabolismo energético geral e seus interferentes farmacológicos, com ênfase no tratamento de Diabetes e Dislipidemias; conceitos de regulação hormonal e metabolização de fármacos; ação sistêmica em órgãos complexos, bem como mecanismos de ação em infecções e no câncer; sistema nervoso e efeitos nocivos dos fármacos.  Esta abordagem dará ao profissional da saúde uma visão geral do metabolismo fisiológico e patológico.
· Compreender os princípios fundamentais da Bioquímica e Farmacologia, bem como sua importância para os profissionais da área da saúde.
· Entender e conhecer a composição química do organismo humano, relacionando-as com o funcionamento celular.
· Conhecer a ação de biomoléculas no metabolismo funcional e de fármacos.
· Integrar o conhecimento de bioenergética e metabolismo de cada macromolécula, correlacionando-o em diversas situações fisiopatológicas.
· Desenvolver conhecimento sobre o metabolismo geral e farmacocinética.
· Compreender como os fármacos e medicamentos influenciam no funcionamento dos órgãos complexos e sistema nervoso.
Ciclo 1 – Princípios Estruturais das Biomoléculas e Ação Molecular de Fármacos
Objetivos
· Introduzir e integrar a importância da Bioquímica e Farmacologia no contexto de profissionais da área da saúde.
· Relembrar e introduzir conceitos importantes para o entendimento da disciplina, como: água e tampões, tipos de interações químicas, definição de fármacos e seus princípios gerais de ação.
· Estudar sobre a estrutura e catálise das biomoléculas: proteínas, enzimas, carboidratos, ácidos nucleicos e lipídeos.
· Conhecer a importância das membranas biológicas e transporte por meio delas.
· Compreender os receptores farmacológicos e sua classificação, especificidade de fármacos, interações fármacos-receptores, antagonismo competitivo, agonistas parciais e conceito de eficácia.
· Entender os mecanismos de ação de fármacos com ênfase em aspectos moleculares.
Conteúdos
· Introdução a Bioquímica e Farmacologia.
· Água, tipos de interações químicas, tampões e pH.
· Proteínas e função proteica.
· Enzimas.
· Carboidratos e glicobiologia.
· Lipídeos.
· Membranas biológicas e transporte.
· Ácidos nucleicos.
· Alvos proteicos para ligação de fármacos.
· Mecanismos de ação de fármacos.
Problematização
Qual a importância da estrutura da água para o organismo vivo? O que é o valor de pH? O que são tampões biológicos e qual sua importância para a manutenção do pH? Como os tampões agem? Quais os tipos de interações químicas? Qual a função das biomoléculas no organismo humano? Qual a composição das membranas biológicas? Qual a função e importância das membranas biológicas e transporte por meio delas? O que são os ácidos nucleicos e quais suas principais características? Qual é a importância dos ácidos nucleicos na transferência da informação genética? Quais os mecanismos moleculares de ação de fármacos?
Introdução a Bioquímica e Farmacologia – Conceitos e Importância aos Profissionais da Saúde
  Antes de iniciarmos nossos estudos em Bioquímica e Farmacologia, precisamos conhecer um pouco sobre seus significados e importância no contexto de profissionais da saúde. Se pararmos para pensar, a Bioquímica está presente em tudo na nossa vida. Considerando o próprio sentido da palavra, temos que BIO é igual à Vida, e Química, a ciência que estuda a matéria, sua estrutura e composição. Estudaremos então, a Química da Vida, aprofundando em como e qual a composição do organismo humano, nas reações metabólicas para manutenção da homeostase e as transformações energéticas que acontecem a todo tempo em processos fisiológicos e patológicos.
Já na Farmacologia, estudaremos o efeito dos fármacos no funcionamento dos sistemas vivos, entendendo melhor a farmacocinética e farmacodinâmica dos mesmos. A farmacologia é uma ciência multidisciplinar, que associa os conhecimentos sobre como os fármacos, medicamentos, drogas e remédios interagem nos organismos vivos (SILVA, 2017). Podemos compreender a bioquímica e farmacologia, quando unimos os dois conteúdos de forma a visualizar os processos metabólicos normais ou fisiológicos e correlacioná-los com os fármacos e sua metabolização utilizados em diversas patologias.
Mas, vamos primeiro entender a diferenças de terminologias entre fármacos, medicamentos, drogas e remédios?
Os fármacos são “substâncias de estrutura conhecida, que não seja um nutriente essencial da dieta, o qual, quando administrado em um organismo vivo, produz um efeito biológico” (RANG; HENDERSON; RITTER, 2016, p. 1). Para que as moléculas dos fármacos exerçam influência química sobre um ou mais constituintes da célula, elas precisam ligar-se aos alvos, produzindo o que chamamos, de resposta farmacológica. Ao longo da leitura deste ciclo, você entenderá como esta ligação ocorre. Em outras palavras, o fármaco é toda substância de estrutura química determinada, que leva a um benefício ao organismo que a recebe (SILVA, 2019).
Os medicamentos são substâncias ou preparados, contendo um ou mais fármacos, com finalidade profilática, curativa ou com capacidade de diagnóstico de uma enfermidade (SILVA, 2019).
O termo “droga” indica qualquer composto com atividade biológica ativa, onde sua resposta pode ser benéfica ou maléfica ao organismo. Sendo assim, este termo inclui os fármacos, mas, também, substâncias de abuso, como heroína, maconha, cafeína, entre outro (SILVA, 2019).
Por fim, remédios são terminologias com sentido amplo, para indicar qualquer substância ou recurso utilizados para curar ou aliviar determinada doença. Assim, estudaremos nos próximos ciclos a interação de substâncias químicas no sistema biológico, associados a efeitos benéficos ou maléficos.
Acreditamos que ao final desta disciplina, você, futuro profissional da saúde, terá uma compreensão sistêmica do corpo humano, por meio do entendimento de biomoléculas,metabolismo geral e mecanismos de ação de fármacos em diversas situações. Você já consegue entender o quão importante está disciplina será para sua vida profissional, não é mesmo? Então vamos começar a se aventurar pelo mundo das moléculas biológicas que participam da estruturação e processos bioquímicos dos organismos, denominadas Biomoléculas!
Água e suas Propriedades
  Iniciaremos nossos estudos abordando a substância mais abundante nos sistemas vivos, a qual representa mais de 70% de seu peso: a água. Esta molécula apresenta propriedades químicas e físicas importantes para manutenção da vida, uma vez que participam de todas as reações bioquímicas no corpo humano, podendo alterar a estrutura e função dos diversos constituintes celulares.
A estrutura da molécula de água apresenta dois íons hidrogênio e um oxigênio, onde cada átomo de hidrogênio compartilha um par de elétrons com um átomo central do oxigênio, formando um ângulo de ligação de 104,5°. Ocorre a formação de dois dipolos elétricos na molécula de água, uma vez que, o núcleo do átomo de oxigênio atrai elétrons mais fortemente do que o núcleo do hidrogênio, sendo o oxigênio o átomo mais eletronegativo. Como resultado, ocorre a formação de ligações de hidrogênio, atração eletrostática entre uma molécula de água e o hidrogênio de outra. Observe a Figura 1, na qual está demonstrada a estrutura da molécula de água (A) e a formação de ligação de hidrogênio entre duas moléculas (B).
Fonte: Lehninger, Nelson e Cox (2019, p. 48).
Figura 1 a) Estrutura da molécula de água. b) Formação de ligação de hidrogênio entre duas moléculas de água.
Podemos perceber que a água é um solvente polar, uma vez que apresenta características de formar polos positivos e negativos. Partindo do princípio que “semelhante dissolve semelhante”, podemos dizer que a água dissolve prontamente a maioria das biomoléculas que são carregadas ou polares, comumente chamados de hidrofílicos. Ao contrário disto, solventes apolares, são solventes ruins para biomoléculas polares, mas dissolvem prontamente moléculas hidrofóbicas (MARTINS; LOPES; ANDRADE, 2013). Existem também moléculas anfipáticas, que contém regiões polares e regiões que são apolares. Neste caso, ao entrar em contato com a molécula de água, as regiões hidrofóbicas e/ou apolares tendem a se agrupar no interior da molécula, evitando contato com a água, e as moléculas hidrofílicas e/ou polares tendem a ficar exposta a água, de forma a maximizar suas interações. Esta formação de estruturas dará origem às micelas (LEHNINGER; NELSON; COX, 2019).
Vimos que a estrutura da água apresenta características únicas para suas funções celulares. Precisamos, agora, relembrar sobre os tipos de interações fracas sobre os sistemas aquosos e aprofundar o conhecimento sobre o pequeno grau de ionização desta molécula, fundamental para o entendimento das próximas etapas. Vamos lá?
pH e Tampões
  	O produto iônico da água, Kw, fornece a base para escala de pH. O termo pH refere-se à potencial hidrogeniônico, medida de determinação da concentração de íons H+ e, portanto, OH-. Assim, dizemos que o pH indica a acidez, neutralidade e alcalinidade do meio (LEHNINGER; NELSON; COX, 2019).  Quanto menor for o pH de uma substância, maior a concentração de íons H+ e menor a concentração de íons OH-.
O símbolo p, do pH, implica “logaritimo negativo de”, sendo que, para uma solução neutra a 25°C, onde temos a concentração de íons hidrogênio H+= 1x10-7M, o valor de pH é igual a 7. Chegamos neste valor a partir da equação demonstrada na Figura 2 (A) e Figura 2 (B) a seguir:
Fonte: Lehninger, Nelson e Cox (2019, p. 60).
Figura 2 A) Equação utilizada para cálculo do valor de pH.
Fonte: Lehninger, Nelson e Cox (2019, p. 60).
Figura 2 B) Aplicação da concentração de H+ para cálculo do pH à 25°C, chegando no valor neutro da escala, igual à 7.
  
Os valores de pH variam de 0 a 14, onde apresenta neutralidade em pH 7. Denominamos soluções ácidas aquelas que apresentam um pH menor que 7, e, portanto, maior concentração de íons H+. Ao contrário, soluções básicas são aquelas que apresentam um pH maior que 7, com menor concentração de íons H+ e maior de íons OH-. É importante ressaltar que a escala pH é logarítmica e, portanto, se o valor se alterar em 1 unidade, isso significará uma alteração de 10 vezes. Estes valores podem ser determinados através de indicadores colorimétricos que apresentam alteração em sua tonalidade quando acompanhada por mudanças no mesmo.
Cada fluído do corpo humano apresenta um valor de pH característico e específico para sua função. Por exemplo, o pH do sangue humano normalmente está entre 7.35 à 7.45. Já na urina, o valor é mais ácido, variando de 5.5 a 7. Ainda neste contexto, excesso de íons H+ leva a condições de acidose, e excesso de OH-, condições de alcalose, extremamente prejudiciais à vida.
Fica claro que a maioria dos processos biológicos dependem do pH e sua desregulação pode modificar toda a cinética dos processos fisiológicos, bem como afetar a estrutura e função das diferentes biomoléculas. Alteração brusca do valor de pH, por exemplo, pode alterar a ligação e ação farmacológica.
O fato é que a todo tempo produzidas substâncias ácidas advindas das reações metabólicas. Mas você pode estar se perguntando, porque não ocorre variações bruscas de pH? Quais mecanismos estão envolvidos para que o pH não se altere facilmente?
A resposta está em três sistemas, principalmente: sistemas tampões, sistema respiratório e renal. Daremos enfoque, neste ciclo, nos sistemas tampões, conhecidos como soluções aquosas, que agem resistindo à variação de pH, quando pequenas quantidades de ácidos ou bases são adicionadas. São formados por uma mistura de ácido fraco e sua base conjugada. Os principais tampões biológicos são o tampão fosfato, bicarbonato e também algumas proteínas, que veremos mais detalhes ao longo dos demais ciclos
Biomoléculas
  Os organismos vivos são formados por milhares de moléculas orgânicas e inorgânicas que participam da estrutura e função celular. Estas, em sua maioria, possuem ligações carbono-carbono, hidrogênio, oxigênio e nitrogênio.
As macromoléculas são constituídas pela união química de monômeros, formando os polímeros (subunidades repetidas de monômeros). Estas macromoléculas são formadas por reações de condensação, que requerem fornecimento energético, com perda de água. Vamos aprofundar nossos conhecimentos nas principais classes de moléculas biológicas são: proteínas, carboidratos, lipídeos e ácidos nucleicos (MOTTA, 2011).
Proteínas e Funções Proteicas
Proteínas são macromoléculas biológicas mais abundantes nos seres vivos, ocorrendo em todas as células, com milhares de funções. São polímeros, formados por unidades monoméricas, denominadas aminoácidos, unidos por ligações peptídicas. Sua biossíntese requer um conjunto de 20 aminoácidos, gerando propriedades, combinações e sequências absolutamente distintas.
Os aminoácidos são moléculas orgânicas que apresentam características estruturais comuns: apresentam necessariamente um carbono-α ligado a um grupo amino (NH3 - advindo do amino-ácidos), um grupo carboxil (COOH – amino-ácidos), um átomo de hidrogênio e uma cadeia lateral ou grupo R, que ocasionará na diferença de propriedade física e química de cada um deles. A estrutura geral dos aminoácidos está demonstrada na Figura 3.
Fonte: adaptado de Lehninger, Nelson e Cox (2019).
Figura 3 Estrutura geral dos aminoácidos.
Todos os aminoácidos apresentam um carbono alfa central, ligado a um grupo amina, grupo carboxila, átomo de hidrogênio e a cadeia lateral, que irá variar de acordo com suas propriedades bioquímicas.
Os 20 aminoácidos podem ser classificados de acordo com as propriedades de suas cadeias laterais em cinco grupos:
1. Aminoácidos apolares (ou hidrofóbicos). Exemplo: glicina, alanina, prolina, valina, leucina, isoleucina, metionina.
2. Aromáticos. Exemplo: fenilalanina, triptofano, tirosina.
3. Polares não carregados. Exemplo: serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina.
4. Carregados positivamente(básicos). Exemplo: lisina, arginina, histidina.
5. Carregados negativamente (ácidos). Exemplo: aspartato, glutamato.
Como demonstrado anteriormente, os aminoácidos apresentam propriedades distintas e grupos ionizáveis que são extremamente são influenciados pelo pH. Podem agir como substâncias ácidas ou bases, denominados como substâncias anfotéricas, os quais apresentam curvas de titulação características.
Cada grupo ionizável do aminoácido apresenta valor de pKa, ou seja, uma certa tendência em doar um próton. Quando menor o pKa, maior será a tendência em doar próton da molécula. Por exemplo, o pKa do grupo COOH da glicina apresenta um valor de 2,34, e, portanto, a sua desprotonação acontece primeiro. Posteriormente, procede com o grupo ionizável da cadeia lateral (exceto glicina e aminoácidos com cadeias laterais não ionizáveis), e em seguida, o NH3,com maior valor de pKa (9,60 – da glicina).
Considere a curva de titulação do aminoácido glicina, na Figura 4:
Fonte: adaptado de Lehninger, Nelson e Cox (2019, p. 83). 
Figura 4 Representação gráfica da curva de titulação do aminoácido glicina.
 
A titulação ácido-base de uma substância envolve a adição ou remoção de prótons, a partir da adição de uma base forte, com consequente alteração do pH. No gráfico mostrado na Figura 4, vemos a titulação da glicina, aminoácido que apresenta apenas dois grupos ionizáveis: o amino (NH3) e o carboxila (COOH). Suas alterações estruturais decorrentes da mudança de pH, à medida que a titulação procede, estão demonstradas na parte superior do gráfico e apresentam os seguintes significados:
1. Protonado - Apresenta carga líquida positiva, e consequentemente menor pH (mais ácido).
2. No ponto isoelétrico (PI) - Soma das cargas líquidas é zero. Neste ponto, o valor do pH é igual ao pKa, onde os aminoácidos comportam-se como moléculas neutras.
3. Desprotonado - Sem prótons, e consequentemente, com maior pH (mais básico).
Em pH baixo, a espécie predominante da glicina é totalmente protonada. Já no primeiro ponto da titulação, seu grupo COOH (pKa 2.34) perde seu próton, formando a espécie COO- (desprotonada). O ponto médio deste estágio, marcado em azul no gráfico, apresenta metade em espécies doadoras e metades aceptoras, representando a zona de maior poder tamponante. À medida que a titulação prossegue, alcançamos o PI, ponto médio da titulação. O segundo estágio da titulação corresponde à remoção do próton do NH3da glicina (pKa 9.60). Novamente, no ponto médio deste estágio, existem metade de espécies doadoras e metade de espécies aceptoras, com maior poder tamponante (azul).
Os valores de pKa das cadeias laterais, dos grupos carboxila e amino terminais dos aminoácidos que fazem parte das proteínas, podem sofrer alterações que resultam em alteração do microambiente da proteína, como: polaridade, exclusão de moléculas de água e formação de ligações de hidrogênio. Você verá a seguir, que a alteração do pKa dos aminoácidos na proteína hemoglobina, pode gerar implicações determinantes em seu poder tamponante no sangue (MARZZOCO; TORRES, 2017).
Sugerimos, agora, que você dê uma pausa na sua leitura e reflita sobre sua aprendizagem realizando a questão a seguir.
Sobre a bioquímica dos aminoácidos, assinale a resposta incorreta:
·  A polaridade dos grupos R dos aminoácidos varia amplamente, desde polares e hidrofóbicos (solúveis em água) a altamente polares e hidrofílicos (insolúveis em água).
·  Os aminoácidos aspartato e glutamato são carregados negativamente.
·  As propriedades químicas dos aminoácidos comuns são essenciais para a compreensão da bioquímica. Estes aminoácidos podem ser classificados em cinco classes principais com base nas propriedades do seu grupo R, em particular, suas polaridades ou tendência de interagir com a água em pH biológico.
·  A polaridade dos grupos R dos aminoácidos varia amplamente, desde apolares e hidrofóbicos (insolúveis em água) a altamente polares e hidrofílicos (solúveis em água).
Agora que você já conhece as estruturas dos aminoácidos e suas propriedades, o enfoque será em peptídeos e proteínas. Você verá que a junção de duas moléculas de aminoácidos, por meio de uma ligação amida, é denominada ligações peptídicas. A ligação de dois aminoácidos através de ligações peptídicas resulta na formação de um dipeptídeo, e assim sucessivamente. Já os polímeros com até 30 aminoácidos recebem a denominação de oligopeptídeos. Quando seu número é ainda maior, estes são designados de polipeptídeos (MARZZOCO; TORRES, 2017).
As proteínas são associações de polipeptídeos que desempenham uma função biológica específica (MARZZOCO; TORRES, 2017). Antes de prosseguir, clique aqui e leia as páginas 99 a 104 da obra de Lehninger, Nelson e Cox (2019) para aprofundar seus conhecimentos sobre este assunto!
As proteínas apresentam uma diversidade em funções biológicas, podendo agir como reguladoras, estruturais, catalíticas, hormonais, entre várias outras. Esta diversidade funcional e estrutural é determinada pelo número, tipo e sequência de ligações de aminoácidos. De acordo com a obra de Dominiczak e Baynes (2015), podemos encontrar quatro níveis de organização estruturais de proteínas:
· Estrutura primária: formada pela sequência linear dos aminoácidos. Alteração na estrutura primária das proteínas pode alterar sua função e ter consequências danosas. De acordo com a obra de Marzzoco e Torres (2017, n.p.):
Uma mutação que resulte na substituição de um aminoácido em uma posição crítica na molécula da proteína pode ter consequências danosas para o desempenho da sua função. O exemplo clássico é a substituição, nas cadeias β da hemoglobina, de um resíduo de glutamato, cuja cadeia lateral polar negativa localiza-se na superfície externa da molécula, por valina, com grupo R apolar. As moléculas da hemoglobina substituída, quando desoxigenadas, agregam-se devido a ligações hidrofóbicas envolvendo as cadeias laterais apolares de valina. Os agregados formam um precipitado fibroso que distorce as hemácias, que adquirem forma de foice — sickle, em inglês — e, por isso, a hemoglobina alterada é chamada de hemoglobina S, em contraposição à hemoglobina normal, a hemoglobina A. Estas células deformadas obstruem os capilares, impedindo a oxigenação adequada dos tecidos; também são mais frágeis que as normais e sofrem hemólise facilmente (têm meia-vida de 16 a 20 dias em lugar dos 120 dias das hemácias normais), ocasionando anemia grave”.
· Estrutura secundária: refere-se à estrutura local de uma cadeia polipeptídica, sendo determinada por interações do tipo ligações de hidrogênio entre o oxigênio do grupo carbonila de uma ligação peptídica e o hidrogênio amídico de outra ligação peptídica vizinha. Existem dois tipos de estruturas secundárias: α-helice e folhas β pregueadas.
· Estrutura terciária: responsável pela conformação tridimensional das proteínas. A estrutura terciária é determinada pelas interações entre grupos funcionais das cadeias laterais, como pontes dissulfeto, ligações de hidrogênio, pontes salinas e interações hidrofóbicas. Estas estruturas são as principais afetadas por agentes caotrópicos, como ureia e hidrocloridato de guanidina, que agem desnaturando proteínas.
· Estrutura Quaternária: acontece quando a proteína contém mais de uma subunidade, sendo determinada por interações covalentes e não covalentes entre as superfícies das mesmas.
Denominamos “conformação proteica” o arranjo espacial dos átomos em uma proteína. Proteínas dobradas em suas conformações funcionais recebem a denominação de nativas. A perda de suas atividades biológicas, por influência da temperatura, pH ou força iônica, leva ao processo de desnaturação, ou seja, perda do arranjo tridimensional da cadeia polipeptídica da proteína. Ainda, algumas proteínas, quando retornam ao seu meio original, podem renaturar-se, demonstrando que a estrutura tridimensional é determinada pela sua estrutura primária, e que esta não é perdida durante este processo (MARZZOCO; TORRES, 2017).
As proteínas podem ser divididas em dois grandes grupos, os quaisapresentam uma diversidade em funções e estruturas completamente distintas, denominadas proteínas fibrosas e proteínas globulares. As primeiras apresentam forma alongada, insolubilidade em água, e são responsáveis pela forma, proteção externa e suporte nos sistemas biológicos. O colágeno, α-queratina e fibroína da seda representam exemplos importantes deste grupo proteico.
Já as proteínas globulares apresentam uma ou mais cadeias polipeptídicas, geralmente solúveis em água, desempenhando funções regulatórias. A hemoglobina e mioglobina, proteínas responsáveis pelo transporte e armazenamento de oxigênio, representam exemplos deste grupo.
No organismo vivo, podemos encontrar também proteínas conjugadas a outras moléculas. Estas são denominadas glicoproteínas (ligadas a carboidratos), lipoproteínas (ligadas a lipídeos) e nucleoproteínas (associadas a ácidos nucleicos).
Enzimas
  As enzimas são biomoléculas responsáveis pela manutenção de todos os processos metabólicos. Quase todas as enzimas são proteínas que apresentam atividade catalítica. Algumas, porém, são formadas de ácidos nucleicos, como as ribozimas.
De acordo com Lehninger, Nelson e Cox (2019, p. 187), "Só há vida se duas condições básicas forem preenchidas. Primeiro, o organismo deve ser capaz de se autorreplicar; segundo, ele deve ser capaz de catalisar reações químicas com eficiência e seletividade". Baynes e Dominiczak (2015, p. 54) complementam ressaltando que: “Quase todas as funções biológicas são mantidas por reações químicas catalisadas por catalisadores biológicos, chamados enzimas”.
Podemos dizer que sem as enzimas, seria impossível a realização de reações bioquímicas essenciais à manutenção da vida. Mas como as enzimas funcionam?
As enzimas agem proporcionando um ambiente adequado para que as reações aconteçam, denominado “sítio ativo”. A molécula que se liga a enzima e sobre a qual está apresenta ação é denominada substrato. Assim, com alto grau de especificidade aos seus substratos, são capazes de acelerar as reações químicas, através da diminuição da energia de ativação, atuando em condições de pH e temperatura características.
Cada enzima apresenta um pH ótimo, uma vez que grupos ionizáveis dos aminoácidos participam das reações catalíticas. Assim, como nosso corpo humano apresenta diferentes valores de pH, cada enzima será específica ao seu local de atuação. Também, a disponibilidade de substrato irá influenciar como regulador enzimático e na velocidade da reação, bem como a quantidade de enzima disponível. Em geral, as enzimas precisam de seu substrato específico, concentrações de enzimas, pH e temperaturas ideais para seu funcionamento (DOMINICZAK; BAYNES, 2015).
Cinética enzimática
Em 1913, Leonor Michaelis e Maud Leonora Mentem desenvolveram uma modelo para estudo das reações enzimática. O modelo tem por base, que o substrato se liga à enzima, formando um complexo intermediário de enzima-substrato, que se decompõem então, na formação de enzima e produto. A velocidade da reação dependerá diretamente da energia de reação da catalisada pela enzima (BAYNES; DOMINICZAK, 2015).
Pronto para saber mais?
Para aprofundar seus conhecimentos referentes à cinética enzimática, sugerimos que você leia o Capítulo 6 da obra de Lehninger, Nelson e Cox (2019), páginas 191 a 206. A leitura da obra é essencial para o entendimento dos próximos conteúdos, principalmente para compreender a interação fármaco-receptor. Não evolua para as próximas etapas sem este conhecimento!
Inibidores enzimáticos
Muito do conhecimento sobre as vias metabólicas bioquímicas foi determinado a partir da utilização de inibidores enzimáticos. Alguns inibidores são constituintes normais da célula, onde, muitas vezes cumprem papel regulador importante no organismo, denominados alostéricos (MARZZOCO; TORRES, 2017).
Atualmente, os inibidores podem ser utilizados como alvos farmacológicos, onde frequentemente as moléculas do fármaco são substratos análogos que agem como inibidor competitivo de determinada enzima com uma atividade específica (DEVLIN, 2011 e RANG; HENDERSON; RITTER, 2016). Em outros casos, essa inibição pode ser irreversível, e não competitiva (RANG; HENDERSON; RITTER, 2016).  Um exemplo importante de inibidor enzimático é o azidotimidina (AZT), análogo estrutural da desoxitimina, que age inibindo a transcriptase reversa, necessária para replicação do Vírus da Imunodeficiência Adquirida (HIV), causador da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS) (MARZZOCO; TORRES, 2017). Também como exemplo, o captopril consiste no inibidor competitivo que age sobre a enzima conversora de angiotensina, sendo um fármaco amplamente utilizado para tratamento da hipertensão arterial.
Mas, o que são os inibidores? Os inibidores enzimáticos são substâncias capazes de diminuir ou inibir a atividade de uma enzima, podendo se ligar à enzima livre ou no complexo enzima-substrato e, assim, diminuir a velocidade da reação. Podemos agrupá-los em duas grandes categorias: inibidores reversíveis e inibidores irreversíveis. O primeiro grupo ainda ser categorizado por agir de forma competitiva e não competitiva (MARZZOCO; TORRES, 2017).
Os inibidores competitivos são moléculas que apresentam configuração espacial semelhante aos substratos das enzimas, sendo capazes de ligar ao seu sítio ativo, inibindo-a. São amplamente utilizados como alvos terapêuticos, uma vez que inibem reações que ocorrem preferencialmente no parasita e não existem no hospedeiro. O AZT, citado anteriormente, pertence a esta classe de inibidores (MARZZOCO; TORRES, 2017).
Os inibidores não competitivos não apresentam semelhança estrutural ao substrato que inibe. Sua ação é provocada por alteração da estrutura enzimática de forma que a enzima não seja capaz de realizar a catálise. Essa reação pode ser bastante inespecífica, ou seja, o mesmo inibidor pode atuar sobre um grande número de enzimas (MARZZOCO; TORRES, 2017).
Já os inibidores irreversíveis possuem capacidade de se ligar covalentemente às enzimas, levando a sua inativação praticamente completa. A aspirina (ácido acetilsalicílico) é um exemplo desta classe de inibidores, comumente utilizado para tratar a dor, febre e inflamação. Outro exemplo é a penicilina, antibiótico que age se ligando ao sítio ativo da enzima responsável pela síntese da parede bacteriana, inibindo-a (MARZZOCO; TORRES, 2017).
Enzimas e importância clínica
Além de agirem como catalisadores biológicos e serem essenciais para o metabolismo bioquímico, as enzimas apresentam importância clínica e podem ser utilizadas para diagnóstico clínico de doenças em diversos tecidos.
Pacientes com Diabetes Mellitus normalmente monitoram seus níveis de glicose sanguínea utilizando medidores baseados na atividade da enzima glicose oxidase. Outras enzimas, como lactato desidrogenase e creatinoquinase são importantes marcadores e estão elevadas pacientes com infarto agudo do miocárdio. Enzimas que atuam na transferência de grupo amino dos aminoácidos, como a aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase, podem ser marcadores de doenças do fígado, como cirrose e hepatite. Veja, no Quadro 1, as principais enzimas utilizadas como marcadores bioquímicos de patologias.
Quadro 1  Enzimas frequentemente utilizadas como diagnóstico clínico de patologias
Fonte: adaptado de Baynes e Dominiczak (2015).
Carboidratos
  Os carboidratos são essenciais a todos os organismos vivos, desempenhando uma variedade de funções celulares. Alguns carboidratos, como o açúcar e amido, são as principais fontes de nutrientes da dieta em muitas partes do mundo, onde participam diretamente do metabolismo bioquímico, culminando na formação de ATP (adenosina trifosfato). Podem também atuar como elementos estruturais e protetores de diversos organismos. Outros, podem ainda desempenhar funções de reconhecimento, adesão ou determinar a localização intracelular e destino metabólico de moléculas (LEHNINGER; NELSON; COX, 2019).
A denominação “carboidratos” pode ser advinda de “hidrato de carbono”, biomolécula que apresenta essencialmentecarbono, hidrogênio e oxigênio em sua composição. Podem ser definidos como poliidroxialdeídos ou poliidroxicetonas, ou ainda substâncias que geram estes compostos quando hidrolisados. Apresentam formula empírica (CH2O)n, mas podem ainda conter fósforo, enxofre e nitrogênio em sua estrutura (LEHNINGER; NELSON; COX, 2019).
Os carboidratos são classificados em monossacarídeos, oligossacarídeos e polissacarídeos (“sacarídeo” é uma palavra derivada do “grego sakcharon”, que significa “açúcar”) (LEHNINGER; NELSON; COX, 2019). O Quadro 2, que veremos a seguir, apresenta as definições e exemplificações destas moléculas.
A glicose é o monossacarídeo mais abundante, com 6 carbonos em sua estrutura, comumente chamada como dextrose. Os monossacarídeos são considerados como açúcares simples, constituídos por uma única unidade de poliidroxialdeído ou poliidroxicetonas (LEHNINGER; NELSON; COX, 2019).
Os oligossacarídeos apresentam curtas de unidades de monossacarídeos, unidos por ligações glicosídicas. Deste grupo, os dissacarídeos (duas unidades) são os mais abundantes. Um exemplo é a sacarose, açúcar de mesa, formado pela união de D-glicose e D-frutose (LEHNINGER; NELSON; COX, 2019).
Os polissacarídeos contêm mais de 20 unidades de monossacarídeos, sendo considerados polímeros de açúcar. O glicogênio e celulose representam este grupo, sendo formados por unidades repetidas de glicose, mas com diferenças nos tipos de ligações glicosídicas, os quais desempenharão funções biológicas distintas (LEHNINGER; NELSON; COX, 2019).
Quadro 2 Classificação, definição e exemplificação de monossacarídeos, oligossacarídeos e polissacarídeos.
Fonte: adaptado de Lehninger, Nelson e Cox (2019).
Como vimos, podemos classificar os diferentes carboidratos com estruturas altamente ligadas às suas funções celulares. Vamos aprender mais sobre estas classificações e suas funções? Clique aqui e leia o Capítulo 7 (p. 241 a 267) da obra de Lehninger, Nelson e Cox (2019).
E que tal agora aplicarmos o conhecimento adquirido até o momento? Sugerimos que você dê uma pausa na sua leitura e reflita sobre sua aprendizagem realizando a questão a seguir.
Sobre a bioquímica dos carboidratos, assinale a resposta correta:
·  Os carboidratos apresentam diversas funções importantes, porém, não servem para armazenamento de energia.
·  Os polissacarídeos são formados a partir de ligações peptídicas entre muitas moléculas de monossacarídeos.
·  Os carboidratos de maior abundância encontrados na natureza são hexoses, como a glicose, frutose e diidroxicetona.
·  O glicogênio é a forma que os animais encontraram para estocar glicose. Quando o organismo precisa de energia, enzimas degradam a molécula de glicogênio e liberam molécula de glicose na corrente sanguínea.
Lipídeos
Lipídeos podem ser designados como um grupo de compostos quimicamente diversos, que apresentam em comum a sua insolubilidade em água, mas solubilidade em compostos orgânicos (LEHNINGER; NELSON; COX, 2019). Suas diferenças estruturais possibilitam uma diversidade em funções biológicas, podendo agir como moléculas transportadoras, isolante térmico, hormônios, componentes de membrana, entre outros. Ainda, o fato de ser uma molécula insolúvel em água o torna uma indispensável forma de reserva energética.
No corpo humano, os lipídeos podem ser encontrados principalmente em três compartimentos: tecido adiposo, plasma e membranas biológicas, onde sua estrutura determinará sua função biológica. Dividiremos nosso estudo em lipídeos de armazenamento e lipídeos de membrana, classificação demonstrada na Figura 5, observe:
 
Fonte: adaptado de Lehninger, Nelson e Cox (2019).
Figura 5 Estrutura e organização dos lipídeos de armazenamento e estruturais.
Lipídeos de armazenamento
Os ácidos graxos compreendem os lipídeos utilizados como forma de armazenamento de energia em organismos vivos. São ácidos carboxílicos com cadeias compostas por carbono e hidrogênio (derivados de hidrocarbonetos), de comprimento variando de 4 a 36 carbonos (LEHNINGER; NELSON; COX, 2019). Alguns ácidos graxos apresentam sua cadeia totalmente saturada, ou seja, sem duplas ligações, e outros, insaturada, contendo duplas ligações (uma ou mais).
A Figura 6 representa duas moléculas de ácidos graxos, onde a primeira (A), de 18 carbonos, está completamente saturada, e a segunda (B), com o mesmo número de carbonos, apresenta uma instauração. Note que em C a junção de várias moléculas de ácidos graxos saturados, produz um arranjo mais estável, formado por muitas ligações hidrofóbicas. Já em D, a presença de uma ou mais instaurações resulta em agregados menos estáveis. Estas características físico-químicas influenciam seu grau de solubilidade em água, ou seja, quanto maior a cadeia hidrocarbonada e menor número de insaturações, menor será sua solubilidade (LEHNINGER; NELSON; COX, 2019).
A) Saturado. Fonte: adaptado de Lehninger, Nelson e Cox (2019).
 B) Insaturado. Fonte: adaptado de Lehninger, Nelson e Cox (2019).
 C) Ácidos graxos saturados. Fonte: adaptado de Lehninger, Nelson e Cox (2019).
D) Mistura junção de ácidos graxos saturados e insaturados. Fonte: adaptado de Lehninger, Nelson e Cox (2019).
Pronto para saber mais?
Os ácidos graxos livres são pouco encontrados nos organismos, sendo representados pelos triacilglicerois, forma de armazenamento lipídico no tecido adiposo. Para aprofundar seus conhecimentos referentes aos lipídeos de armazenamento, faça a leitura do Capítulo 10 da obra de Lehninger, Nelson e Cox (2019), páginas 361 a 366. Clique aqui e bons estudos!
Lipídeos Estruturais e membranas biológicas
As membranas biológicas são constituídas por uma dupla camada lipídica, que definem os compartimentos internos e externos. Apresentam funções especializadas, atuando como uma barreira à passagem de moléculas polares e íons. Os lipídeos das membranas biológicas consistem em moléculas anfipáticas, com uma parte hidrofílica e uma hidrofóbica, direcionando a bicamada lipídica. A constituição e estruturação dos lipídeos em membranas biológicas podem ser divididas em dois grupos: fosfolipídeos e glicolipídeos (Figura 5 adaptada de LEHNINGER; NELSON; COX, 2019).
Os fosfolipídeos são lipídeos que apresentam um grupo cabeça polar unido à porção hidrofóbica por uma ligação fosfodiéster. Consistem em moléculas anfipáticas, ligadas a uma molécula de glicerol e um grupo fosfato, incluindo os glicerofosfolipídeos e alguns esfingolipídeos.  Já os glicolipídeos não apresentam grupo fosfato em suas extremidades, mas sim uma molécula de açúcar (LEHNINGER; NELSON; COX, 2019).
O grupo dos esteróis também participa da constituição das membranas biológicas. São moléculas formadas por ácidos graxos e álcoois, sendo o colesterol o mais conhecido. Além de estar presente nas membranas, também é precursor na síntese de hormônios sexuais (testosterona, estrogênio e progesterona). Em excesso, pode se acumular nos vasos sanguíneos, causando a aterosclerose e também estar relacionada à maior propensão de ocorrência de infarto agudo do miocárdio.
A Figura 7 demonstra a estrutura do colesterol, molécula anfipática, com um grupo cabeça polar e um “corpo” formado por quatro anéis fusionados quase planares, relativamente rígida. Vale mencionar que em azul, está representado o seu grupo cabeça polar, responsável pela baixa solubilidade em água.
Fonte: Lehninger, Nelson e Cox (2019, p. 372).
Figura 7  Estrutura química da molécula de colesterol.
Atenção! Antes de prosseguir, clique aqui e leia as páginas 367 a 372 do capítulo 10 da obra de Lehninger, Nelson e Cox (2019) para conhecer detalhes dos lipídeos que desempenham papel estrutural em membranas biológicas.
Membranas Biológicas e Transporte
  As membranas biológicas são capazes de definir os limites externos das células, apresentando proteínas especializadas na realização de várias funções celulares. Dentre elas, destaque se dá ao controle do transporte de moléculas, conservação energética, comunicação célula-célula, ação de certos fármacos, síntese de proteínas e de certas substâncias. São responsáveispelo controle do acesso não somente de íons, mas também de vitaminas, entrada de fármacos e saída de produtos de eliminação (LEHNINGER; NELSON; COX, 2019).
As membranas celulares representam o modelo do “mosaico fluido”, onde apresenta principalmente uma bicamada fosfolipídica assimétrica, com distribuição de outros lipídeos e proteínas, que refletem sua diversidade em termos de função biológica. O termo “fluido” pode ser utilizado uma vez que a maioria das interações entre os componentes da membrana não são covalentes, ficando livre para movimentação. Esta propriedade fluídica permite que as membranas tenham capacidade de se remodelar e mudar de forma, sem perder a integridade e gerar vazamento (LEHNINGER; NELSON; COX, 2019; MARZZOCO; TORRES, 2017). A representação da arquitetura e composição das membranas biológicas está demonstrada na Figura 8.
Fonte: adaptado de Marzzoco e Torres (2017).
Figura 8  Representação da arquitetura e composição das membranas biológicas
As membranas são formadas por proteínas denominadas integrais ou periféricas. As primeiras são chamadas integrais por atravessarem a bicamada lipídica por completo. Já as periféricas, associam-se a membrana por meio de ligação aos próprios fosfolipídeos e proteínas integrais (Figura 8).
A temperatura pode influenciar a estabilidade das membranas. Abaixo de temperaturas fisiológicas normais, os lipídeos formam um estado gelatinoso, com movimentação limitada. Já em temperaturas mais altas, há uma maior movimentação lipídica, produzida por meio da rotação em torno das ligações carbono-carbono das cadeias laterais acila longas e difusão das moléculas lipídicas individuais no plano da bicamada (LEHNINGER; NELSON; COX, 2019). O conteúdo de colesterol também interfere nesta fluidez.
Transporte através das membranas
Para que reações metabólicas essenciais para nosso corpo funcionem de maneira adequada, são necessários que algumas substâncias e íons orgânicos atravessem a membrana plasmática. Você deve estar imaginando que somente substâncias apolares podem se dissolver e atravessar a membrana, não é mesmo? Veremos como funciona este processo de transporte!
O transporte de substâncias através das membranas celulares pode ser realizado do modo passivo ou ativo. O primeiro consiste na passagem de uma substância de uma região mais concentrada, para uma região menos concentrada, sem utilização de energia na forma de ATP, podendo ocorrer de três tipos: difusão simples, facilitada e osmose. Já o transporte ativo ocorre contra o gradiente de concentração e através de proteínas específicas, com gasto energético resultante de hidrólise de ATP (MARZZOCO; TORRES, 2017).
Ácidos Nucleicos
Os ácidos nucleicos são macromoléculas formadas por unidades monoméricas conhecidas como nucleotídeos.
Os nucleotídeos são formados pela ligação covalente de um açúcar de cinco carbonos (pentose), uma base nitrogenada (contendo nitrogênio) e um resíduo de ácido fosfórico. A Figura 9 demonstra sua estrutura geral.
Segundo Baynes; Dominiczak (2015) são funções dos nucleotídeos:
· Servir como constituinte do ácido desoxirribonucleico (DNA) e do ácido ribonucleico (RNA).
· Representar a moeda energética das reações metabólicas, por exemplo: ATP e GTP (guanosina trifosfato).
· Serem essenciais para a síntese de biomoléculas. Exemplo: UDP para a síntese de carboidratos e CDP para lipídeos.
· Agir como cofatores enzimáticos (moléculas orgânicas necessárias para ação enzimática), como NADH (Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo) e NADPH.
· Servir como regulador alostérico do metabolismo bioquímico.
· Agir como segundo mensageiro nas células. Ex: AMPc.
Este corresponde a um ribonucleotídeo (RNA). Nos desoxorribonucleotídeos, o grupo OH, em vermelho, é substituído por H (Figura 9).
Fonte: Lehninger, Nelson e Cox (2019, p. 280). 
Figura 9 Estrutura geral dos nucleotídeos
 
No RNA, o açúcar de cinco carbonos presente é a ribose, que apresenta um grupo hidroxila (OH) no carbono 2 (Figura 9). Já no DNA, o grupo OH é substituído por H no carbono 2, sendo constituído pela desoxirribose. A ligação os açúcares e a base nitrogenada forma um nucleosídeo. O nucleotídeo se formará somente após a ligação do ácido fosfórico (LEHNINGER; NELSON; COX, 2019).
As bases nitrogenadas encontradas nos ácidos nucleicos podem ser classificadas como purinas e pirimidinas. A adenina e guanina são consideradas bases púricas e a citosina, timina e uracila, bases pirimídicas. A diferença baseia-se em dois anéis aromáticos nas purinas e um anel nas pirimidinas. A timina é a base nitrogenada exclusiva do DNA, enquanto a uracila, exclusiva do RNA (BETTELHEIM; BROWN; CAMPBELL; FARREL, 2016).
Agora que você conhece um pouco da estrutura dos ácidos nucleicos vamos conhecer mais sobre a estrutura e função do RNA e DNA, bem como suas diferenças no armazenamento e transmissão genética de uma geração para outra?
Na estrutura do DNA, qual das opções a seguir representa a ligação entre o açúcar desoxirribose e o fosfato?
·  Ligação covalente.
·  Ligação iônica.
·  Nenhuma das alternativas.
·  Ponte de hidrogênio.
Alvos Proteícos para Ligação de Fármacos
  Agora que você conheceu a estrutura das biomoléculas, entenderemos como ocorre a ligação dos fármacos para que possa ocorrer uma resposta farmacológica.
De acordo com Rang, Henderson e Ritter (2016, p. 6):
Um dos princípios básicos da farmacologia afirma que as moléculas dos fármacos precisam exercer alguma influência química sobre um ou mais constituintes das células para produzir uma resposta farmacológica. Em outras palavras, as moléculas de um fármaco precisam ficar tão próximas das moléculas constituintes celulares que interajam quimicamente de tão modo que a função desses últimos seja alterada.
Assim, as moléculas de um determinado fármaco precisam de alguma forma, se ligar a constituintes celulares para que possam produzir efeito. Nesse ponto aplicaremos nosso conhecimento sobre proteínas, uma vez que a maioria destes pontos de ligação, denominados alvos farmacológicos, são moléculas proteicas. Como toda regra tem sua exceção, alguns fármacos antimicrobianos e antitumorais, podem ligar-se diretamente ao DNA, e não às proteínas. Existem também aqueles que interagem com ácidos nucleicos e anticorpos (RANG; HENDERSON; RITTER, 2016).
Existem quatro tipos de proteínas reguladoras que podem agir como alvos para ligação de fármacos, podendo ser: receptores, enzimas, transportadores e canais iônicos. A Figura 10 ilustra estas diferentes classes de proteínas.
Os receptores constituem qualquer molécula com que o fármaco seja capaz de se ligar e assim, emitir uma resposta biológica. São, portanto, um componente-chave importante na comunicação química. Substâncias conhecidas como agonistas, são capazes de se ligar aos receptores específicos, promovendo ativação dos mesmos. Já as substâncias antagonistas, se combinam com os receptores, sem causar ativação, bloqueando o efeito dos agonistas sobre o receptor (RANG; HENDERSON; RITTER, 2016).
Existe ainda o antagonismo competitivo, onde na sua presença, a ocupação do agonista em dada concentração é reduzida, uma vez que o receptor só é capaz de se ligar a uma molécula por vez. No entanto, como o antagonista e o agonista competem entre si, o aumento da concentração do agonista pode restabelecer sua ocupação, e, portanto, sua resposta biológica (RANG; HENDERSON; RITTER, 2016).
Outra observação, é que não podemos considerar os fármacos apenas como agonistas ou antagonistas, uma vez que a capacidade de um fármaco ativar um receptor acontece de modo progressivo. Os fármacos capazes de produzir uma resposta máxima são conhecidos como agonistas plenos. Outros, que por sua vez produzem uma resposta submáxima, são conhecidos como agonistas parciais.  Essa diferença baseia-se principalmente na ocupação dos receptores e sua resposta, sendo expressa quantitativamente em termos de eficácia (RANG; HENDERSON; RITTER, 2016).
A eficácia descreve a força do complexo agonista de gerar uma resposta biológica. Um agonista pleno apresenta eficácia suficientepara desencadear uma resposta máxima quando menos do que 100% dos receptores estão ocupados. Já nos agonistas parciais, essa eficácia é inferior, onde a ocupação de 100% gera apenas uma resposta submáxima (RANG; HENDERSON; RITTER, 2016).
Ainda, para que um fármaco possa interagir quimicamente com um receptor, seja ativando-o ou inibindo-o, ele deve conter algumas propriedades adequadas, como: tamanho, carga elétrica, formato e composição. Além disso, normalmente são administrados em um local distante do seu sítio de ação. Em resumo, um medicamento eficaz precisa ter características fundamentais para ser transportadas de seu sítio de administração para o sítio de ação (TREVOR; KATZUNG, 2007).
 
 
Fonte: adaptado de Rang, Henderson e Ritter (2016).
Figura 10  Representação dos quatro tipos de proteínas que podem agir como alvos para ligação de fármaco.
Agora que você conhece as moléculas receptoras, vamos entender mais sobre o funcionamento dos canais iônicos e transportadores?
Como vimos anteriormente, os íons e moléculas orgânicas pequenas, são em geral, muito polares, e, portanto, não são capazes de atravessar a bicamada de fosfolípides da membrana celular. Assim, a passagem dessas só é possível graças a proteínas transmembranas na forma de canais ou transportadores (RANG; HENDERSON; RITTER, 2016).
Os canais iônicos podem ser definidos como proteínas organizadas para formar poros aquosos que atravessam a membrana celular, onde passarão os íons entre o meio extra e intracelular. Também representam alvos para fármacos, já que possuem capacidade de “abrir e fechar”. São caracterizados por sua seletividade, propriedade de controle e suas arquiteturas moleculares, normalmente formados por hélice transmembrana com aminoácidos positivamente carregados em sua estrutura (RANG; HENDERSON; RITTER, 2016).
Essa passagem iônica através dos canais pode se dar por uma variedade de mecanismos:
· através da ligação à própria proteína do canal;
· da ação de proteínas envolvidas na transdução de sinais, como a proteína G e outros intermediários;
· por meio da alteração do nível de expressão dos canais iônicos na superfície celular (RANG; HENDERSON; RITTER, 2016).
Outro meio de transporte de íons e moléculas polares pequenas, é através das proteínas transportadoras. De acordo com Rang; Henderson; Ritter (2016, p. 23):
[...] Muitos destes transportadores são conhecidos; exemplos de alguns com importância farmacológica em particular incluem aqueles responsáveis pelo transporte de íons e muitas moléculas orgânicas pelo túbulo renal, pelo epitélio intestinal e pela barreira hematoencefálica, o transporte de Na+ e Ca2+ para fora das células e a captação dos precursores de neurotransmissores (como a colina) ou dos próprios neurotransmissores (como aminas e os aminoácidos) pelos terminais nervosos, bem como o transporte de moléculas de fármacos e seus metabólitos através de membranas celulares e barreiras epiteliais.
Em muitos casos, a energia necessária para transporte de substâncias contra o seu gradiente eletroquímico é advinda da hidrólise do ATP. Um exemplo consiste na bomba de sódio, visto anteriormente (Na+-K+-ATPase).
Mecanismos de Ação de Fármacos
  A sinalização química pelas membranas celulares é possível através de mecanismos moleculares distintos. Cada fármaco ou molécula despertará uma cascata de sinalização característica, despertando a transdução de muitos sinais diferentes. Esses mecanismos são realizados por famílias de proteínas que incluem receptores na superfície e interior da célula, enzimas e outros componentes que agem gerando, ampliando e coordenando todo o processo (RANG; HENDERSON; RITTER, 2016).
Estes diferentes mecanismos de sinalização muitas vezes influenciam na duração do efeito do fármaco, na diminuição de respostas e na seletividade, conhecimento essencial também para descoberta de novos alvos terapêuticos. Essa diferença pode ser explicada pela distinção de quatro tipos de receptores (RANG; HENDERSON; RITTER, 2016 e TREVOR; KATZUNG, 2007):
1. Canais iônicos controlados por ligantes – Agem gerando uma hiperpolarização ou despolarização da membrana, produzindo efeitos celulares em milissegundos. Exemplo: receptor nicotínico da acetilcolina (canais iônicos onde a abertura é realizada pelo neurotransmissor acetilcolina).
2. Receptores acoplados à proteína G – Pertencem a uma classe de proteínas envolvidas na transdução de sinais, agindo através da ativação de segundos mensageiros. Sua ação é em escala de segundos. Exemplo: receptor muscarínico da acetilcolina.
3. Receptores ligados a quinase – Agem através da fosforilação de proteínas (adição de um grupo fosfato nos resíduos de tirosina, treonina ou serina dos aminoácidos das proteínas), estimulando a transcrição gênica e síntese proteica. Possui ação em escala de horas. Exemplo: receptor de citocinas.
4. Receptores nucleares – Consistem em reguladores da transcrição gênica, agindo no núcleo para produzir efeitos celulares. Possui ação em escala de horas. Exemplo: receptor de estrógenos.Considerações
Considerações
  Este ciclo de aprendizagem apresentou a você a importância da estrutura da água e de biomoléculas (proteínas, carboidratos, lipídeos e ácidos nucleicos), essenciais para manutenção fisiológica e patológica, bem como os princípios moleculares de ação de fármacos. Você também foi convidado a refletir sobre a importância da manutenção do pH para o bom funcionamento do corpo humano e também sobre as funções dos ácidos nucleicos na manutenção e transferência da informação genética. Estes são conceitos chaves e para a compreensão dos próximos ciclos.
Os temas são extremamente amplos e, portanto, é essencial que você complemente seus estudos por meio das referências bibliográficas citadas e principalmente siga as “chamadas em ação”. Como continuação do assunto, o próximo ciclo tratará das reações metabólicas que ocorrem a todo tempo no nosso corpo humano, bem como os fármacos que interferem e são utilizados para tratamento de dislipidemias e diabetes.
Ciclo 2 – Metabolismo Energético Geral e Interferentes Farmacológicos, com Ênfase no Tratamento de Diabetes e Dislipidemias
Objetivos
· Compreender todo o metabolismo bioquímico de carboidratos e integrar a farmacologia abordando a ação de fármacos no controle glicêmico e tratamento de Diabetes.
· Estudar o ciclo do ácido cítrico, a cadeia transportadora de elétrons e a fosforilação oxidativa.
· Conhecer o metabolismo de ácidos graxos e os fármacos utilizados para tratamento de dislipidemias.
· Entender o metabolismo proteico e sua importância fisiológica.
· Integrar todo o conteúdo metabólico bioquímico e de fármacos que agem nestas vias.
Conteúdo
· Introdução ao metabolismo bioquímico.
· Metabolismo de carboidratos (glicólise, gliconeogênese, glicogênese e glicogenólise).
· Fármacos que atuam no controle glicêmico e no tratamento de Diabetes.
· Ciclo do ácido cítrico, cadeia transportadora de elétrons e fosforilação oxidativa.
· Metabolismo de lipídeos e fármacos utilizados para tratamento de Dislipidemias.
· Metabolismo de proteínas.
· Integração metabólica.
Problematização
Qual a importância do metabolismo humano? O que é catabolismo e anabolismo? Quais vias estão estimuladas em situações pós-prandiais? Qual a importância do metabolismo de carboidratos para produção energética? O que é a via glicolítica? O que é a gliconeogênese? O que é a glicogenólise? O que é a glicogênese? Quais os fármacos utilizados para tratamento do controle glicêmico? Como ocorre o ciclo do ácido cítrico e qual sua importância? O que é a cadeia transportadora de elétrons e qual sua importância? O que é a fosforilação oxidativa e sua importância? Como ocorre o metabolismo de lipídeos? Quais fármacos que agem nestas vias? Como ocorre o metabolismo proteico? Quais vias estão estimuladas e suprimidas em situações de jejum e também pós-prandiais? Como integrar todo o metabolismo?
Introdução ao metabolismo
As células necessitam realizar trabalho para que possam permanecer vivas, crescer e se reproduzir,processos que ocorrem através de transdução de sinais e conversão energética. Por volta dos anos 1740, o químico Antoine Lavousier observou que os organismos vivos convertem combustíveis químicos (alimentos) em calor, processo conhecido como respiração, que nada mais é do que a combustão lenta de carbono e hidrogênio. Estes processos de obtenção de energia não acontecem aleatoriamente nas células, mas sim, obedecendo às leis químicas e físicas (LEHNINGER; NELSON; COX, 2019).
Vamos nos lembrar de alguns conceitos físico-químicos fundamentais para o entendimento do metabolismo?
As transformações energéticas obedecem às leis da termodinâmica. A primeira lei consiste no princípio da conservação de energia, onde nenhuma energia é criada nem destruída, sempre transformada. Sendo assim, devemos ter em mente que a energia total do universo não é alterada. A segunda lei da termodinâmica está relacionada com a entropia, ou grau de desordem, que descreve que o universo sempre tende para o aumento da desordem (LEHNINGER; NELSON; COX, 2019).
De acordo com Lehninger, Nelson e Cox (2019, p. 496) “[...] Em todos os processos naturais, a entropia do universo aumenta”.
As células consistem em um sistema altamente organizado e orquestrado. Então será que elas não obedecem à lei da termodinâmica?
Veremos que a célula não viola a segunda lei da termodinâmica e está em extrema concordância com ela. Primeiro vamos entender o que é sistema reagente e seu meio ambiente. O sistema reagente é a denominação dada aos componentes que estão submetidos a um determinado processo, podendo ser um organismo, uma célula ou dois compostos reagentes. O sistema reagente e o seu meio constitui o que chamamos de universo (LEHNINGER; NELSON; COX, 2019).
[...] A segunda lei da termodinâmica afirma que a entropia do universo aumenta durante todos os processos químicos e físicos, embora o aumento da entropia não ocorra no próprio sistema reagente. A organização produzida dentro das células, à medida que elas crescem e se dividem, é mais do que compensada pela desordem gerada no meio no curso do crescimento e da divisão. Em resumo, os organismos vivos preservam sua organização interna, por captarem a energia livre do meio na forma de nutrientes ou luz solar, e devolverem a ele uma quantidade de energia igual, na forma de calor ou entropia” (LEHNINGER; NELSON; COX, 2019, p. 496).
Se lembrarmos da energia livre de gibbs, entenderemos sobre a espontaneidade das reações químicas. Energia livre de gibbs (G) consiste na energia útil para realização de trabalho a temperatura e pressão constantes. Quando uma reação ocorre com liberação de energia livre, a variação (delta G) possui valor negativo, sendo denominada exergônica e espontânea. Nas reações endergônicas, o sistema adquire energia livre, com variação (delta G) positiva, sendo uma reação não espontânea (LEHNINGER; NELSON; COX, 2019).
A energia livre de gibbs pode ser definida pela seguinte equação:
Onde:
· – consiste na variação de entalpia ou seja, conteúdo de calor de um sistema.
· – consiste na temperatura absoluta.
· – consiste na entropia do sistema.
Sendo assim, as células são capazes de captar energia através dos alimentos e liberá-la na forma de calor e entropia (LEHNINGER; NELSON; COX, 2019).
 
Vamos refletir mais um pouco?
Você acha que calor é de energia útil para a célula, sim ou não? Se você respondeu não, você acertou, pois calor é energia térmica!
Para que energia térmica gere energia útil para nossas células, é necessário haver uma diferença de temperatura corporal, com movimentação de energia térmica para, assim, atingir o equilíbrio. Como nossas células são isotérmicas (temperatura constante), elas não conseguem utilizar calor como energia útil para realizar trabalho. A energia que utilizamos para realizar trabalho é a energia de gibbs.
Continuando, as reações não espontâneas precisam de uma fonte externa de energia advinda do acoplamento de reações. Reações acopladas consistem em reações exergônicas (ou espontâneas) ocorrendo em conjunto com reações endergônicas (ou não espontâneas), liberando energia livre para que a reação aconteça. Um substrato extremamente importante utilizado para a maioria das reações é o ATP, que sofre uma reação de hidrólise, formando ADP e pirofosfato, altamente exergônica (LEHNINGER; NELSON; COX, 2019).
Em resumo, a energia derivada da oxidação dos alimentos é utilizada para produção de energia na forma de ATP para que as células possam realizar “trabalho”, ou seja, realizar diversos processos biológicos essenciais para manutenção da vida.
A Figura 1, a seguir, ilustra este processo. Observe:
 
Fonte: adapatado de Marzzoco e Torres (2017).
Figura 1 Os processos biológicos utilizam energia na forma de ATP, sintetizada a partir da oxidação de nutrientes.
Metabolismo
Metabolismo é o nome dado ao conjunto de reações químicas, catalisadas por enzimas, que envolvem degradação e síntese de biomoléculas, de forma a manter a homeostase celular, as quais podem ser divididas em reações catabólicas ou anabólicas.
Catabolismo (reações catabólicas) refere-se à quebra, ou seja, simplificação das macromoléculas em moléculas menores, com liberação de energia. Já o anabolismo (reações anabólicas), consiste na síntese de moléculas complexas como proteínas, carboidratos, lipídeos e ácidos nucleicos.
As reações metabólicas estão ilustradas, em uma visão simplificada, no mapa metabólico apresentado a seguir:
Fonte: adaptado de Lehninger, Nelson e Cox (2019, p. 576).
Figura 2 Visão geral das reações metabólicas.
O estudo metabólico pode ser dividido, principalmente, em duas situações energéticas, que vão alterar completamente o sentido das rotas metabólicas: prandial ou estado alimentado e jejum ou privação de alimento. De acordo com Marzzoco e Torres (2017), dependendo da situação energética, é necessário sintetizar macromoléculas (alimentado) ou degradá-las (jejum) para extração de energia. Além disso, consideraremos três órgãos metabólicos principais com mecanismos de ação distintos: fígado, músculo e tecido adiposo.
Segundo Lehninger, Nelson e Cox (2019), o metabolismo bioquímico é regulado através de enzimas, coenzimas e também hormônios, que são pequenas moléculas produzidas em um tecido, liberadas na corrente sanguínea e transportadas até outros tecidos que exercerão suas atividades biológicas. Neste ciclo, abordaremos principalmente as ações da insulina, glucagon e adrenalina.
Comecemos com a insulina, que consiste em um hormônio produzido pelas células β-pancreáticas, responsável pela redução da taxa de glicose no sangue ao promover a entrada da mesma na célula. Também é essencial em situações onde o indivíduo se encontra no estado alimentado, estimulando a síntese de proteínas, carboidratos e lipídeos. Já o glucagon é secretado pelas células α-pancreáticas, com ação contrária à insulina, sendo responsável por aumentar a glicemia, além de estimular a degradação de glicogênio, proteínas e lipídeos em situações de jejum. Por fim, a adrenalina possui função semelhante ao do glucagon, estimulando a quebra de reservas em situações de jejum (LEHNINGER; NELSON; COX, 2019).
No próximo tópico, veremos o metabolismo que envolve os carboidratos, proteínas e lipídeos, bem como fármacos que agem no controle glicêmico e em dislipidemias. Ao final deste ciclo, faremos uma integração do metabolismo, uma vez que todas as vias acontecem de forma coordenada e simultânea.
Mas, antes de você prosseguir, que tal verificar se assimilou o conteúdo abordado até aqui? Sugerimos, neste momento, que você dê uma pausa na sua leitura e reflita sobre o conteúdo que acabamos de conhecer. Vamos lá? Responda a questão a seguir:
Considere a afirmação a seguir:
A bioenergética é uma parte da bioquímica que estuda como a energia é obtida, armazenada e utilizada nos processos metabólicos exergônicos e endergônicos.
A este respeito, assinale a alternativa correta:
 A primeira lei da termodinâmica afirma que o universo sempre tende a desordem, ou seja, aumenta a entropia.
 A segunda lei da termodinâmicaafirma que a energia total de um sempre permanece constante.
 A alteração na entalpia de uma reação é uma medida da quantidade total de calor que pode ser liberada nas reações químicas.
 As células violam as leis da termodinâmica, já que consistem em um sistema completamente organizado e coordenado.
Metabolismo de carboidratos
  Iniciaremos o estudo do metabolismo bioquímico através dos carboidratos, fonte mais importante de obtenção de energia pelas células. A glicose é o principal substrato oxidável da maioria dos organismos, sendo imprescindível para algumas células e órgãos, como hemácias e cérebro, por exemplo (LEHNINGER; NELSON; COX, 2019).
Assim, abordaremos, a seguir, quatro vias principais do metabolismo dos carboidratos:
1. Glicólise.
2. Gliconeogênese.
3. Glicogênese.
4. Glicogenólise.
Glicólise
A glicólise consiste na via central do catabolismo de glicose, onde uma molécula é degradada através de 10 reações enzimáticas, gerando duas moléculas de 3 carbonos, denominadas piruvato. Observe que uma molécula de 6 carbonos dá origem a duas moléculas de 3 carbonos, onde parte da energia é conservada na forma de ATP e NADH (LEHNINGER; NELSON; COX, 2019; HARVEY; FERRIER, 2012).
A reação de glicólise pode ser dividida em duas fases: preparatória e compensatória. De maneira geral, na fase preparatória, a molécula de glicose é fosforilada, dividida em dois carboidratos de três carbonos e isomerizada, com consumo de 2 ATPs. O ganho de energia provém da fase compensatória, onde 4 ATPs são produzidos, com um rendimento líquido total de 2 ATPs por molécula de glicose convertidas a piruvato (4 da fase compensatória – 2 fase de investimento = 2 ATPs). Grande parte desta energia além de conservada pela fosforilação de 4 moléculas de ADP à ATP, é também mantida com a formação de 2 NADH (LEHNINGER; NELSON; COX, 2019). Segundo Lehninger, Nelson e Cox (2019), de maneira geral, as moléculas de piruvato formadas na via glicolítica podem seguir três principais rotas para serem metabolizadas:
1. Oxidação aeróbica: nesta rota, o piruvato é oxidado para gerar acetil-coenzima-A (acetil-Coa), que é então completamente oxidado no ciclo do ácido cítrico. Os elétrons oriundos destas oxidações são transferidos ao O2 por uma cadeia transportadora de elétrons, com formação de água. Ao final, a energia liberada nas reações de transferência de elétrons impulsionará a síntese de ATP na mitocôndria.
2. Fermentação lática: destino anaeróbico do piruvato. Nesta via, o piruvato é reduzido a lactato, com regeneração de NAD+, sinalizando a quebra de mais glicose através da glicólise. Ocorre, principalmente, em situações de contrações vigorosas, onde o músculo trabalha em hipóxia. Algumas células, como as hemácias por exemplo, realizam esse processo mesmo na presença de oxigênio.
3. Fermentação alcoólica: em alguns tecidos vegetais e micro-organismos, o piruvato é convertido em etanol e CO2, processo conhecido como fermentação alcóolica.
Gliconeogênese
De acordo com Lehninger, Nelson e Cox (2019), o cérebro, sistema nervoso, eritrócitos, testículo, medula renal e tecidos embrionários utilizam primariamente a glicose como principal ou única fonte energética. Após um pequeno período de jejum, as células utilizam os estoques de glicogênio para suprimento de glicose (veremos isso mais adiante). No entanto, este estoque nem sempre é suficiente, considerando longos períodos em jejum e exercícios vigorosos, onde o estoque de glicogênio esgota-se rapidamente. Durante estes períodos, o organismo realiza gliconeogênese, ou seja, sintetizam moléculas de glicose a partir de precursores não glicídicos. Os precursores utilizados para a síntese de glicose, segundo os mesmos autores, são: lactato, piruvato, glicerol, ácidos graxos de cadeias ímpares e alguns aminoácidos.
Em mamíferos, a síntese de glicose através da gliconeogênese ocorre principalmente no fígado, mas também no córtex renal e no intestino delgado. É uma via oposta a glicólise, sendo que sete das suas reações são o inverso da glicólise, e três são reações irreversíveis, catalisadas por um grupo distinto de enzimas. Ambas ocorrem no citoplasma das células (LEHNINGER; NELSON; COX, 2019; HARVEY; FERRIER, 2012).
A gliconeogênese e glicólise são reguladas, principalmente, através de enzimas alostéricas e hormônios, de forma que, quando a via glicolítica aumenta (degradação), a gliconeogênese diminui (síntese). Além disso, em situações de jejum, as células α-pancreáticas são estimuladas a liberar o hormônio glucagon, que estimula síntese de glicose através da gliconeogênese.
Vamos aprender mais sobre o processo de síntese da glicose?
Como vimos, a gliconeogênese ocorre, principalmente, em situações de jejum, sendo de extrema importância para a manutenção das concentrações de glicose na corrente sanguínea e tecidos. A síntese e degradação de glicose são processos altamente regulados pelo consumo de ATP, regeneração de NADH, enzimas alostéricas e, em escala um pouco maior de tempo, através de hormônios, como a insulina, glucagon e adrenalina. Vale lembrar que a regulação destas duas vias ocorre de maneira oposta. Assim, para que você possa aprofundar seus conhecimentos, sugerimos que clique nos ícones a seguir e realize as leituras indicadas.
Metabolismo do glicogênio
Nos tópicos anteriores, vimos que alguns tecidos utilizam a glicose como única ou principal fonte energética, tornando essenciais mecanismos que auxiliem a manter suas concentrações mesmo em períodos de jejum. A alternativa encontrada pelos seres humanos consiste, primariamente, no estoque (reserva) da molécula de glicogênio em situações onde a oferta de glicose é maior que sua utilização. Assim, em situação de privação energética, ocorre à lise ou quebra destas moléculas, liberando glicose para outros órgãos e tecidos (MARZZOCO; TORRES, 2017).
Ainda segundo Marzzoco e Torres (2017), a reserva de glicogênio ocorre não somente em animais, mas também em bactérias, plantas e fungos. Nos seres humanos, é armazenado, principalmente, no fígado e no músculo, suprindo necessidades distintas.
O fígado atua como reservatório de glicose para outros tecidos, já que não utiliza o glicogênio que armazena. Baixas concentrações de glicose sanguínea (hipoglicemia) induz a degradação do polímero a moléculas de glicose, que é então exportada e consumida por outros órgãos e tecidos, podendo ser exaurido em 12 a 24 horas. Nos tecidos aeróbicos, esta glicose é totalmente oxidada, gerando CO2 e H20. Já nas hemácias, por exemplo, a glicose é degradada até a formação de lactato (MARZZOCO; TORRES, 2017; LEHNINGER; NELSON; COX, 2014).
De forma contrária ao fígado, os músculos utilizam do próprio glicogênio para geração energética. Além disso, o glicogênio muscular fornece energia para o metabolismo aeróbico e anaeróbico, podendo ser gasto em menos de uma hora de atividade física intensa (MARZZOCO; TORRES, 2017).
O metabolismo do glicogênio pode ser dividido em síntese e degradação, ou seja, glicogênese e glicogenólise. Em conjunto, estes dois processos armazenam o excesso de glicose na corrente sanguínea em forma de glicogênio no músculo e fígado, que, em situações de jejum ou demandas energéticas, será mobilizada e liberada na corrente sanguínea.
A regulação do metabolismo do glicogênio é realizada, principalmente, através das enzimas glicogênio fosforilase e glicogênio sintase. Também é importante ressaltar, que o hormônio insulina estimula a síntese do glicogênio enquanto diminui a glicogenólise. Já o glucagon e adrenalina promovem a glicogenólise, liberando glicose na corrente sanguínea (MARZZOCO; TORRES, 2017; HARVEY; FERRIER, 2012).
Fármacos que atuam no controle glicêmico e no tratamento de Diabetes
 Agora que você já conhece o metabolismo de carboidratos, vamos compreender um pouco do Diabetes e fármacos utilizados para controle glicêmico?
A terminologia Diabetes Mellitus (DM) descreve uma síndrome que acomete o metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas, sendo caracterizada por altas concentrações de açúcar no sangue (hiperglicemia).Resulta do efeito combinado de influências genéticas e ambientais, em decorrência de defeitos na secreção e/ou ação insulínica (DOMINICZAK; BAYNES, 2015; DEVLIN, 2008).
Segundo a Sociedade Brasileira de Diabetes (dados de 2019), mais de 13 milhões de pessoas no Brasil (6,9% da população) vivem com DM. Além disso, a longo prazo, suas alterações metabólicas decorrentes podem levar ao desenvolvimento de outras patologias, como problemas oculares, lesão vascular, insuficiência renal crônica (causa mais comum), entre outras (RANG; HENDERSON; RITTER, 2016; DEVLIN, 2008).
Existem várias classificações de DM, entre elas DM tipo 1, tipo 2 e gestacional, as quais apresentam características bioquímicas distintas. No Quadro 1 estão demonstradas as principais diferenças entre DM tipo 1 e tipo 2. Observe:
Quadro 1 Diferenças gerais entre a fisiopatologia, evolução, complicações e tratamentos do DM tipo 1 e 2.
Importante ressaltar que as manifestações clínicas de pacientes com DM tipo 1 e 2 ocorre de forma singular.
Como demonstrado no Quadro 1, o DM tipo 1 é caracterizado por deficiência total de insulina, resultado da destruição autoimune das células β pancreáticas. Neste caso, o tratamento com insulina é sempre necessário, caso contrário, estes pacientes podem evoluir com graves complicações decorrentes da cetoacidose diabética. A cetoacidose, uma das principais alterações do DM tipo 1, é uma emergência aguda que ocorre na ausência de insulina, devido à degradação acelerada de ácidos graxos, na ausência do metabolismo aeróbico de carboidratos (veremos detalhes nos próximos tópicos) (RANG; HENDERSON; RITTER, 2016; LEHNINGER; NELSON; COX, 2019).
Já o DM tipo 2 é acometido tanto pela resistência insulínica, quanto pelo comprometimento de sua secreção. O tratamento consiste, inicialmente, de dieta e exercícios físicos, embora os antidiabéticos orais sejam frequentemente necessários. Em último caso, também são necessários administração de insulina exógena (RANG; HENDERSON; RITTER, 2016).
Tratamento do Diabetes Mellitus
  Insulina
A insulina é indispensável no tratamento do DM tipo 1 e um importante componente no recurso terapêutico no DM tipo 2. Atualmente, para fins de uso clínico, é quase inteiramente humana, sendo produzida através da tecnologia do DNA recombinante (RANG; HENDERSON E RITTER, 2016; DEVLIN, 2008).
A insulina é habitualmente administrada via subcutânea, uma vez que é degradada no trato gastrointestinal. Também, em situações de emergência (por exemplo: cetoacidose diabética), é administrada via intravenosa ou intramuscular. Quando absorvida, apresenta meia-vida de eliminação de 10 minutos, sendo inativada enzimaticamente no fígado e rim, e 10% eliminados na urina (RANG; HENDERSON E RITTER, 2016).
Existem diferentes formulações de insulina, que variam em relação ao tempo de efeito e ação. A insulina solúvel gera um efeito instantâneo e pouco duradouro, sendo utilizada por via intravenosa no tratamento emergencial. Para ação mais prolongada, utilizam-se as preparações de insulina isófana e as suspensões de insulina zinco amorfa ou cristalina. Já, a insulina lispro consiste em seu análogo com resíduos alterados dos aminoácidos lisina e prolina, agindo mais rapidamente e em um curto período de tempo, de forma que os pacientes possam injetá-la mesmo anteriormente às refeições. Em contrapartida, a insulina glargina, é outro análogo de insulina alterada para agir de forma prolongada (RANG; HENDERSON E RITTER, 2016).
Apesar de seus efeitos benéficos, seu uso pode gerar complicações, sendo a hipoglicemia (baixas concentrações de glicose plasmática) a principal e mais conhecida (RANG; HENDERSON E RITTER, 2016; DEVLIN, 2008). Assim, é indispensável uma conduta médica assertiva, fornecendo uma dose eficaz de insulina para cada caso clínico.
Outros agentes hipoglicemiantes
A metformina consiste em um hipoglicemiante amplamente utilizado para o tratamento do DM tipo 2. Possui ação no metabolismo bioquímico através da redução da gliconeogênese (aumentada no DM tipo 2), do aumento da captação de glicose e utilização no músculo esquelético, aumento da oxidação de ácidos graxos e redução de LDL e VLDL circulantes. Pode ser utilizada de forma combinada com sulfonilureias ou insulina (RANG; HENDERSON; RITTER, 2016; ROVARIS et al., 2010).
As sulfonilureias agem sobre as células β pancreáticas, estimulando a secreção de insulina. Fazem parte deste grupo as tolbutamida, gibenclamida e glipizida, que apresentam aspectos farmacocinéticos diferentes. Como agem estimulando as células β pancreáticas, são mais utilizadas em estágios iniciais do DM tipo 2 e não são úteis para DM tipo 1. Podem ser associadas à metformina ou tiazolidinadionas (RANG; HENDERSON E RITTER, 2016).
As tiazolidinadionas agem contribuindo com a ação da insulina endógena através da redução da gliconeogênese e aumento da captação de glicose pelo músculo. Possui ação, em alguns casos, na diminuição da intolerância à glicose e redução da necessidade de insulina exógena em pacientes com DM tipo 2 (RANG; HENDERSON; RITTER, 2016).
Atualmente, existem outros medicamentos utilizados como hipoglicemiantes e novos fármacos antidiabéticos estão em potencial clínico.
E que tal agora aplicar tudo o que aprendemos até aqui? Faça uma pausa na sua leitura e reflita sobre o metabolismo bioquímico e fármacos utilizados para tratamento de Diabetes respondendo a questão a seguir.
1. Metabolismo designa o conjunto de reações químicas altamente reguladas que ocorrem constantemente no nosso corpo. Estas reações podem estar relacionadas com a síntese ou degradação de biomoléculas, de acordo com suas necessidades energéticas.
Diante dessa afirmação, considere o estado metabólico de um indivíduo após 24 horas de uma refeição e assinale a alternativa correta:
 A glicogenólise muscular fornece glicose para o sangue.
 A gliconeogênese no fígado é a principal fonte de glicose sanguínea.
 A glicogênese está estimulada pela insulina.
 A gliconeogênese no músculo está sendo realizada para fornecer glicose para outros órgãos através da ação do glucagon.
Ciclo do ácido cítrico, cadeia transportadora de elétrons e fosforilação oxidativa
  Muitas células e bactérias, em condições aeróbicas, oxidam combustíveis orgânicos em CO2e água, sendo que a glicólise representa a primeira etapa desta oxidação. Esta fase aeróbica do metabolismo é denominada como respiração celular, processo molecular em que as células consomem O2 e produzem CO2 (LEHNINGER; NELSON; COX, 2019).
A respiração celular ocorre em três estágios, conforme podemos observar na Figura 3. 
Vamos entender como ocorre a formação da acetil-Coa?
O TCA inicia-se com a acetil-Coa, vindo de três precursores principais:
 - Piruvato, vindo da glicólise, que sofre descarboxilação oxidativa através do complexo piruvato desidrogenase na mitocôndria, gerando acetil-Coa (a oxidação dos carboidratos não gera acetil-Coa direto, mas sim, primeiramente, piruvato).
 - No processo de lipólise os triacilgliceróis são degradados em glicerol e ácidos graxos livres, que sofrem oxidação à acetil-Coa na mitocôndria.
 - Durante a proteólise, ocorre a liberação dos aminoácidos, onde muitos são intermediários do TCA e, portanto, primeiramente metabolizados a acetil-Coa.
Esses três precursores principais estão demonstrados na Figura 4. Observe-a!
Fonte: Dominiczak e Baynes (2015, p. 171).
Figura 4 Formação da acetil-Coa necessário para o TCA, a partir de carboidratos, lipídeos e proteínas.
	
Ciclo do ácido cítrico
O TCA compõe a segunda etapa da respiração celular, sendo de extrema importância para todo o metabolismo. Ocorre na mitocôndria das células, organela, onde, em geral, ocorrem as reações de oxidações (a glicólise é uma das poucas reações oxidativas que acontecem no citoplasma).
Um fato interessante é que o TCA se utiliza de oito reações enzimáticas complexas para oxidar uma molécula simples de dois carbonos, a acetil-Coa.
Vamos compreender porque isso ocorre?
No contexto bioquímico, se a acetil-Coa fosse oxidada diretamente a CO2, ocorreria