Demências: Epidemiologia e Fatores de Risco

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Neurologia
K A R E N O L I V E I R A
A�heimer
LMF
1. Introdução + DSM-5 + Demências + Epidemiologia + Fatores de risco
Referências:
Introdução: KAPLAN, HI. & SADOCK, B. Compêndio de Psiquiatria. 9ª edição. Porto Alegre:
Artes Médicas, 2007 ; DMS-5; Tratado de Geriatria e Gerontologia. Freitas, E.V.; Py, L.; Neri, A.
L.; Cançado, F. A. X.C.; Gorzoni, M.L.; Doll, J. 3ª. Edição. Grupo Editorial Nacional (GEN), 2011
Introdução + DSM-5
Em 1907, Alois Alzheimer descreveu pela
primeira vez a condição que mais tarde
adquiriu seu nome. Ele descreveu uma
mulher de 51 anos com um curso de
quatro anos e meio de demência
progressiva. O diagnóstico final de
doença de Alzheimer requer exame
neuropatológico do encéfalo; mesmo
assim, demência do tipo Alzheimer é
habitualmente diagnosticada no
contexto clínico depois que outras
causas de demência foram excluídas da
consideração diagnóstica.
Subtópico
Demências
A demência, também denominada
transtorno neurocognitivo maior na 5 a
edição do DSM (DSM-5), caracteriza-se por
prejuízo grave na memória, no julgamento,
na orientação e na cognição. As
subcategorias são:
Demência do tipo Alzheimer
Normalmente ocorre em indivíduos com
idade superior a 65 anos, é o tipo de
demência mais comum, frequentemente
associada à demência senil, definida como
um processo envolvendo ẞ-amiloide e
neurodegeneração límbica e isocortical,
caracterizada principalmente por amnésia
anterógrada. A evolução da doença leva a
perda da memória recente, déficits
cognitivos, como disfunções de linguagem,
redução da velocidade de pensamento,
dificuldade na orientação
espaço-temporal, além de déficit na
função executiva, alterações de
comportamento, humor e personalidade,
essas condições tornam o paciente
bastante debilitado e dependente.
Doença vascular
A demência vascular é o segundo tipo de
demência mais frequente. A maioria dos
casos é decorrente de vários infartos
corticais por oclusão de grandes artérias
cerebrais ou infartos menores afetando
substância branca (leucoaraiose) e núcleos
subcorticais.
Demência por Parkinson
A demência por Parkinson surge á
medida que a doença de Parkinson piora,
sendo uma consequência das alterações
que ocorrem a nível cerebral, pois há
alterações relacionadas com a cognição
e comportamento da pessoa
Demência frontotemporal: é a terceira
maior causa de demência em idosos,
causada por acúmulo da proteína Tau,
podendo ainda ser causada por
alterações na TDP-43 ou sarcoma
fused-in. Este quadro se caracteriza por
degeneração neuronal, gliose e
1
consequentemente a uma atrofia cortical,
mais concentrada nos lobos frontal e
temporal, e consequentemente a
alterações comportamentais e de
linguagem.
Demência com corpos de Lewy: se dá
através do comprometimento de regiões
específicas do cérebro devido à presença
de estruturas proteicas, conhecidas como
corpos de Lewy, que se desenvolvem
dentro das células cerebrais e provocam
sua degeneração e morte, resultando na
demência. Esse tipo de demência pode
acontecer simultaneamente com a
Doença de Alzheimer.
Epidemiologia
Nos países desenvolvidos, a prevalência
da doença é aproximadamente 1,5% em
torno dos 65 anos até alcançar 30%, em
média, ao redor dos 80 anos. Nos
Estados Unidos, 3% a 11% das pessoas
com 65 anos ou mais e 25% a 47%
daquelas com mais de 85 anos têm
demência.
A doença de Alzheimer é uma doença
crônica do envelhecimento, e tanto a
incidência quanto a prevalência da
doença aumentam com a idade. As
estimativas de sua prevalência revelam
que menos de 1% dos indivíduos com
menos de 65 anos de idade são
clinicamente afetados, enquanto cerca
de 5% são acometidos entre 65 e 75 anos,
cerca de 20% entre 75 e 85 anos e
provavelmente mais de 50% com 85 anos
de idade ou mais. A prevalência
crescente com o avanço da idade
deve-se ao fato de que a incidência
específica da idade ou o número de
novos casos que surgem no decorrer de
um período específico de tempo
aumentam acentuadamente de menos
de 1% por ano antes dos 65 anos de
idade para cerca de 6% por ano em
indivíduos com 85 anos ou mais. A
duração média dos sintomas desde os
primeiros sintomas perceptíveis até a
morte é tipicamente de 10 a 20 anos ou
mais.
No Brasil, a estatística é muito
semelhante à mundial. Em estudo
populacional realizado em Catanduva,
município com 100 mil habitantes, no
Estado de São Paulo, 25% dos idosos
foram avaliados, encontrando
prevalência de demência semelhante à
literatura. Herrera e col. observaram
prevalência de 7,1% de casos de
demência (118 habitantes) em uma
população de 1.656 indivíduos com idade
igual ou maior que 65 anos. A taxa de
incidência anual foi de 7,7 casos por
100.000 habitantes. Os estudos brasileiros
apresentam prevalência e incidência
próximas aos estudos estrangeiros. A
etiologia mais freqüente da síndrome
demencial foi a DA. Em Catanduva, 55,1%
dos casos de demência receberam este
diagnóstico.
Subtópico
Referências:
Herrera E Jr, Caramelli P, Nitrini R. Estudo
epidemiológico populacional de
demência na cidade de Catanduva,
estado de São Paulo. Rev Psiq Clin,
1998;25:70-73.
Patterson CJ, Gauthier S, Bergman H, et
al. The recognition, assessment and
management of dementing disorders:
conclusions from the Canadian
Consensus Conference on Dementia.
CMAJ, 1999;160:(Suppl12):S1-S15.
Ritchie K, Lovestone S. The dementias.
Lancet, 2002;360:1759-1766.
Subtópico
Texto
Fatores de Risco
GREENBERG, D; Neurologia clínica [recurso
eletrônico] – 8. ed. – Dados eletrônicos. –
Porto Alegre: AMGH, 2014. P-120-121.
Fatores de risco
Os fatores de risco mais conclusivamente
associados com risco aumentado para
doença de Alzheimer são idade mais
2
avançada, sexo feminino e genótipo
APOE4.
Outros fatores que podem estar
implicados em alguns estudos incluem
história familiar de doença de Alzheimer,
depressão, baixo nível educacional,
tabagismo, diabetes, hipertensão e dieta
gordurosa. Além de APOE4, foram
identificados diversos outros genes que
modificam o risco, mas a magnitude de
seus efeitos é pequena.
Não existem evidências definitivas de que
o risco de doença de Alzheimer pode ser
reduzido por dieta, fármacos ou
alterações no estilo de vida. No entanto,
engajamento cognitivo, atividade física,
uma dieta com baixo teor de gorduras e
rica em vegetais, e uma ingestão leve a
moderada de álcool são medidas
apoiadas por alguns dados.
O risco de doença de Alzheimer também é
influenciado pelo padrão hereditário de
isoformas do gene da apolipoproteína E
(APOE) e2, e3 e e4.
O risco aumenta em cerca de três vezes,
com um alelo apolipoproteína E e4
(APOE4) e, em cerca de 12 vezes, com duas
cópias de APOE4; cada cópia de APOE4
também reduz a idade de início em cerca
de cinco anos. Diferente de APOE4, APOE2
parece conferir uma proteção relativa
contra a doença de Alzheimer.
O mecanismo pelo qual o genótipo APOE
modifica a susceptibilidade à doença de
Alzheimer é desconhecido, mas pode
envolver a ligação da proteína APOE à Ab.
SOUZA,C; Fatores associados à demência
em idosos. Ciênc. saúde coletiva v.25 n.2.
2020. Disponível em
https://www.scielosp.org/article/csc/2020.v
25n2/603-611/. Acesso em 07/11/2020
perdas cognitivas decorrentes das
demências são mais prevalentes na
população feminina, entre indivíduos com
baixa escolaridade que não praticam
atividade física, aqueles de baixa condição
econômica com idade avançada e em
situação de fragilidade.
Outros fatores de risco associados à
demência são: hipertensão arterial
diabetes, mellitus depressão e a baixos
níveis de vitamina D, sendo o último um
fator modificável.
No estudo de Baumgart et al. destaca a
importância de estudos que visem analisar
fatores de risco modificáveis à demência,
já que esses são passíveis de intervenção,
destacando a prática de comportamentos
saudáveis
FREITAS, E; Doença de Alzheimer. In:
FREITAS, E; Tratado de geriatria e
gerontologia. 4 ed. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 2017. P.600-669
As evidências científicas sugerem uma
etiologia multifatorial para a DA: fatores
genéticos e ambientais, possivelmente
agindo por meio decomplexas interações,
modulariam o risco de desenvolvimento da
doença. A identificação de fatores de risco
e, eventualmente, de fatores protetores
relacionados com a DA é de fundamental
importância devido às potenciais
implicações para a prevenção da doença,
possibilitando futuras intervenções
naqueles passíveis de modificação.
Além disso, o reconhecimento desses
fatores poderá fornecer importantes
pistas para o entendimento da
fisiopatogenia da doença. Até o momento,
os fatores de risco não modificáveis
estabelecidos para a DA são: idade, gênero
feminino (após 80 anos de idade), síndrome
de Down, história familial positiva e gene
de suscetibilidade (genótipo Apo ε4).
Indiscutivelmente, a idade é o fator de
risco mais importante para o
desenvolvimento de demências, em geral, e
da DA, em particular, podendo isso ser
constatado a partir do aumento
progressivo das demências a partir de 60
anos de idade.
Existem, entretanto, controvérsias sobre o
que ocorre nos indivíduos com mais de 95
anos de idade. Caso as taxas de incidência
de demência continuem a aumentar nos
muito idosos, todos, então, irão
desenvolver um quadro demencial em
algum momento de suas vidas desde que
permaneçam vivos por tempo suficiente
para que a síndrome se manifeste. Do
contrário, alguns indivíduos nunca irão
3
desenvolver demência durante suas vidas
dentro de um período viável de existência.
Quanto ao gênero, embora muitos estudos
tenham demonstrado maior prevalência
da DA na população feminina, a diferença
pode ser explicada por maior incidência
ou sobrevida mais longa nas mulheres
acometidas pela DA. Considerando-se que
as mulheres com a DA vivem mais do que
os homens com a DA, existem
aproximadamente duas vezes mais
mulheres do que homens com essa
doença. Jorm e Jolley (1998), em uma
metanálise, encontraram maior incidência
da DA apenas em mulheres muito idosas,
enquanto Galo et al. (1998), em metanálise
menor, concluíram que as mulheres sempre
apresentam incidência mais elevada se
comparadas aos homens. Por isso, o
gênero feminino é tido como fator de risco
estabelecido, sobretudo após os 80 anos
de idade.
Nos estudos brasileiros, a DA é mais
comumente encontrada em mulheres,
mesmo após correção das variáveis: idade,
escolaridade e nível socioeconômico. Com
relação à síndrome de Down, foi
demonstrado que todos os seus
portadores que chegam aos 40 anos de
idade apresentam as alterações
neuropatológicas típicas da DA,
possivelmente por apresentarem uma
cópia extra do gene da proteína
precursora de amiloide (APP), codificada no
cromossomo 21. Surpreendentemente, por
motivos desconhecidos, alguns desses
indivíduos não desenvolvem demência,
mesmo alcançando idade superior a 50
anos.
A história familial positiva de demência é
também considerada como um importante
fator de risco para a DA. Uma metanálise
de estudos de caso-controle realizada por
van Duijn et al. (1991) revelou que o risco de
desenvolver a DA é 3,5 vezes maior em
indivíduos que têm pelo menos um parente
em primeiro grau com demência. A história
familial está associada a um risco maior
para a DA de início precoce do que para a
DA de início tardio. O risco de um parente
em primeiro grau desenvolver a DA
dependerá da longevidade.
Um estudo norte-americano estimou um
risco de 5% aos 70 anos de idade e de 33%
aos 90 anos. Na maior investigação
realizada entre todos os gêmeos
registrados na Suécia com idade superior
a 65 anos, Gatz et al. (2006) confirmaram a
presença de uma grande influência da
herança genética para o desenvolvimento
da DA independente do gênero. O estudo
incluiu 11.884 pares de gêmeos dentre os
quais havia, em 392 pares, um ou ambos
com o diagnóstico da DA e estimou a
importância da hereditariedade para a
enfermidade em 58%. Aproximadamente
10% dos casos da DA têm história familial
positiva.
Algumas famílias mostram um padrão de
herança autossômica dominante para o
desenvolvimento da DA de início precoce.
Por meio de estudos genéticos e
moleculares, foram identificadas mutações
capazes de causar a doença em muitas
delas. Essas mutações são responsáveis
por uma parcela pequena de casos
relacionados com a rara forma familial de
início precoce da DA (< 65 anos).
Atualmente, foram evidenciadas mutações
em 3 genes. São eles: o gene da proteína
precursora de amiloide (APP), o gene da
pressenilina 1 (PSEN-1) e o gene da
pressenilina 2 (PSEN-2), localizados nos
cromossomos 21, 14 e 1, respectivamente.
Essas mutações ocasionam alterações no
metabolismo da APP e, em última análise,
promovem um aumento na formação do
peptídio Aβ 42, principal componente das
placas senis. Após exaustiva investigação
científica, nenhuma dessas mutações foi
encontrada nos casos de forma
esporádica da DA (Reznik-Wolf et al., 1998).
Estudos recentes sugerem a existência de
possíveis mutações relacionadas com
algumas formas da DA de início tardio, no
DNA mitocondrial e em um locus em uma
região no cromossomo 12, próximo ao
marcador de DNA D12S1042.
No que diz respeito aos genes de
suscetibilidade, destaca-se o da
apolipoproteína E (ApoE) como único locus
confirmado para o desenvolvimento da DA
de início tardio. O genótipo da ApoE
revelou-se como um importante fator de
risco, embora existam marcantes
variações étnicas e geográficas. A ApoE é
uma proteína plasmática envolvida no
transporte de colesterol e, provavelmente,
no reparo neuronal, sendo codificada por
4
um gene localizado no braço longo do
cromossomo 19. Esse gene apresenta 3
alelos comuns – ε2, ε3 e ε4 –, os quais
diferem apenas pela permuta de dois
aminoácidos nas posições 112 e 158.
· O alelo ε3 reflete a presença de
Cys112 e de Arg158 e ocorre em 75% da
população caucasiana
· O alelo ε2 (Cys112 e Cys158)
· o alelo ε4 (Arg112 e Arg158) estão
presentes aproximadamente em 10 e
15% entre os caucasianos.
A presença do alelo ε4 está relacionada
com um risco aumentado para a DA
(frequência aproximada de 40%), ao passo
que o alelo ε2 parece conferir um discreto
efeito protetor (frequência aproximada de
2%). De acordo com Farrer et al. (1997), o
risco é maior em caucasianos e em
japoneses e é menor entre africanos e
hispânicos. De fato, em caucasianos, o
genótipo ε4/ε4 está associado a um risco
15 vezes maior para a DA do que naqueles
com genótipo ε3/ε3, enquanto o genótipo
ε3/ε4 está associado a um risco 3 vezes
maior para a DA. Além disso, a
apresentação dos sintomas da DA é mais
precoce nos indivíduos portadores do
alelo ε4. Em contraste, 35 a 50% dos
pacientes com a DA não possuem nenhum
alelo ε4. Dessa forma, apesar da
importância da genotipagem da ApoE em
estudos longitudinais de populações de
risco, vale ressaltar que a presença do
alelo ε4 não é determinante para a
ocorrência da DA, sendo apenas
considerado um gene de suscetibilidade,
ou seja, implica apenas uma probabilidade
aumentada da doença. Sendo assim, os
testes genéticos de genotipagem da ApoE
não são recomendados, na prática clínica,
como método de triagem para o
diagnóstico da DA ou para a avaliação do
risco do desenvolvimento da doença. Uma
das peculiaridades que devem ser
consideradas no estudo do polimorfismo
da ApoE no Brasil é a característica
multirracial de nossa população, embora
ainda existam alguns grupamentos étnicos
específicos e populações indígenas
isoladas.
Alguns estudos de caso-controle
realizados em nosso meio foram revistos
por Nitrini (2000). Em geral, revelam uma
frequência alélica para o alelo ε4 reduzida,
tanto entre os controles quanto entre os
pacientes com a DA de início tardio em
relação ao encontrado nos países do
hemisfério norte. Almeida e Shimokomaki
(1997) investigaram a prevalência do alelo
ε4 na cidade de São Paulo, em 43 casos da
DA provável e 56 controles, encontrando as
taxas de 22,1 e de 8,9%, respectivamente,
enquanto Souza et al. (1998), em cidade do
interior do estado de São Paulo,
verificaram taxas de 25 e 7% em 18
pacientes com a DA e 14 controles,
respectivamente. Em estudos realizados
em São José do Rio Preto, Cação et al.
(2001, 2007) encontraram uma prevalência
um pouco maior do aleloε4 nos pacientes
com DA de início tardio (38%) e em seus
familiares em primeiro grau (32%), se
comparados à população geral (27%). O
polimorfismo da ApoE não diferenciou DA
familial do tipo tardio da DA esporádica
após análise realizada em pacientes e
familiares em primeiro grau dos dois
grupos também comparados com
controles, embora tenha sido observada
uma frequência mais elevada do alelo ε4
comparando-se os familiares dos
probandos aos do grupo-controle.
Considerando-se o pequeno número de
indivíduos incluídos nesses estudos, serão
necessárias investigações mais extensas
com amostras aleatórias representativas
da população brasileira para que genótipo
da ApoE seja mais bem conhecido em
nosso meio.
Além disso, resultados recentes de estudos
de associação genômica ampla realizadas
com milhões de polimorfismos em
centenas de indivíduos identificaram
vários outros genes de suscetibilidade
para o desenvolvimento da DA de início
tardio que são comuns na população
geral, mas com pequeno efeito genético
(risco relativo de 1,1 a 1,3), a saber: ABCA7,
BIN1, CASS4, CD33, CD2AP, CELF1, CLU, CR1,
DSG2, EPHA1, FERMT2, HLA-DRB5-DBR1,
INPP5D, MS4A, MEF2C, NME8, PICALM,
PTK2B, SLC24 H4-RIN3, SORL, e ZCWPW1
(Bertram et al., 2010; Karch e Goate, 2015).
Dentre eles, destacam-se 2 grandes
estudos de rastreio genômico realizados
com DNA de 36.000 indivíduos que
evidenciaram uma associação dos
seguintes 3 novos loci:
5
· CLU (também denominado APOJ) no
cromossomo 8,
· CR1 (complement component 3b/4b
receptor 1) no cromossomo 1, ambos
envolvidos com a eliminação de placas
amiloides,
· PICALM, que está envolvido na
neurotransmissão sináptica (Lambert
et al., 2009; Harold et al., 2009).
Adicionalmente, a análise do genoma em
grandes bancos de dados, realizada por
tecnologias emergentes, revelou as
seguintes variantes raras que também
podem aumentar o risco da DA e
influenciar o processamento da APP:
fosfolipase D3 – PLD3 e TREM2 (Guerreiro et
al., 2014; Cruchaga et al., 2014).
Além desses, diversos genes têm sido
estudados, como o da butirilcolinesterase
variante K, localizado no cromossomo 3, o
da alfa-2 macroglobulina, importante para
o clearance de Aβ (maior componente dos
depósitos de proteína beta-amiloide).
De acordo com Blaker et al. (1998), uma
deleção nesse gene aumenta o risco para
o desenvolvimento da DA em 7 vezes.
Outros loci propostos incluem o da
antiquimotripsina (ACT-A), o da fosfolipase
A2 (PLA2), o de histocompatibilidade
(HLA-A) e o de receptor de lipoproteínas de
baixa densidade. Existem evidências de
que o alelo HLA-A2 esteja associado à
modulação da idade de início da DA e que
a presença de dois alelos “A” de α1-
antiquimotripsina (ACT) associados ao
alelo Apo ε4 eleve o risco da DA em 4
vezes.
Segundo Gattaz et al. (1996), a atividade da
PLA2 que influencia o processamento e a
secreção da APP está significativamente
reduzida no córtex parietal e frontal dos
pacientes com a DA, e essa redução está
correlacionada com um início precoce da
doença, com um número mais elevado de
neurofibrilas e placas senis e com óbito
prematuro. No Brasil, Cordeiro et al. (2010)
analisaram 3 polimorfismos genéticos que
codificam enzimas do grupo das PLA2 em
58 pacientes com DA de início tardio e 107
controles saudáveis, pareados, e
encontraram associação genotípica
somente com o polimorfismo Banl cPLA2.
Os autores sugerem que este polimorfismo
pode estar envolvido com fator de
suscetibilidade para a DA de início tardio
na população brasileira. Muitos desses
resultados, porém, precisarão ser
reproduzidos em outros estudos de
caso-controle para serem confirmados.
Como os fatores de risco para a DA até
aqui descritos não são passíveis de sofrer
modificação, uma das principais linhas de
investigação, desde os primeiros estudos
de caso-controle, tem sido a dos fatores
ambientais. Uma das evidências indiretas
da sua importância foi objetivamente
demonstrada por meio de 2 estudos de
gêmeos, os quais sugerem que apenas 50
a 75% da predisposição dessa população
para a DA podem ser atribuídos a fatores
genéticos. Dentre os possíveis fatores
ambientais, além do baixo nível
educacional, foram mais consistentemente
associados à DA: hipercolesterolemia e
hipertensão arterial sistólica na
meia-idade, diabetes melito, tabagismo
atual, hiper-homocisteinemia, inatividades
física e cognitiva, depressão, baixo suporte
social, solteiros e trauma craniano. Os
resultados obtidos em grandes estudos
epidemiológicos da DA, como o estudo de
Rotterdam e do Norte de Manhattan,
sugerem que o risco da doença aumente
nos indivíduos com menor escolaridade e
baixo nível socioeconômico.
Uma das hipóteses para explicar a
associação entre demência e baixa
escolaridade é a menor capacidade de
compensação para qualquer déficit
cognitivo. Nesse sentido, indivíduos com
nível educacional alto, quando pareados
com outros de nível educacional mais
baixo, porém no mesmo estágio de
gravidade de demência, apresentavam
maior déficit perfusional em córtex
parietotemporal, implicando melhor
capacidade de compensar os danos
neuropatológicos da doença. Caramelli et
al. (1995) demonstraram que o padrão
neuropsicológico de comprometimento
cognitivo pode ser diferente em indivíduos
com escolaridade alta, estando algumas
áreas mais preservadas do que outras.
Como a baixa escolaridade – incluindo o
analfabetismo – é frequente em nossa
população, sobretudo entre os indivíduos
idosos, esse fator de risco se reveste de
6
grande interesse para países como o
Brasil.
A ligação potencial entre a doença
vascular e a DA ganhou grande
importância nos últimos anos. Na década
de 1990, vários estudos epidemiológicos e
de necropsia sugeriram que fatores
vasculares, tais como história de
hipertensão arterial e de
hipercolesterolemia na meia-idade, de
diabetes melito tipo II e de
hiper-homocisteinemia, estavam
associados a um maior risco
independente tanto para doença
cerebrovascular quanto para a DA
(associação com manifestações clínicas e
neuropatológicas). Apesar de a associação
entre a enfermidade e fatores vasculares
estar mais bem estabelecida, os seus
mecanismos ainda são obscuros. Estudos
in vitro mostraram que a adição de
colesterol em células nervosas aumenta a
concentração do peptídio beta-amiloide
(Aβ). Além disso, foi demonstrado que o
decréscimo da clivagem da fração Aβ da
APP relaciona-se com a espessura da
membrana celular, sendo as membranas
mais espessas e ricas em colesterol as que
produzem mais Aβ. É fato que,
independente da elucidação desses
mecanismos, tal associação apresenta
várias implicações clínicas para o
tratamento e a prevenção da DA. Ainda
que os fatores de risco vasculares
promovam apenas um pequeno aumento
no risco para a DA, será significativo o
número total de indivíduos por eles
afetados.
Entre os fatores protetores, os estudos
observacionais relacionam os seguintes:
gênero masculino, nível educacional
elevado, vida ativa com estimulação
cognitiva constante, engajamento em
atividades sociais e de lazer, suporte e
rede sociais disponíveis, atividade física
regular, dieta mediterrânea, dieta rica em
antioxidantes e vitaminas (E, C, B6, B12 e
folato), ausência de traumas cranianos,
presença do alelo ε2, níveis baixos de
colesterol, consumo moderado de álcool
(vinho tinto) e uso de medicamentos:
estatinas, anti-hipertensivos, terapia de
reposição estrogênica (algumas
formulações), anti-inflamatórios não
esteroides, antioxidantes, agonistas de
receptores histamínicos H2.
O tratamento da doença vascular,
principalmente da hipertensão arterial
sistêmica, anterior à manifestação do
declínio cognitivo, é considerado como de
importância para a redução do risco para
desenvolvimento da DA.
No que se refere à atividade física, uma
metanálise de estudos com mais de 5 anos
de duração mostrou evidências de
redução do risco de declínio cognitivo, de
demência e da DA para os indivíduos com
maior engajamento nas atividades
(Rockwood e Middleton, 2007). Em outra
metanálise que incluiu estudos com 1 a 12
anos de duração, o alto nível de atividade
físicafoi associado com 38% de redução
de risco de declínio cognitivo se
comparados aos sedentários (Sofi et al.,
2011). No Estudo Pietà (Barbosa et al., 2009),
em uma coorte de indivíduos muito idosos
vivendo na comunidade, o envelhecimento
cerebral bem-sucedido livre de doenças
neuropsiquiátricas foi associado a maior
nível de escolaridade, ao gênero
masculino, ao estado conjugal (casados
ou união estável), à ausência de
diagnóstico prévio de depressão e ao uso
de menor número de medicamentos.
Dados obtidos de metanálise de fatores de
risco modificáveis realizada por Xu et al.
(2015) sugerem que intervenções efetivas
como dieta, medicamentos, exposição
bioquímica, condições psicológicas,
doenças preexistentes e estilo de vida
poderão diminuir a incidência de novos
casos da DA. Os resultados de estudos
longitudinais prospectivos, bem como de
ensaios clínicos controlados de prevenção,
estão sendo aguardados para que haja
melhor definição do papel protetor desses
agentes contra a DA, visto que a maior
parte dos estudos que descreve esses
fatores protetores apresenta grau de
evidência fraca.
Por fim, vale ressaltar que é esperado o
desenvolvimento de um modelo unificado
de predição de risco para a DA,
considerando-se os diversos fatores de
risco conhecidos com precisão
discriminativa e transportabilidade (p. ex.,
em populações, idades e gênero
específicos). Tang et al. (2015) realizaram
análise estratificada de 1.234 estudos dos
quais 21 foram considerados elegíveis de
acordo com os critérios de inclusão.
Embora nenhum modelo de predição de
7
risco tenha sido recomendado, reforçou-se
a necessidade de valorizar o tempo de
seguimento (p. ex., índice de massa
corporal [IMC] e hipertensão mais
relevantes em adultos de meia-idade do
que em idosos), a influência de cada um
dos fatores de acordo com a etiologia da
demência (p. ex., nível educacional, estado
de saúde, diabetes) e a complexa interação
de todas as variáveis.
8
2. Fisiopatologia
Patogênese
Genética
Em cerca de 1% dos pacientes, a Doença
de Alzheimer é um distúrbio familiar que
Resulta de uma mutação em uma de três
proteínas de membrana relacionadas
funcionalmente proteína precursora
b-amiloide (APP, de amyloid precursor
protein), preseniliNa 1 (PS1), ou presenilina 2
(PS2). O início da Doença nesses pacientes
costuma ocorrer entre os 30 e os 60 anos.
Pacientes com síndrome de Down
(trissomia 21) também desenvolvem doença
de Alzheimer precocemente (média de
Início aos 50 anos), o que parece estar
relacionado Com uma cópia extra do gene
APP localizado no Cromossomo 21. Embora
a causa da doença de Alzheimer
esporádica seja desconhecida, os defeitos
de genes na doença de Alzheimer familiar
fornecem pistas, implicando a APP, uma
proteína com propriedades neurotróficas,
e as presenilinas, que estão envolvidas no
metabolismo da APP. O risco de doença de
Alzheimer também é Influenciado pelo
padrão hereditário de isomorfas do gene
da apolipoproteína E (APOE). O risco
aumenta em cerca de três vezes, Com um
alelo apolipoproteína E (APOE4) e, em
cerca de 12 vezes, com duas cópias de
APOE4, cada cópia de APOE4 também
reduz a idade de início em cerca de cinco
anos. Diferente De APOE4, APOE2 parece
conferir uma proteção Relativa contra a
doença de Alzheimer. O mecanismo pelo
qual o genótipo APOE modifica a
Susceptibilidade à doença de Alzheimer é
desconhecido, mas pode envolver a
ligação da proteína APOE à Ab.
Ab e placas neuríticas
A Ab é o principal constituinte das placas
neuríticas e também está depositada nos
vasos sanguíneos cerebrais e meníngeos
na doença de Alzheimer. A Ab é um
peptídeo de 38 a 43 aminoácidos,
produzido por clivagem proteolítica da
proteína transmembrana APP. O
processamento normal de APP envolve sua
clivagem pela enzima a-secretase, que não
produz Ab, e pela b-secretase e
g-secretase, resultando principalmente em
um fragmento de 40 aminoácidos (Ab40),
que é secretado e depurado pelo cérebro.
Na doença de Alzheimer, é produzida uma
quantidade desproporcional de Ab42, uma
forma mais longa da molécula, com um
aumento da tendência de agregação. As
presenilinas 1 e 2 contribuem com a
atividade da g-secretase. Evidências para
um papel causal da Ab na doença de
Alzheimer incluem o envolvimento de
mutações de APP em alguns casos
familiares e a neurotoxicidade de Ab em
algumas circunstâncias. No entanto, existe
pouca correlação entre a extensão da
deposição de placas amiloides no cérebro
e a gravidade da demência na doença de
Alzheimer. Uma explicação para essa
disparidade é que os oligômeros solúveis
Ab, mais do que as placas insolúveis,
podem ser o agente tóxico. Outra
possibilidade é que a agregação Ab
produz doença de Alzheimer
indiretamente, por meio da promoção da
formação de emaranhados neurofibrilares
contendo tau.
Tau e emaranhados neurofibrilares
Tau é uma proteína citoplasmática que
liga a tubulina e estabiliza os
microtúbulos, estruturas cito esqueléticas
que ajudam a manter a estrutura celular e
facilitam o transporte intracelular. Na
doença de Alzheimer e em outras
tauopatias, a tau se torna hiperfosforilada
e se dissocia dos microtúbulos, os
microtúbulos desmontam, e agregados de
tau hiperfosforilada se unem para formar
os emaranhados neurofibrilares. Não se
sabe como isso leva a um
comprometimento funcional, mas um
defeito no transporte axonal pode estar
envolvido. Um papel causal para a
patologia da tau na doença de Alzheimer
é apoiado pelas observações de que a
abundância de emaranhados
neurofibrilares se correlaciona bem com a
gravidade da doença e de outras
tauopatias (p. ex., demência
frontotemporal), nas quais o
9
processamento de Ab é normal, mas
também pode produzir demência.
Disfunção sináptica
A doença de Alzheimer é acompanhada
por disfunção precoce e perda de
sinapses, afetando principalmente a
transmissão excitatória no hipocampo e
no córtex cerebral. Essas alterações
podem contribuir com a perda da
memória.
Perda neuronal e atrofia cerebral
Certas populações neuronais são
preferencialmente perdidas na doença de
Alzheimer, incluindo os neurônios
glutamatérgicos no córtex entorrinal e o
setor CA1 do hipocampo, assim como os
neurônios colinérgicos no prosencéfalo.
Nas áreas afetadas, observa-se atrofia
cerebral focal.
Envolvimento vascular
A extensão com a qual a patologia
vascular pode contribuir com a doença de
Alzheimer é controversa. Evidências dessa
conexão incluem a sobreposição entre os
fatores de risco para doença vascular e
doença de Alzheimer (incluindo genótipo
APOE) e o envolvimento de vasos
sanguíneos na angiopatia amiloide.
Fisiopatologia da doença de Alzheimer
Envolve duas principais estruturas: placas
neuríticas e emaranhados neurofibrilares.
As placas neuríticas são núcleos de
amiloide, rodeados de neuritos em
degeneração (neuritos distróficos), que por
sua vez são fragmentos de axônios e
dentritos neuronais. O principal
componente amiloide dessas estruturas é
o peptídeos ẞ-amiloide, o qual é derivado
de uma proteína precursora de amiloide
(APP) a partir de processamentos
específicos indevidos – são proteínas
Mutantes, dobradas de forma inadequada
e que causam inflamação nos diversos
órgãos que podem se depositar. Essas
placas são encontradas principalmente no
hipocampo, Amígdala e no neocórtex,
geralmente Poupando o córtex motor e
sensorial (o que também ocorre com os
emaranhados neurofibrilares). A PET TC
(tomografia por emissão De pósitron),
realizada com ligantes com afinidade pelo
ẞ-amiloide, mostram que a proteína
amiloide começa a se acumular no
neocórtex em até cerca de 20 anos antes
de surgirem os sinais clínicos da demência
provocada pela doença de Alzheimer.
Quando isso ocorre, muitos depósitos de
peptídeos ẞ-amiloide são encontrados nas
placas neuríticas do neo-córtex, assim,
essas placas representam o estágio final
do processo de Alzheimer, mas vale
ressaltar que a quantidade desse
peptídeo não está Relacionado com a
gravidade da doença. Contudo,
acredita-se que esses depósitos são os
principais agentes relacionados à indução
ou aceleração da lesão neuronal.Os
emaranhados neurofibrilares, por sua vez,
são agregados intracelulares de uma
forma bastante fosforilada da proteína
tau, associada a microtúbulos. A proteína
tau fosforilada se autoagrega, levando à
formação dos emaranhados. Essas
estruturas são frequentemente
encontradas no córtex entorrinal,
prosencéfalo basal, núcleos da rafe, além
do hipocampo e amígdala. Entretanto, à
medida que a doença progride, os
emaranhados neurofibrilares têm sua
extensão regional aumentada. Essas
estruturas aparecem no lobo temporal
medial e tronco Cerebral em pessoas sem
déficits de cognição por volta da quarta
década de vida, porém em pessoas com
predisposição à doença de Alzheimer,
ocorre disseminação transináptica Desses
emaranhados para áreas de associações
corticais. Assim, quando surgem os
sintomas da doença, os emaranhados
neurofibrilares são encontrados no
neocórtex de associação dos lobos frontal,
parietal e temporal, e nos estágios mais
avançados da doença eles são
encontrados nos Lobos occipitais e
córtices motor e Sensitivo primários. A
localização dos emaranhados
neurofibrilares está diretamente
relacionada à evolução clínica dos
sintomas específicos do Alzheimer, bem
10
como a gravidade da doença. Com isso,
nas manifestações clinicas iniciais, a maior
concentração dessas estruturas é no
Córtex entorrinal e no hipocampo, regiões
relacionadas com a memória episódica
declarativa. Porém, vale pontuar que essas
estruturas não são específicas da doença
de Alzheimer, podendo ser encontradas
em outras doenças neurológicas.
Quadro Clínico + Estágios
A manifestação clínica inicial mais
comum da doença de Alzheimer é a
amnésia anterógrada. Isso pode ser
identificado a partir de algumas queixas
como esquecimento de eventos e
conversas recentes, colocação errada de
objetos, problemas para acompanhar
datas, perder-se em vizinhanças
conhecidas e dificuldade para lembrar de
completar tarefas usuais.
No Alzheimer leve, a função da memória
episódica declarativa pode ser perdida,
porém o conhecimento prévio pode
permitir que os pacientes sigam suas
rotinas normais, a menos que algo além
do usual seja demandado deles. No
entanto, nesse estágio da doença, podem
ocorrer erros na tomada de
medicamentos e dificuldade para lidar
com o dinheiro e finanças, requerendo o
auxílio de familiares, além de mudanças
no comportamento, personalidade e
humor, manifestados como humor
deprimido, que pode ocorrer em paralelo
ao acometimento da memória, apatia,
perda de iniciativa e perda de interesse
pelos hobbies, por exemplo. Uma parcela
menor de pacientes pode ainda cursar
com insônia ou anorexia, fato que não
tem relação com maior ou menor
gravidade da doença. Também há relatos
de delírios e comportamento psicótico,
que aumentam com a progressão da
doença e podem ser persistentes em
cerca de 20% dos casos.
Esse quadro progride à medida que a
doença avança para os estágios
Intermediário e Avançado. Nessas fases, o
paciente encontra dificuldades cada vez
maiores para realizar suas tarefas
diárias, tornando-se dependente para
atividade básicas, como alimentar-se,
vestir-se e fazer a higiene. No estágios
terminais da doença, todas as
capacidades de comunicação podem ser
perdidas, porém em muitos casos a
mobilidade é preservada até tardiamente.
Os pacientes com doença de Alzheimer
costumam vir a óbito pelas mesmas
doenças que afetam idosos debilitados
que não apresentam essa demência,
como sepse, pneumonia e insuficiência
cardíaca, principalmente devido ao fato
de que esses indivíduos perdem a
capacidade de expressar suas
necessidades e a falta de um cuidado
adequado e bem treinado pode vir a
deixar passar sinais de desconforto, que
quando não notados precocemente,
evoluem para quadros mais graves. Por
exemplo, pacientes com Alzheimer em
locais quentes ou condições favoráveis
podem sofrer desidratação, cujos sinais
podem passar despercebido pelo
cuidador, evoluindo a óbito por choque
hipovolêmico.
A duração e evolução clínica da doença
de Alzheimer é longa, porém variável,
levando o paciente com demência leve
até a morte no período de 2 a 3 anos ou
uma década. Vale pontuar que, apesar do
principal sintoma dessa doença ser
déficit de memória,
há formas atípicas dessa síndrome, como
a atrofia cortical posterior, na qual os
déficits são visuoespaciais (praxia
construtiva) sem a amnésia anterógrada.
Estágios
Na fase da pré demência, os sintomas
são muito sutis e muitas vezes atribuídos,
de forma equivocada, ao envelhecimento
natural ou ao estresse. Nesse momento,
quando se suspeita de doença de
alzheimer, pode-se aplicar testes
neuropsicológicos que permitem revelar a
doença até oito anos antes da pessoa
cumprir os critérios para diagnóstico de
Alzheimer.
Além da perda de memória recente, essa
fase pode incluir sintomas como
11
mudanças sutis na atenção, apatia,
irritabilidade e sintomas depressivos.
No estágio inicial ou leve, para muitos
considerado o primeiro estágio, os
sintomas de pré-demência se agravam e
o paciente pode se encontrar com
dificuldade para encontrar palavras,
desorientado no tempo e no espaço e
com dificuldades para tomar decisões.
No estágio intermediário, são comuns
dificuldades mais evidentes no dia-a-dia,
com esquecimento de fatos mais
marcantes, como o nome de pessoas
próximas; dificuldade com higiene
pessoal e autocuidados; incapacidade de
cozinhar e cuidar da casa; maior
dificuldade para falar e se expressar com
clareza; alucinações e alterações de
comportamento.
No estágio avançado, que também é
chamado de estágio terminal cursa com
prejuízo gravíssimo da memória, com
incapacidade de registrar dados e muita
dificuldade em recuperar informações
antigas, como o reconhecimento de
pessoas e locais familiares.
Nessa fase, o paciente pode já não
conseguir alimentar-se normalmente,
apresentando dificuldade em deglutir,
além de poder haver incontinência
urinária e fecal e comportamento
inadequado intensificado. A doença pode
progredir ainda com dificuldades
motoras, sendo necessário auxílio para
caminhar, como o uso de cadeira de
rodas ou até mesmo ficar acamado.
Nesse estágio, o paciente apresenta alto
risco de desenvolver infecções, escaras e
necessidade de hospitalização.
Vale ressaltar que a Doença de Alzheimer
não apresenta cura ou tratamentos
capazes de reverter a doença, e
acredita-se que 70% do risco de
desenvolvê-la esteja associado à
genética. Outros fatores de risco incluem
antecedentes de lesões na cabeça,
depressão e hipertensão arterial.
No entanto, há alguns estudos que
apontam que o risco de se desenvolver
Alzheimer pode ser diminuído com
exercícios mentais, físicos e controle da
obesidade.
Referências:
E-book Neurologia 2019, volume único,
MEDCEL, Marcelo Freitas Schimd.
Neurologia Clínica, 8º edição, LANGE -
David A. Greenberg, Artmed.
Robbins & Cotran Patologia - Bases
Patológicas Das Doenças - 9ª Edição.
12
3. Neurorradiologia
Referência
TC:https://radiopaedia.org/cases/33753/studies/34907?lang=us&referrer=%2Farticles%2Falzhe
imer-disease-1%3Flang%3Dus%23image_list_item_10618264
Demência de longa data - 84, feminino
Achados: Perda acentuada de volume é observada envolvendo hipocampos e giros
para-hipocampais, especialmente anteriormente, com preservação relativa do resto do lobo
temporal.
Sem hemorragia intracraniana. Hipodensidade periventricular e de substância branca
profunda em concordância com isquemia moderada de pequenos vasos. Nenhuma
evidência de infarto agudo. Os ventrículos estão aumentados, mas seu tamanho não foi
alterado em comparação com a TC anterior com uma distância biventricular máxima de 4,6
cm. Nenhuma fratura calvarial ou anomalia óssea suspeita observada. As imagens dos seios
paranasais e das células aéreas da mastoide estão claras.
As características são consistentes com a impressão clínica da doença de Alzheimer.
RM:
https://radiopaedia.org/cases/64234/studies/73011?lang=us&referrer=%2Farticles%2Falzheime
r-disease-1%3Flang%3Dus%23image_list_item_43682138
Declínio cognitivo progressivo, particularmente memória de curto prazo, 74.
Achados:Rastros de biópsia bilateral são novamente observados nos lobos frontais.
Varreduras volumétricas coronais mostram atrofia do hipocampo em desacordo com as
mudanças no resto do cérebro. Vários pequenos focos de queda de sinal na imagem
ponderada de suscetibilidade estão de acordo com o diagnóstico suspeito de angiografia
amilóide. Nenhuma evidência de siderose superficial.
Anormalidade grave está presente na substância branca periventricular e subcortical.
Nenhuma evidência de difusão restrita ou aumento de contraste nessas regiões. MRA (não
mostrado) permanece normal. A perfusão MR (não mostrada) sugere regiões de perfusão
diminuída nos lobos temporoparietais
Conclusão: No geral, as características sugerem um diagnóstico de doença de Alzheimer
com angiografia amilóide associada
A B
13
https://radiopaedia.org/cases/33753/studies/34907?lang=us&referrer=%2Farticles%2Falzheimer-disease-1%3Flang%3Dus%23image_list_item_10618264
https://radiopaedia.org/cases/33753/studies/34907?lang=us&referrer=%2Farticles%2Falzheimer-disease-1%3Flang%3Dus%23image_list_item_10618264
https://radiopaedia.org/cases/64234/studies/73011?lang=us&referrer=%2Farticles%2Falzheimer-disease-1%3Flang%3Dus%23image_list_item_43682138
https://radiopaedia.org/cases/64234/studies/73011?lang=us&referrer=%2Farticles%2Falzheimer-disease-1%3Flang%3Dus%23image_list_item_43682138
TC na atrofia cerebrocortical, mostrando
dilatação ventricular (A) e acentuação dos
sulcos corticais (B).
Subtópico
Imagens estruturais de RM ponderada em
T1 de dois pacientes (A e B) com doença
de Alzheimer, incluindo, em cada
paciente, imagens sagitais (fileira
superior) e axiais (fileira inferior)
selecionadas. A mostra um padrão de
atrofia mais proeminente nas regiões
parietais. B mostra o padrão de atrofia
mais proeminente nas regiões temporais.
Subtópico
O eletroencefalograma e outras medidas
neurofisiológicas são inespecíficos,
revelando um alentecimento do ritmo de
fundo ou outras alterações que não são
diagnósticas de qualquer distúrbio
cerebral em particular. De modo
semelhante, os exames de imagem de
rotina por TC ou RM não revelam
nenhuma anormalidade estrutural
macroscópica, a não ser a atrofia,
particularmente no início da evolução da
doença. Posteriormente, na evolução da
doença, observa-se tipicamente a
ocorrência de atrofia cortical e
subcortical significativa, embora não seja
totalmente específica (Figura 50.3). Mais
importante, tornou-se evidente que tanto
o LCS quanto o exame de imagem
funcional do cérebro podem exibir
marcadores relativamente sensíveis e
específicos da doença de Alzheimer.
O exame de imagem do cérebro
tornou-se importante no diagnóstico da
doença de Alzheimer, pode ajudar na
detecção precoce da doença e pode ser
útil em estudos de pesquisa após
tratamento da doença. Os exames de
imagem do cérebro incluem imagem
“estrutural”, imagem “funcional” e imagem
“molecular”. As técnicas de imagem
estrutural, incluindo TC e RM, são usadas
para descartar outras causas de
demência, como tumores ou acidente
vascular encefálico (AVE). Entretanto, na
doença de Alzheimer, o exame de imagem
estrutural tipicamente revela dilatação
dos ventrículos laterais e alargamento
dos sulcos corticais, particularmente nas
regiões temporal e parietal (ver Figura
50.3). Essa atrofia cortical não é específica
da doença de Alzheimer, visto que pode
ser observada em alguns indivíduos
idosos com funcionamento normal no
exame clínico e testes neuropsicológicos.
Nessa última década, foram desenvolvidas
abordagens de RM para medir alterações
volumétricas precisas no cérebro, que
podem ser úteis para diferenciar a doença
de Alzheimer da demência frontotemporal
e que têm sido usadas no monitoramento
da terapia com fármacos em fase de
investigação.
As técnicas de imagem funcionais do
cérebro incluem tomografia
computadorizada por emissão de fótons
únicos (SPECT), tomografia por emissão de
pósitrons (PET) e ressonância magnética
funcional (RMf). Apesar de utilizar
diferentes tecnologias, as técnicas de
imagem funcionais compartilham uma
14
sensibilidade para o metabolismo cerebral
– a captação de glicose no caso da PET
com 18F-fluorodesoxiglicose, ou as
medidas de fluxo sanguíneo estreitamente
correlacionadas da SPECT com 99mTc
hexametilpropileno-aminoxima (HMPAO) ou
RMf. Os exames com PET ou SPECT revelam
um padrão característico de
hipometabolismo e hipoperfusão na parte
proximal do lobo temporal e parte
posterior do lobo parietal, com
preservação da função dos núcleos
cinzentos profundos e córtex sensitivo e
motor primários (ver Figura 50.4A). Com a
resolução espacial superior oferecida pela
RMf, os estudos começaram a mapear
padrões de disfunção em sub-regiões
menores do lobo temporal medial, a área
geral onde se acredita que ocorra o início
da doença. Na formação hipocampal, a
RMf de alta resolução mostrou que,
diferentemente dos estágios iniciais da
doença de Alzheimer que acometem o
córtex entorrinal, o envelhecimento normal
envolve o giro denteado, uma sub-região
hipocampal vizinha.
Por fim, o avanço mais recente na
imaginologia cerebral é capaz de detectar
as características moleculares da doença
de Alzheimer: as placas contendo amiloide
e os emaranhados neurofibrilares. O
primeiro reagente de imagem molecular
para a detecção das placas neuríticas in
vivo foi o “composto B de Pittsburg” (PIB,
cuja formulação química é
11C-6-OH-benzotazol-1), porém existem
atualmente três reagentes marcados com
18F aprovados: o florbetapir, o florbetabem
e o flutemetamol, e, com base em estudos
clínicos e de necropsia, foi demonstrado
que todos eles apresentam ligação
cortical do radioligante na doença de
Alzheimer (ver Figura 50.4B). A ausência de
ligação cortical é inconsistente com a
doença de Alzheimer. Entretanto, como
seria esperado de uma doença que
começa com pequenas quantidades de
depósito assintomático de Aβ42, uma
fração substancial de idosos clinicamente
normais (p. ex., cerca de 25% dos
indivíduos com mais de 65 anos de idade,
com proporções crescentes em faixas
etárias mais avançadas) apresenta alguma
ligação, compatível com a possibilidade de
desenvolvimento posterior de doença de
Alzheimer. Novos radioligantes em fase de
investigação para a tau agregada, bem
como reagentes radiofarmacêuticos para
SPECT e PET a fim de examinar os sistemas
dopaminérgicos, prometem fornecer maior
arsenal de biomarcadores avançados de
imagem molecular que poderão auxiliar no
diagnóstico e avaliação precoces da
doença.
FIGURA 50.4
A. Imagens de um paciente submetido a
PET com 18F-fluorodesoxiglicose. A fileira
superior mostra cortes sagitais, a fileira do
meio, cortes axiais, e a fileira inferior,
cortes coronais. As imagens demonstram
diminuição da atividade metabólica
cerebral nas regiões parietais, temporais
bilaterais e, em menor grau, frontais.
Observe que, nesse esquema de
codificação de cor, as cores “mais frias”,
como verde e azul, indicam menor
atividade, enquanto as cores “mais
quentes”, como amarelo, vermelho e
branco, representam maior atividade. (Esta
figura encontra-se reproduzida em cores
no Encarte.)
B. PET com 18F-florbetapir em dois
indivíduos, com esquema de imagem em
preto e branco, em que a intensidade do
preto representa uma maior captação do
florbetapir. Cada fileira mostra um exemplo
15
de cortes de imagem cerebral axial, sagital
e coronal. A fileira superior é de um
indivíduo controle normal, mostrando a
captação cerebral do radioligante apenas
na substância branca. A fileira inferior
mostra as imagens de um paciente com
doença de Alzheimer, mostrando a extensa
captação do radioligante na substância
cinzenta em todo o córtex cerebral,
incluindo as regiões frontal, temporal e
parietal, bem como os núcleos da base.
Figura 4. Imagens coronais em série de
uma RM de um paciente com Alzheimer. A
imagem da esquerda foi de um exame
realizado quando o paciente se
apresentava clinicamente normal e a
imagem da direita foi feita 11 anos depois,
quando o paciente apresentava demência.
Observa-se uma drástica atrofia
hipocampal com a evoluçãoda doença.
Fonte: GOLDMAN, Lee, SCHAFER, Andrew L,
et al. Goldman-Cecil. Medicina. 25ª ed. Rio
de Janeiro. Elsevier, 2018.
Sub Sub Tópico
Figura 5. Imagens do PET-TC e RM em
indivíduos normais, com doença de
Alzheimer e com DFT (FTD em inglês). O
sinal verde representa baixos níveis de
ligação inespecífica da substância branca.
As setas representam a retenção
proeminente do agente da imagem
amiloide nos cortices frontal e parietal.
Fonte:
https://radiologyassistant.nl/assets/demen
tia-role-of-mri/a509797720938b_FDG-pet.jp
g
Figura 6. Imagem do FDG-PET. As cores
mais quentes (amarela e laranja)
representam as áreas de captação normal
de glicose, enquanto as cores frias (azul e
verde) representam as regiões com
hipometabolismo, mostrando que na
doença de Alzheimer, há um
hipometabolismo nas regiões temporal e
parietal. MCI: comprometimento cognitivo
leve (em inglês Mild cognitive impairment)
Fonte:
https://doctorlib.info/pharmacology/stahls
-essential-psychopharmacology-4/stahls-e
ssential-psychopharmacology-4.files/imag
e554.jpg
Sub Sub Tópico
16
Figura 1 - Ressonância magnética de
crânio em corte coronal: (A) hipocampo
normal e (B)atrofia hipocampal
Figura 3 - Ressonância magnética de
crânio em corte axial: (A) sequência T2 de
um paciente com demência por
multi-infarto; (B) sequência T2 de um
paciente com demência por infarto
estratégico; (C) sequência FLAIR de uma
paciente com demência vascular
subcortical (Binswanger)
PEC-CT
https://radiopaedia.org/cases/22715/studi
es/22740?lang=us&referrer=%2Farticles%2F
alzheimer-disease-1%3Flang%3Dus%23ima
ge_list_item_3242748
17
https://radiopaedia.org/cases/22715/studies/22740?lang=us&referrer=%2Farticles%2Falzheimer-disease-1%3Flang%3Dus%23image_list_item_3242748
https://radiopaedia.org/cases/22715/studies/22740?lang=us&referrer=%2Farticles%2Falzheimer-disease-1%3Flang%3Dus%23image_list_item_3242748
https://radiopaedia.org/cases/22715/studies/22740?lang=us&referrer=%2Farticles%2Falzheimer-disease-1%3Flang%3Dus%23image_list_item_3242748
https://radiopaedia.org/cases/22715/studies/22740?lang=us&referrer=%2Farticles%2Falzheimer-disease-1%3Flang%3Dus%23image_list_item_3242748
Paciente com deficiência cognitiva., 55,
feminino
PET-CT: As imagens de FDG PET-CT
mostram uma diminuição da atividade
metabólica no córtex parietotemporal
bilateral.
TC: A tomografia computadorizada mostra
aumento dos sulcos cerebrais e perda de
volume giral associada a leve dilatação
compensatória do sistema ventricular. Isso
talvez seja mais acentuado nas regiões
parietais. Esses são achados inespecíficos,
às vezes encontrados na população
assintomática dessa faixa etária.
SPECT
https://radiopaedia.org/cases/10896/studie
s/11326?lang=us&referrer=%2Farticles%2Fal
zheimer-disease-1%3Flang%3Dus%23image
_list_item_871213#images
Déficit de memória.
Achados: A perfusão cerebral com
99mTc-ECD mostra hipoperfusão
temporoparietal bilateral.
Caso
Link:https://radiopaedia.org/cases/22196/s
tudies/22226?lang=us&referrer=%2Farticles
%2Falzheimer-disease-1%3Flang%3Dus%23i
mage_list_item_3060519#images
Feminino, 70, Comprometimento
progressivo da memória recente / de curto
prazo com preservação relativa da
memória remota e autobiográfica.
Achados: Os sulcos e ventrículos são
ligeiramente mais proeminentes do que o
esperado para a idade. As estruturas
mesiotemporais, incluindo os chifres
temporais dos ventrículos laterais e os
sulcos colaterais, são ligeiramente mais
proeminentes, com hipocampo bilateral,
amígdala e córtex entorrinal reduzidos em
volume.
Múltiplas lesões hiperintensas FLAIR na
substância branca supratentorial,
confluentes nas regiões periventriculares,
estão de acordo com isquemia de
pequenos vasos leve a moderada.
Sem restrição de difusão ou
suscetibilidade suspeita.
Caso
Link:
https://radiopaedia.org/cases/64586/studi
es/73460?lang=us&referrer=%2Farticles%2F
alzheimer-disease-1%3Flang%3Dus%23ima
ge_list_item_44245630#images
Comprometimento Cognitiva, 75 anos,
Fêmea
Achados: Alterações isquêmicas crônicas
moderadas de pequenos vasos
espalhadas por ambos os hemisférios. Os
hipocampos apresentam depleção de
volume bilateral, simétrica e
desproporcional. O restante do cérebro
demonstra apenas uma pequena perda
generalizada de volume. Múltiplas micro
hemorragias localizadas perifericamente
são vistas em ambos os hemisférios,
sugestiva de angiopatia amilóide cerebral.
Os recursos suportam o diagnóstico da
doença de Alzheimer
18
https://radiopaedia.org/cases/10896/studies/11326?lang=us&referrer=%2Farticles%2Falzheimer-disease-1%3Flang%3Dus%23image_list_item_871213#images
https://radiopaedia.org/cases/10896/studies/11326?lang=us&referrer=%2Farticles%2Falzheimer-disease-1%3Flang%3Dus%23image_list_item_871213#images
https://radiopaedia.org/cases/10896/studies/11326?lang=us&referrer=%2Farticles%2Falzheimer-disease-1%3Flang%3Dus%23image_list_item_871213#images
https://radiopaedia.org/cases/10896/studies/11326?lang=us&referrer=%2Farticles%2Falzheimer-disease-1%3Flang%3Dus%23image_list_item_871213#images
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4. Diagnóstico + Exames + Tratamentos + Qualidade de Vida + Prognóstic
Rowland LP, Pedley TA. Merritt: Tratado de Neurologia. 12ª ed. Rio de Janeiro. Editora
Guanabara Koogan, 2011.
Greenberg, David A. Neurologia clínica. 8. ed. Porto Alegre: AMGH, 2014.
Diagnóstico Clínico
O diagnóstico da doença de Alzheimer
se baseia na história clínica, achados
histopatológicos, biomarcadores e exames
de imagem. A história clínica direciona o
diagnóstico para as demências, sendo
provável o acometimento por doença de
Alzheimer quando o paciente apresenta
início insidioso dos sintomas, ou seja, tem
início gradual e evolui para perda de
memória, além do agravamento da
cognição por relato ou observação de
pessoas próximas. Acredita-se que a
progressão clínica da doença de
Alzheimer compreenda uma fase
pré-sintomática de até cerca de 10 anos,
caracterizada pela deposição de placas
amiloides, seguida por uma fase
sintomática de cerca de 10 anos, durante a
qual ocorre a formação de emaranhados.
Manifestações precoces – o termo leve
comprometimento cognitivo (LCC), algumas
vezes, é usado para descrever a fase
precoce do declínio cognitivo, observado
em pacientes que mais tarde recebem um
diagnóstico de doença de Alzheimer. O
comprometimento da memória recente, em
geral, é o primeiro sinal de doença de
Alzheimer, e pode somente ser notado por
familiares. Com a progressão do distúrbio
de memória por meses a vários anos, o
paciente se torna desorientado no tempo
e no espaço. Afasia, anomia e acalculia
podem se desenvolver, forçando o paciente
a deixar seu trabalho ou desistir da gestão
das finanças familiares. A depressão
aparente nos estágios iniciais do distúrbio
pode dar lugar a um estado inquieto e
agitado. Seguem-se apraxias e
desorientação visuoespacial, levando o
paciente a se perder com facilidade.
Comumente se encontramreflexos
primitivos. Um distúrbio de marcha do
lobo frontal pode se tornar aparente, com
passos curtos, lentos e arrastados,
postura em flexão, com base larga e
dificuldade para iniciar a marcha.
Manifestações tardias – nos estágios mais
avançados, perde-se a desenvoltura social
que previamente estava preservada, e
sintomas psiquiátricos, incluindo psicose
com paranoia, alucinações e delírios,
podem ser evidentes. Convulsões ocorrem
em alguns casos. Nesse estágio, o exame
pode demonstrar rigidez e bradicinesia.
Características raras e geralmente tardias
da doença incluem mioclonia,
incontinência, espasticidade, respostas
plantares extensoras e hemiparesia.
Mutismo, incontinência e um estado
acamado são manifestações terminais.
Problemas de alimentação, episódios
febris, dispneia, pneumonia e dor são
complicações frequentes nos meses finais
da vida, e o óbito normalmente ocorre 5 a
10 anos após o início dos sintomas.
Diagnóstico Diferencial
A doença de Alzheimer em fase inicial
pode assemelhar-se a depressão ou
distúrbios puros de memória, como a
síndrome amnésica de Korsako�. A doença
de Alzheimer em etapa mais avançada
deve ser diferenciada de demência com
corpúsculos e Lewy, demência vascular,
doença de Creutzfeldt-Jakob e outros
distúrbios demenciais.
A Doença de Alzheimer pode ser
confundida com outras patologias, que
devem ser afastadas no momento do
diagnóstico. A demência por corpúsculos
de Lewy pode ser confundida com
Alzheimer devido às características
histológicas, porém ela cursa com
parkinsonismo, alucinações visuais
proeminentes e um tipo específico de
distúrbio do sono. Além da da demência
por corpúsculos de Lewy, a doença de
Alzheimer apresenta outros diagnósticos
diferenciais, a saber: doença de
Huntington, doença de Wilson, esclerose
lateral amiotrófica, entre outras, que se
diferem principalmente por apresentarem
um component motor não característico
da doença de Alzheimer. No entanto, o
Alzheimer é comumente confundido com a
doença vascular cerebral, da qual é
praticamente impossível distinguir.
19
Exames Complementares
Os exames de imagem auxiliam na
determinação do diagnóstico de
Alzheimer, que é um diagnóstico de
inclusão, ou seja, se o histórico e os
exames de imagem sugerirem Alzheimer e
outras exclusões possam ser verificadas, é
possível confirmar a doença com
segurança. Assim, pacientes com suspeita
de Alzheimer podem ser submetidos à
ressonância magnética (RM), tomografia
por emissão de pósitrons (PET-TC) e
tomografia de emissão de pósitrons com
fluorodesoxiglicose (FDG-PET). As imagens
cerebrais podem ser divididas em
estruturais, funcionais ou histológicas. As
imagens estruturais são fornecidas por RM
ou TC, e são usadas principalmente para
afastar outras causas de demência, como
tumores, hematomas ou acidentes
vasculares.
Na RM, pacientes com Alzheimer
apresentam atrofia difusa exagerada para
a idade, envolvendo especialmente a
região hipocampal e outras áreas de
associações corticais-chave, como os
lobos temporais laterais, lobos parietais
inferiores, córtex cingulado posterior e
lobos frontais laterais. Além disso, a RM
também revela a dilatação dos ventrículos
laterais e o alargamento dos sulcos
corticais, principalmente nas regiões
temporais. A RM volumétrica tem sido
usada, pois o Alzheimer provoca redução
do volume cerebral especialmente no lobo
medial, auxiliando no diagnóstico
diferencial em relação às outras
demências, podendo ser útil no
diagnóstico precoce da doença. Na
demência frontotemporal (DFT), por
exemplo, a atrofia é mais marcante no lobo
frontal.
Os exames de emissão de pósitron
fornecem imagens funcionais, sendo
sensíveis ao metabolismo cerebral, sendo
úteis para o diagnóstico precoce do
Alzheimer, bem como para o
acompanhamento da evolução da doença.
A FDG-PET se baseia no grau de
metabolismo da glicose, exibindo
reconstruções da relação de captação de
glicose regional no córtex, enquanto a
PET-TC avalia especialmente a deposição
anormal de amiloide e da proteína tau e,
por isso, também é caracterizado como
um exame que fornece imagem histológica.
Dessa forma, a PET-TC é bastante útil na
diferenciação do Alzheimer e outras
demências, pois esta doença apresenta
maior carga de placas amiloides do que a
DFT e outras doenças neurodegenerativas.
Porém, como essas placas também estão
presentes em pessoas idosas sadias, é
questionável se sua identificação auxilia
na detecção precoce de Alzheimer.
O diagnóstico da doença de Alzheimer
definitivo é feito através dos achados
histopatológicos, caracterizados pela
presença significativa de placas neuríticas
e emaranhados neurofibrilares, sendo
necessária a presença de pelo menos seis
placas neuríticas e emaranhados
neurofibrilares visíveis no córtex frontal,
temporal ou parietal. Entretanto, o
diagnóstico de Alzheimer é
predominantemente feito pela história
clínica e pelos exames de imagem, visto
que a biópsia é um procedimento invasivo
e deve ser evitado nos casos em que se
pode confirmar a patologia por outros
meios. Assim, a certeza definitiva da
doença de Alzheimer só é estabelecida por
necropsia. Os biomarcadores, por sua vez,
podem ser pesquisados no líquido
cefalorraquidiano (LCR) através de punção
(menos invasiva que a biópsia, porém
também é um método que deve ser
evitado). O principal biomarcador é o
ẞ-amiloide, mas a proteína tau, bem como
os genes da PSEN1, PSEN2 e da APP
também podem sugerir o diagnóstico de
Alzheimer.
Tratamento
Os tratamentos para doença de
Alzheimer são atualmente sintomáticos,
visto que não existe nenhum tratamento
modificador da doença comprovado. Os
tratamentos inespecíficos para os
sintomas secundários da doença de
Alzheimer podem ser úteis. Incluem o
tratamento da sintomatologia depressiva
com agentes antidepressivos, incluindo
inibidores seletivos da recaptação de
serotonina. De forma semelhante, o
tratamento dos sintomas psicóticos,
como delírios e alucinações, bem como a
agitação e a irritabilidade, pode consistir
no uso criterioso de medicamentos
antipsicóticos. Os efeitos colaterais
desses medicamentos podem ser
prejudiciais, incluindo parkinsonismo
induzido por fármacos. Em alguns
20
estudos, mas não em outros, os
neurolépticos têm sido associados a
pequenos aumentos na taxa de
mortalidade de várias causas. Os
ansiolíticos, como os benzodiazepínicos,
também podem ser usados; todavia, são
geralmente evitados, devido a seus
efeitos adversos sobre a cognição.
Apesar dos riscos potenciais, o
tratamento farmacológico dos sintomas
comportamentais com neurolépticos
pode ser de grande ajuda para os
pacientes e seus cuidadores.
Subtópico
No momento atual, dispõe-se de cinco
tratamentos específicos para a doença
de Alzheimer. Esses cinco medicamentos
são para alívio sintomático e não
parecem modificar a evolução da doença,
porém receberam aprovação da U.S. Food
and Drug Administration (FDA) para o
tratamento específico da doença, com
base em ensaios clínicos randomizados,
controlados por placebo, de nível 1.
Quatro desses medicamentos são
inibidores da colinesterase, que
aumentam efetivamente os níveis
sinápticos de acetilcolina no cérebro por
meio da inibição da acetilcolinesterase
sináptica, que normalmente hidrolisa a
acetilcolina liberada do neurônio pré
sináptico na fenda sináptica.
A tacrina foi o primeiro desses fármacos
[Nível 1],1 porém não é mais usada
comumente devido à necessidade de sua
administração 4 vezes/dia e à ocorrência
de hepatotoxicidade.
Os três inibidores da colinesterase
atualmente de uso frequente são a
donepezila [Nível 1],2–4 a rivastigmina
[Nível 1]5 e a galantamina [Nível 1].6 A
evidência é de que esses três fármacos
apresentam eficácia leve semelhante na
melhora da cognição; além disso, podem
produzir uma pequena melhora no
comportamento e na função de
pacientes com doença de Alzheimer leve,
moderada ou grave (ver Evidência de
Nível 1 na seção seguinte).
Outro fármaco, a memantina, foi
aprovado para tratamento apenas da
doença de Alzheimer moderada a grave,
para a qual há evidência de nível 1 [Nível
1]7,8 enquanto essaevidência falta na
doença leve. A memantina é um
antagonista do receptor
N-metil-D-aspartato dependente de
atividade, que proporciona um benefício
modesto independente na cognição, no
comportamento e na função de
indivíduos com doença moderada a
grave. Esse benefício é observado tanto
na monoterapia [Nível 1]7 quanto na
terapia concomitante com inibidores da
colinesterase [Nível 1]8 nesses pacientes.
Subtópico
Não se dispõe de tratamentos
modificadores da doença. Entretanto, a
compreensão cada vez maior da doença
de Alzheimer como um distúrbio
caracterizado pelo acúmulo de
β-amilóide e agregados de tau levou ao
estudo de um número significativo de
fármacos experimentais, que atualmente
estão em fase de investigação. As
abordagens atuais para melhorar
potencialmente a evolução da doença de
Alzheimer consistem em anticorpos
monoclonais ou imunizações ativas,
planejados para eliminar a proteína
amilóide do cérebro, inibidores da
β-secretase destinados a diminuir a
produção intracerebral de β-amilóide, e
outras terapias que pretendem impedir a
agregação da proteína tau ou a
disfunção neuronal.
Curso e Prognóstico
O curso clássico de demência é um início
na faixa dos 50 ou 60 anos, com
deterioração gradual ao longo de 5 a 10
anos, levando, por fim, à morte. A idade de
início e a rapidez da deterioração variam
conforme o tipo de demência e as
características das categorias
diagnósticas individuais. A expectativa de
sobrevivência média para pacientes com
demência do tipo Alzheimer fica em torno
de oito anos, com alcance de 1 a 20 anos.
Dados sugerem que, em indivíduos com
início precoce de demência ou com
história familiar de demência, a doença
provavelmente desenvolva um curso
rápido. Em um estudo recente com 821
indivíduos com doença de Alzheimer, o
tempo médio de sobrevivência foi de 3
anos e meio. Depois do diagnóstico de
21
demência, o paciente deve passar por uma
bateria completa de exames médicos e
neurológicos, porque de 10 a 15% deles
apresentam uma condição potencialmente
reversível se o tratamento for iniciado
antes que ocorra dano cerebral
permanente.
O curso mais comum de demência se
inicia com uma série de sinais sutis que
pode, à primeira vista, ser ignorada tanto
pelo paciente como pelas pessoas
próximas. Um início gradual de sintomas
costuma estar associado com mais
frequência a demência do tipo Alzheimer,
demência vascular, endocrinopatias,
tumores cerebrais e transtornos
metabólicos. De maneira alternativa, o
início de demência em decorrência de
lesão cerebral traumática, parada
cardíaca com hipóxia cerebral ou
encefalite pode ser repentino. Embora
sejam sutis, os sintomas da fase inicial de
demência se tornam mais evidentes com o
avanço do processo, e os familiares
podem, então, levar o indivíduo ao médico.
Pessoas com demência podem ser
sensíveis ao uso de benzodiazepínicos ou
álcool, os quais podem precipitar
comportamento agitado, agressivo ou
psicótico. Nos estágios terminais de
demência, o paciente torna-se uma
sombra do que costumava ser –
profundamente desorientado, incoerente,
amnésico e com incontinência urinária e
fecal.
Com tratamento psicossocial e
farmacológico, e talvez devido às
propriedades autocurativas do cérebro, os
sintomas de demência podem ter um
progresso lento durante um período de
tempo ou até mesmo recuar um pouco. A
regressão dos sintomas, sem dúvida, é
uma possibilidade em demências
reversíveis (demências causadas por
hipotireoidismo, HPN e tumores cerebrais)
depois que o tratamento é iniciado. O
curso da demência varia desde um avanço
constante (observado com frequência na
demência do tipo Alzheimer) a uma
demência que se agrava aceleradamente
(observada em geral na demência
vascular) até uma demência estável (como
pode ser visto na demência relacionada a
lesão cerebral traumática).
22