Metotrexato e corticosteróides

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Problema 3: 
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Pro���m� 3 – Fec����n�o
3. Explanar o mecanismo de ação, contra indicação, reações adversas, indicação, sequelas e
fármacocinética do metotrexato e Corticosteroides
VISÃO GERAL
Inicialmente, o tratamento da AR baseava-se
no uso de AINEs e drogas como a cloroquina,
sendo que as demais DMARDs eram reservadas
para casos mais graves ou refratários. O melhor
conhecimento da história natural da doença
levou a um início de tratamento mais precoce,
com uma maior efetividade.
Outro ponto importante foi a demonstração de
que a AR é uma doença dinâmica, para a qual
diferentes tratamentos funcionam para um
mesmo indivíduo em diferentes momentos da
doença. Dessa forma, o tratamento precoce mais
agressivo, com reavaliações frequentes,
objetivando a remissão total da doença passou a
ser o alvo terapêutico inicial.
AINES
Os AINH são úteis para diminuir o processo
inflamatório e a dor, principalmente no início
da doença, pois as DMCD não têm ação
imediata. Podem ser empregados, também,
quando não se obtém controle completo da
atividade e em reagudizações da AR.
É importante ter em mente que a escolha do
AINE deve ser individualizada. Maior controle,
substituição, suspensão, diminuição do tempo
de utilização e redução das doses devem ser os
cuidados se houver condições clínicas que
possam ser agravadas pelos AINH, como, por
exemplo, hipersensibilidade prévia a AINH,
hipertensão arterial sistêmica (HAS),
insuficiência cardíaca, insuficiência renal,
doença gastrintestinal, insuficiência arterial,
hepatopatia e distúrbios de coagulação.
Para os pacientes com história prévia de
doença do TGI os inibidores seletivos de
ciclo-oxigenase 2 apresentam menor risco. Para
pacientes com doenças cardiovasculares, o uso
de anti-inflamatório em geral deve ser
cauteloso.
CORTICOIDES
CORTICOSTERÓIDES:
C�A�S����AÇÃO:
Os corticosteroides e seus derivados
sintéticos biologicamente ativos diferem nas
suas atividades metabólicas (glicocorticoides)
e de regulação dos eletrólitos
(mineralocorticoides).
Esses agentes são utilizados em doses
fisiológicas para terapia de reposição quando
ocorre comprometimento na produção
endógena. Além disso, os glicocorticoides são
potentes na supressão da inflamação, e, em
virtude de serem utilizados em uma variedade
de doenças inflamatórias e autoimunes, estão
entre as classes de fármacos prescritos com
mais frequência.
Como os glicocorticoides exercem efeitos
sobre quase todos os sistemas de órgãos, o uso
clínico e a suspensão dos corticosteroides são
complicados devido a vários efeitos colaterais
graves, alguns dos quais comportam risco de
vida. Consequentemente, a decisão quanto à
instituição de terapia com corticosteroides
sistêmicos sempre exige uma cuidadosa
consideração dos riscos e benefícios relativos
em cada paciente.
O córtex suprarrenal sintetiza duas
classes de esteroides: os corticosteroides
(glicocorticoides e mineralocorticoides), que
possuem 21 átomos de carbono, e os
androgênios, que possuem 19 carbonos.
Historicamente, as ações dos corticosteroides
foram descritas como gli- cocorticoides (que
refletem a sua atividade de regulação do
metabolismo dos carboidratos E SÃO
PRODUZIDOS NA ZONA INTERMEDÁIRIA E
FASCICULADA) e mineralocorticoides (que
refletem sua atividade de regulação do
equilíbrio eletrolítico E SÃO PRODUZIDOS NA
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Pro���m� 3 – Fec����n�o
ZONA GLOMERULOSA). Na zona interna
temos a secreção de androgênios. Nos seres
humanos, o cortisol (hidrocortisona) é o
principal glicocorticoide, e a aldosterona é o
principal mineralocorticoide.
GLICOCORTICÓIDES:
Os glicocorticóides, como a corticosterona
e o cortisol, têm vários efeitos e podem agir em
quase todas as células do corpo. Por exemplo, os
glicocorticóides regulam a atividade metabólica,
a função imunológica e o comportamento. Os
níveis circulantes de glicocorticóides aumentam
em resposta a uma variedade de estressores sob
o controle do eixo
hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA). A
liberação hipotalâmica do hormônio liberador
de corticotropina (CRH) desencadeia a
liberação hipofisária do hormônio
adrenocorticotrófico (ACTH), que estimula a
produção de glicocorticóides pela zona
fasciculada das supra-renais. As supra-renais
podem secretar cortisol, corticosterona ou
ambos, dependendo da espécie.
Essas substâncias tem diversas funções
no organismo. Dentre podemos citar a
sobrevivência de timócitos no timo fetal e a
promoção da apoptose no timo pó-natal,
favorecem a gliconeogênese, aumentando a
captação dos aminoácidos pelo fígado e pelos
rins e elevando a atividade das enzimas
gliconeogênicas. Eles estimulam o catabolismo
proteico e a lipólise, fornecendo, assim, os
elementos e a energia necessários para a síntese
de glicose.
Causam diminuição nos eosinófilos,
basófilos, monócitos e linfócitos,
redistribuindo-os da circulação para o tecido
linfoide. Os glicocorticoides aumentam também
hemoglobina, eritrócitos, plaquetas e leucócitos
polimorfonucleares. Os glicocorticoides
também diminuem a produção e a liberação de
citocinas pró-inflamatórias. Eles inibem a
fosfolipase A2, que bloqueia a liberação de ácido
araquidônico (o precursor de prostaglandinas e
leucotrienos) dos fosfolipídeos ligados à
membrana, além de reduzirem a liberação de
histaminas.
MINERALOCORTICÓIDES:
Mineralocorticóides, como a aldosterona,
promove a reabsorção de sódio no transporte
de epitélios renais, glândulas salivares e
intestino grosso. A reabsorção de sódio é
seguida pela reabsorção passiva de água. As
concentrações circulantes de aldosterona
aumentam em resposta ao baixo volume de
sangue ou depleção de sódio sob o controle do
sistema renina-angiotensina (SRA). Os rins
liberam renina, que converte o
angiotensinogênio em angiotensina I. A
angiotensina I é então clivada pela enzima
conversora de angiotensina (ECA) em
angiotensina II ativa. A angiotensina II estimula
a produção de mineralocorticóides pela zona
glomerulosa das supra-renais.
AÇÃO F���O�ÓGI��:
Os corticosteroides possuem efeitos
numerosos e disseminados, que incluem
alterações no metabolismo dos carboidratos,
proteínas e lipídeos; manutenção do equilíbrio
hidreletrolítico; e preservação da função normal
do sistema cardiovascular, do sistema imune,
dos rins, do sistema músculo esquelético, do
sistema endócrino e do sistema nervoso. Além
disso, os corticosteroides conferem ao
organismo a capacidade de resistir a
circunstâncias estressantes, como estímulos
nocivos e alterações ambientais.
Os conceitos mais recentes sugerem que
as ações anti-inflamatórias e
imunossupressoras dos corticosteróides — que
constituem um dos principais usos
“farmacológicos” dessa classe de fármacos —
também proporcionam um mecanismo protetor
no contexto fisiológico.
Os corticosteroides ligam-se a proteínas
receptoras específicas nos tecidos-alvo para
regular a expressão dos genes responsivos aos
corticosteroides, modificando, assim, os níveis e
o conjunto de proteínas sintetizadas pelos
vários tecidos-alvo.
US� ���APÊUT���:
Os glicocorticoides são amplamente
utilizados no tratamento de uma variedade de
distúrbios reumáticos e consti- tuem a base do
tratamento das doenças reumáticas e
inflamatórias mais graves, como o lúpus
eritematoso sistêmico, bem como de uma
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variedade de distúrbios vasculíticos, como a
poliarterite nodosa, a granulomatose de
Wegener, a síndrome de Chyrg-Strauss e a
arterite de células gigantes. Para esses
distúrbios mais graves, a dose inicial de
glicocorticoides deve ser suficiente para
suprimir rapidamente a doença e minimizar a
lesão tecidual resultante.
Apesar de constituírem um importante
componente do tratamento das doenças
reumáticas, os glicocorticoides são fre-
quentemente utilizados em associação com
outros agentes imunos- supressores,como a
ciclofosfamida e o metotrexato, que oferecem
um melhor controle a longo prazo do que os
esteroides isoladamente. A exceção é a arterite
de células gigantes, para a qual os
glicocorticóides continuam sendo superiores a
outros fármacos.
SE� ��O:
De modo geral os glicocorticóides
exercem efeitos anti-inflamatórios e
imunossupressores por vários mecanismos.
Os mecanismos pertinentes na artrite
reumatóide (AR) são:
● Inibição da síntese de prostaglandina e
leucotrieno (AINEs não inibem
leucotrienos).
● Redução na fagocitose de macrófagos,
secreção de interleucina (IL-1) e no
número de monócitos circulantes.
● Inibição da liberação de colagenases e
enzimas lisossomais.
Em pacientes com AR, os glicocorticóides
podem ser administrados por meio de várias
vias. Isso inclui via oral, intramuscular,
intravenosa e intra-articular.
Apesar dos estudos mostrarem sua
eficácia na AR, a experiência clínica sugere que
os glicocorticóides são eficazes em até 6 meses.
O uso a longo prazo é mais controverso devido à
diminuição da eficácia no controle dos sintomas
e ao aumento do risco de eventos adversos.
Muitos médicos empregam AINEs,
glicocorticóides, um DMARD tradicional
como o metotrexato e, se necessário, um agente
biológico para pacientes com AR moderada a
grave.
Existem estudos que falam no uso crônico
de glicocorticóides. Porém, esses resultados são
bem conflitantes.
As principais conclusões dos ensaios
clínicos randomizados em que os pacientes
receberam 7,5 a 10 mg / dia de prednisona ou
equivalente foram que há benefício sintomático
inicial, que pode ser mantido por até dois anos
na dose inicial, e que a progressão radiológica é
reduzida com tal doses. Mas, de qualquer forma,
os efeitos do uso crônico de glicocorticóides em
combinação com terapia eficaz para AR com um
DMARD não biológico ou biológico ainda
precisam ser determinados.
Então para que a gente possa diminuir ou
descontinuar o uso de glicocorticóides,
podemos fazer combinações de DMARD, e assim
prevenir os efeitos adversos relacionados ao
glicocorticóide.
Ao decidir iniciar uma terapia com
glicocorticóides, as seguintes características
clínicas, que aumentam o risco de toxicidade,
devem ser consideradas:
● Hipertensão ou diabetes mellitus
estabelecida;
● Catarata (s) ou glaucoma pré-existente
(s);
● Fatores de risco significativos para
osteoporose.
CO��� I�P����N�E:
Quando ocorre um surto de AR, deve-se
reconhecer que a terapia com DMARD
subjacente pode não ser adequada e devem ser
tomadas medidas para otimizar o tratamento.
Os surtos da doença podem ser tratados com
um aumento na dose de glicocorticóide oral,
com a intenção de reduzir a dose assim que o
surto estiver sob controle.
Um surto em uma única ou talvez duas ou
três articulações às vezes pode ser tratado com
injeção intra-articular de glicocorticoide.
PA�ÂME��� D� �O��T��A��N��:
Para acompanhar a toxicidade do
medicamento geralmente se avalia:
● Glicose sérica
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● Perfil lipídico
● Densidade mineral óssea - A densidade
mineral óssea (DMO), de preferência da coluna,
deve ser medida se for previsto que um
paciente será tratado com glicocorticóides por
mais de seis meses.
Uma vez que a terapia com
glicocorticoides é iniciada, o seguinte deve ser
avaliado ou realizado em cada visita do
paciente:
● A presença de polidipsia, edema, falta
de ar ou alterações visuais
● ganho de peso
● pressão arterial
RI��� D� U�� �RÔNI��:
O uso crônico de glicocorticóides em
baixas doses na artrite reumatoide (AR) pode
causar múltiplos eventos adversos. Isso inclui
um risco aumentado de osteoporose, fraturas
esqueléticas, sangramento gastrointestinal,
úlcera péptica, diabetes mellitus, infecções,
catarata e resposta prejudicada do eixo
hipotálamo-hipófise-adrenal. Esses efeitos estão
ligados diretamente à dose do medicamento.
PUCKETT, Y.; GABBAR, A.; BOKHARI. A. A.
Prednisone. Statpearls. 2020. Disponível
em:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK5
34809/#:~:text=Go%20to%3A-,Mechanism%2
0of%20Action,volume%20of%20the%20immu
ne%20system
PREDNISONA:
A prednisona é um glicocorticóide
sintético derivado da cortisona. É
biologicamente inerte e convertido em
prednisolona no fígado, ou seja, a prednisona é
um pró-fármaco. Este medicamento só está
disponível mediante receita médica.
IN����ÇÃO:
É indicada no tratamento de diversas
condições como alterações endócrinas,
reumáticas, de colágeno, dermatológicas,
alérgicas, oftálmicas, respiratórias,
hematológicas, neoplásicas, gastrointestinais.
Geralmente é adicionada ao tratamento
da AR por um curto período de tempo para
minimizar rapidamente a atividade da doença
enquanto aguarda uma resposta clínica a um
medicamento anti-reumático modificador da
doença (DMARD), de ação mais lenta. Ou seja, é
usada em associação - DMARD + prednisona.
Vários ensaios clínicos sugeriram
benefícios salutares da terapia com prednisona
em altas doses no início da AR. Estudos
mostram que a prednisona oral em doses mais
altas (60 mg / dia, diminuindo para 7,5 mg / dia
na semana 6 e, em seguida, parando após a
semana 12) em combinação com outros
DMARDs convencionais inibe substancialmente
a progressão do dano articular radiográfico, e
este efeito é sustentado por muitos anos.
AD����S��AÇÃO:
A prednisona pode ser administrada por
via oral com alimentos ou leite para diminuir o
distúrbio gastrointestinal.
Os corticosteróides exógenos suprimem a
atividade adrenocortical endógena ao menos
quando administrados durante o tempo de
atividade máxima (pela manhã) para
administração em dose única. Portanto, as
recomendações são de que a administração de
prednisona seja feita pela manhã, antes das 9h,
e quando administrar grandes doses, o paciente
deve usar antiácidos entre as refeições para
ajudar a prevenir úlceras pépticas.
A terapia de dose múltipla deve ter uma
distribuição de dose uniforme em intervalos
uniformemente espaçados ao longo do dia. Os
antiácidos também podem ser administrados
entre as refeições para ajudar a prevenir úlceras
pépticas.
Os comprimidos de liberação retardada
devem ser engolidos inteiros, sem quebrar,
dividir, esmagar ou mastigar. Outras formas de
esteróides podem estar disponíveis se a
formulação oral não for bem tolerada, por
exemplo, intramuscularmente (IM),
subcutaneamente (SQ).
A prednisona é preferida nas gestantes
porque tem menos efeitos no feto.
ME����S�O �� �ÇÃO:
Os efeitos imunossupressores dos
glicocorticóides são conhecidos, mas o seu
mecanismo específico não. Os glicocorticóides
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lisam e induzem a redistribuição dos linfócitos,
resultando na redução rápida e transitória das
contagens dessas células no sangue periférico.
Para produzir respostas prolongadas, os
esteroides ligam-se aos receptores existentes
dentro das células; esses receptores, as
proteínas induzidas pelos glicocorticoides ou as
proteínas de interação regulam a transcrição de
muitos outros genes. Além disso, esses
fármacos impedem a ativação do NF-kB, que
aumenta a apoptose das células ativadas. Um
efeito desse processo é a HIPOrregulação de
citocinas pró-inflamatórias como IL-1 e IL-6. Os
linfócitos T ficam impedidos de produzir IL-2 e
proliferar. A ativação dos linfócitos T citotóxicos
é inibida. Os neutrófilos e os monócitos
apresentam quimiotaxia menos eficaz e liberam
menos enzimas lisossômicas. Por outro lado, os
seus efeitos são brandos na imunidade humoral.
EF���O� �D���SO�:
Os principais efeitos incluem
hiperglicemia, insônia, aumento do apetite,
hipertensão, osteoporose, edema, supressão
adrenal, catarata e retardo na cicatrização de
feridas.
Os efeitos adversos são comuns em
pacientes que recebem glicocorticoides em altas
doses ou por um longo período. Os potenciais
efeitos adversos incluem fragilidade da pele,
ganho de peso, aumento do risco de infecções e
fraturas. Os efeitos cardiovasculares e
metabólicos significativos são hipertensão,
hiperglicemiae dislipidemia.
Outras reações adversas incluem
insuficiência adrenal, particularmente durante
procedimentos estressantes ou durante sepse
Devido aos seus efeitos matinais, estudos
novos sugeriram uma modificação na
prednisona de modo a retardar a liberação do
medicamento até 4 horas após a administração
oral noturna de modo a combater os efeitos das
citocinas pró-inflamatórias, incluindo a
interleucina-6, que são produzidas tarde da
noite. O uso desse agente foi denominado
cronoterapia por causa de seu tempo
deliberado para tratar os ritmos circadianos
associados aos sintomas e à produção de tais
mediadores inflamatórios. Os estudos testes
demonstraram melhora clínica significativa,
porém pesquisas adicionais ainda são
necessárias.
CO��R����IC�ÇÕES:
É contraindicada em casos de
hipersensibilidade, presença de infecções
fúngicas sistêmicas.
A administração de vacinas vivas ou vivas
atenuadas também é contra-indicada com a
administração de doses imunossupressoras de
prednisona.
OCEJO, A.; CORREA, R. Methylprednisolone.
Statpearls. 2020. Disponível em:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544
340/
METILPREDNISOLONA:
A metilprednisolona é um corticosteróide
sintético sistêmico. Esse medicamento pode ser
administrado por via oral, IM e IV,
principalmente na pulsoterapia.
IN����ÇÕES:
O uso clínico da metilprednisolona
deve-se principalmente à sua atividade
antiinflamatória e imunossupressora no corpo
humano.
Sua indicação pode ser dermatológica,
endócrina, gastrointestinal, hematológica,
neurológica, oftálmica, nefrológica,
pneumológica e reumatológica.
Em reumatologia, tem indicações para o
tratamento de cardite reumática aguda, gota
aguda, espondilite anquilosante,
dermatomiosite e polimiosite, artrite psoriática,
e artrite reumatóide, incluindo o tipo juvenil, e
lúpus eritematoso sistêmico.
Administração intra-articular e de tecidos
moles na artrite gotosa aguda, bursite aguda e
subaguda, tenossinovite aguda, epicondilite e
sinovite da osteoartrite.
ME����S�O �� �ÇÃO:
A metilprednisolona se difunde
passivamente pela membrana celular e se liga
ao receptor de glicocorticóide intracelular. Este
complexo se transloca para o núcleo, onde
interage com sequências de DNA específicas,
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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544340/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544340/
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resultando no aumento ou na supressão da
transcrição de genes específicos. O complexo
receptor de metilprednisolona-glicocorticóide
se liga e bloqueia sítios promotores de genes
pró-inflamatórios, promove a expressão de
produtos de genes antiinflamatórios, e inibe a
síntese de citocinas inflamatórias,
principalmente por bloquear a função de
fatores de transcrição, como o nuclear
factor-kappa-B.
A metilprednisolona, como o restante dos
corticosteróides, também suprime a síntese da
ciclooxigenase (COX) -2, responsável pela
produção de prostaglandinas no tecido
danificado, levando à cascata de inflamação.
Ao reverter a permeabilidade capilar,
suprimindo a migração de fibroblastos e
leucócitos polimorfonucleares, controlando a
taxa de síntese de proteínas e estabilizando
lisossomas, a nível celular, a metilprednisolona
pode controlar ou prevenir a inflamação por
meio dessas ações também.
A metilprednisolona inibe as funções
imunológicas mediadas por células,
especialmente aquelas dependentes de
linfócitos. A administração de glicocorticóides
resulta em leucocitose neutrofílica, elevações
menores nos monócitos, reduções dramáticas
nos eosinófilos circulantes e reduções menores
nos linfócitos. O uso de metilprednisolona e
outros glicocorticóides resulta em uma
capacidade reduzida dos leucócitos de aderir ao
endotélio vascular e sair da circulação. Os
glicocorticóides prejudicam uma variedade de
funções das células T, e doses moderadas a altas
induzem a apoptose das células T, mantendo a
função das células B e a produção de anticorpos
preservados.
Os glicocorticóides estimulam a
gliconeogênese, que resulta em glicose
sanguínea elevada, catabolismo da proteína
muscular e estimulação da secreção de insulina.
A lipólise e a lipogênese são estimuladas, com
um aumento líquido da deposição de gordura
em certas áreas.
A metilprednisolona e o restante dos
glicocorticóides causam catabolismo de
proteínas musculares. Além disso, o tecido
linfóide e conjuntivo, a gordura e a pele sofrem
desgaste sob a influência de altas concentrações
desses esteróides. Os efeitos catabólicos no osso
podem levar à osteoporose. Em crianças, ocorre
inibição do crescimento.
AD����S��AÇÃO:
Pode ser administrada por via oral, IV e
IM. Quando administrado por via intramuscular
a administração não deve ser no músculo
deltóide devido à evidência de atrofia
subcutânea.
A meia-vida de eliminação da
metilprednisolona intravenosa é de 0,25 horas,
com meia-vida oral de 2-5 horas. Possui
metabolismo hepático e é submetido à
excreção urinária.
EF���O� C����ER���:
Os efeitos indesejáveis significativos dos
glicocorticóides resultam de suas ações
hormonais, que levam ao quadro clínico de
síndrome de Cushing iatrogênica. Geralmente
aparecem arredondamentos faciais, inchaço,
depósito de gordura e abundância (fácies de
lua). A gordura tende a se redistribuir das
extremidades para o tronco, a nuca e as fossas
supraclaviculares. Há aumento do crescimento
de pelos finos no rosto, coxas e tronco. Pode
aparecer acne puntiforme induzida por
esteróides, e insônia e aumento do apetite
também são efeitos.
Com o uso concomitante de
metilprednisolona, o catabolismo protéico
continuará, desviando aminoácidos para a
produção de glicose, aumentando assim a
necessidade de insulina e com o tempo
resultando em ganho de peso.
Podem ocorrer miopatia e perda de
massa muscular, bem como adelgaçamento da
pele, com estrias e hematomas. Hiperglicemia e,
eventualmente, osteoporose podem se
desenvolver, bem como diabetes e necrose
asséptica do quadril.
Eventos adversos graves foram
relatados com infusão de metilprednisolona.
Estes incluem colapso cardiovascular,
hipocalemia, infarto do miocárdio e infecção
grave, ocorrendo principalmente em pacientes
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com comprometimento do sistema
cardiovascular ou imunológico.
CO��R����IC�ÇÕES:
Incluem hipersensibilidade, infecção
fúngica sistêmica, administração intratecal,
vacina de vírus vivo ou atenuado, púrpura de
trombocitopenia idiopática ou em bebês
prematuros.
A metilprednisolona, como todos os
outros glicocorticóides, deve ser usada com
muito cuidado em pacientes com úlcera péptica,
doença cardíaca ou hipertensão com
insuficiência cardíaca, certas doenças
infecciosas como varicela e tuberculose,
psicoses, diabetes, osteoporose ou glaucoma.
SIDHU, G.; PREUSS, C. V. Triamcinolone.
Statpearls. 2021. Disponível em:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544
309/
HEXACETONIDO DE TRIANCINOLONA:
A triancinolona se enquadra na classe dos
corticosteroides - especificamente um
glicocorticóide.
IN����ÇÃO:
É indicado para o tratamento de
curto-prazo de inflamações articulares como
sinovite por osteoartrite, bursite aguda e
subaguda, epicondilite, osteoartrite
pós-traumática, artrite reumatóide, artrite
aguda por gota e tenossinovite não específica.
ME����S�O �� �ÇÃO:
Exibe atividade antiinflamatória e
imunossupressora por meio da inibição da
enzima fosfolipase A2 na camada de
fosfolipídios da membrana celular e, portanto,
impede a quebra das membranas lisossomais
dos leucócitos e previne a formação de ácido
araquidônico. Em última análise, diminui a
expressão de ciclooxigenase (COX) e
lipoxigenase (LOX) e, portanto, impede a
biossíntese de prostaglandinas e leucotrienos,
respectivamente.
Os corticosteroides manifestam efeitos
antiinflamatórios por meio da inibição da
migração de macrófagos e leucócitos para o
local afetado, revertendo a dilatação e
permeabilidade vascular. Essas ações levam à
redução do edema, eritema e prurido. Um
importante mecanismo antiinflamatórioé
mediado pela inibição do fator nuclear kappa-B
(NF-kappa-B) que leva à diminuição da
expressão da proteína interleucina-6 (IL-6),
interleucina-8 (IL-8), monócito proteína
quimioatraente-1 (MCP-1) e COX-2.
AD����S��AÇÃO:
Faz parte da terapia intra-articular. Tem
maior eficiência no alívio da dor local e tempo
desse efeito do que o succinato de
hidrocortisona ou o acetonido de triancinolona.
Após a injeção nas articulações alguns
estudos sugerem que o repouso de 24 horas
pode ser benéfico. Nos pacientes submetidos a
esse repouso houve melhora no escore de dor,
escore de rigidez, circunferência do joelho,
tempo de caminhada e proteína C reativa sérica.
As injeções intra-articulares de múltiplas
articulações podem ter vantagens sobre as
injeções intramusculares para pacientes que
apresentam crises de doença.
É absorvido localmente de forma lenta. O
efeito se dá em 24 horas e dura de 4 - 6
semanas. O metabolismo é principalmente
hepático, mas pode ser também renal e tissular.
A excreção é renal dos metabólitos inativos.
EF���O� C����ER���:
Predisposição a infecção por fungo,
bactérias, vírus e vermes durante o tratamento.
Pode haver o mascaramento de infecções
dificultando o diagnóstico.
Os efeitos adversos das injeções locais
podem incluir reações alérgicas locais, lesões a
tecidos articulares, formação de escaras,
endurecimento, necrose óssea, ruptura de
tendões, abscesso sem infecção e, raramente,
infecções. Também já foi descrita cegueira
associada com terapia em torno da órbita.
Podem haver também distúrbios
eletrolíticos, fraqueza muscular, perda de
massa, osteoporose, fraturas vertebrais, úlcera
com possibilidade de perfuração e hemorragia,
pancreatite, esofagite, estrias, acnes, cefaléia,
UN��� – 5º Sem���r� – 2021.1 Mód. XI� Gru�� �� Sal��ção #pa�
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544309/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544309/
Pro���m� 3 – Fec����n�o
insônia, depressão, catarata, glaucoma, aumento
da destruição de proteínas…
Falando um pouco do risco do próprio
procedimento (injeção) podemos citar ruptura
do tendão, osteonecrose, sinovite aguda
(erupção pós-injeção transitória que
geralmente remite em 48 horas),
hipopigmentação cutânea localizada, artrite
séptica e efeitos sistêmicos.
CO��R����IC�ÇÃO:
Esse medicamento é contraindicado em
pacientes com hipersensibilidade, pacientes
com tuberculose em atividade, inflamação na
córnea ou herpes, micoses sistêmicas, verme
Strongyloides stercoralis e problemas
psiquiátricos agudos.
É contraindicação o uso desse fármaco
em afecções com processos infecciosos. Não
deve ser usados em grávidas sem orientações.
O paciente não deve ser vacinado com
vacinas contendo microrganismos vivos quando
estiver fazendo o uso desse medicamento em
doses moderadas e altas por mais de 2 semanas,
pela possibilidade de falta de resposta
imunológica e predisposição a complicações,
principalmente no sistema nervoso.
SUCCINATO DE HIDROCORTISONA
Apresenta-se como um pó injetável.
Pertence ao grupo dos anti-inflamatórios
esteroidais. Possui o mesmo metabolismo e
ação anti-inflamatória da hidrocortisona.
IN����ÇÕES:
Esse medicamento é indicado para tratar
distúrbios endócrinos, reumáticos como terapia
adjuvante para administração a curto prazo
(como auxílio num episódio agudo ou
exacerbação) em: osteoartrite pós-traumática,
osteoartrite ou sinovite, artrite reumatóide,
incluindo artrite reumatóide juvenil (casos
selecionados podem exigir manutenção com
doses baixas), bursite aguda e subaguda,
epicondilite, tenossinovite não específica,
artrite gotosa aguda: artrite psoriática,
espondilite anquilosante.
É também indicado em distúrbio em
colágeno, alergias, doenças dermatológicas,
doenças oftálmicas, gastrointestinais,
respiratórias, hematológicas, neoplásicas…
ME����S�O �� �ÇÃO:
Como ele falou que a ação era a da
hidrocortisona, peguei ela como ref, porque não
achei muita coisa sobre esse bendito.
Mecanismo de ação está ligado a inibição
da enzima fosfolipase A2, impedindo a formação
de ácido aracdônico e, consequentemente, das
prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos.
Como agonista do receptor de glicocorticóide, a
hidrocortisona promove o catabolismo protéico,
a gliconeogênese, a estabilidade da parede
capilar, a excreção renal de cálcio e suprime as
respostas imunológicas e inflamatórias.
AD����S��AÇÃO:
Seus efeitos são evidentes no espaço de 1
hora após a aplicação, devido a sua rápida
absorção e difusibilidade, o que permite a
administração rápida de doses maciças de
hidrocortisona em poucos mililitros de diluente,
tanto por via intravenosa quanto intramuscular
e alta solubilidade em água, persistindo por um
período variável. Sua metabolização ocorre no
fígado, sendo excretada na urina, conjugada
principalmente como glucoronídeos, em
conjunto com uma pequena porção de
hidrocortisona não modificada. A excreção da
dose administrada é quase completa no espaço
de 12 horas com a presença de metabólitos
inativos.
EF���O� �D���SO�:
Os efeitos são distúrbios eletrolíticos,
fraqueza muscular, perda de massa muscular,
osteoporose, fratura de vértebras, úlceras com
possibilidade de perfuração e hemorragia,
pancreatite, distensão abdominal, prejuízo na
cicatrização de ferimentos, urticária,
irregularidade menstrual, estado cushingóide,
catarata, aumento da pressão ocular,
mascaramento de infecções, infecções
oportunistas
CO��R����IC�ÇÃO:
Esse medicamento é contraindicado em
hipersensibilidade, infecção fúngica sistêmica.
Não deve ser usado durante a gravidez e
lactação.
UN��� – 5º Sem���r� – 2021.1 Mód. XI� Gru�� �� Sal��ção #pa�
Pro���m� 3 – Fec����n�o
DROGAS MODIFICADORAS DO CURSO DA
DOENÇA (DMCD)
Referência: MOTA, Licia Maria Henrique da et al .
Consenso 2012 da Sociedade Brasileira de Reumatologia
para o tratamento da artrite reumatoide. Rev. Bras.
Reumatol., São Paulo , v. 52, n. 2, p. 152-174, Apr. 2012 .
Available
from<http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&
pid=S0482-50042012000200002&lng=en&nrm=iso>.
access on 10 Apr. 2021.
MOTA, Licia Maria Henrique da et al . Diretrizes para o
tratamento da artrite reumatoide. Rev. Bras. Reumatol.,
São Paulo , v. 53, n. 2, p. 158-183, Apr. 2013 . Available
from<http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&
pid=S0482-50042013000200004&lng=en&nrm=iso>.
access on 10 Apr. 2021.
São utilizadas tanto para a supressão da
sinovite e outros sinais e sintomas da doença
em atividade, quanto para a prevenção de
erosões articulares e estreitamento dos espaços
articulares.
Mas o que são DMARDs/DMCD (drogas
Modificadoras de Atividade da Doença)?
Um fármaco anti-reumático modificador da
doença ou DMCD é uma droga que pode ser
utilizada no tratamento da espondilite
anquilosante ou qualquer outra doença
reumática para retardar a progressão da
doença.
Estas drogas não curam, mas podem manter o
paciente mais confortável, e prolongar o tempo
em que o paciente goza de funcionalidade
completa. Estas drogas têm muitas vezes um
efeito supressor sobre o sistema imunitário, que
se destina a prevenir a inflamação das
articulações, reduzindo assim o dano articular.
A prevenção da inflamação preserva a função
articular e mantém as articulações saudáveis.
Isto reduz a dor e rigidez para o paciente, e
pode ajudar o paciente a evitar complicações
que tendem a aparecer sem o tratamento com o
DMCD.
Podem ser divididos em Sintéticos e
Biológicos. Veja as subdivisões abaixo.
DMCD sintéticas
Metotrexato – MTX:
➔ Mec����mo �� Ação:
O metotrexato liga-se com alta afinidade e
inativa a enzima di-idrofolato redutase. Os
di-idrofolatos devem ser reduzidos a
tetraidrofolatos por essa enzima antes que
possam ser utilizados na síntese de
nucleotídeos purina (estes são importantes
apara formação de DNA). Portanto, o
metotrexato interfere com a síntese, reparo e
replicação do DNA. Além disso, promove
liberação de adenosina (adenosina é um
importante anti-inflamatório), inibição da
produção de citocinas pró-inflamatórias,
supressão da proliferação de linfócitos e da
adesão e quimiotaxiade neutrófilos e a
redução das imunoglobulinas séricas.
O mecanismo pelo qual modula a inflamação
na artrite reumatoide, no entanto, permanece
desconhecido. A rápida remissão clínica da
doença após a suspensão do metotrexato sugere
que os efeitos anti-inflamatórios desempenhem
um papel mais importante na artrite
reumatoide que os efeitos antiproliferativos.
Mas como ele tem efeito antiproliferativo
(anticâncer)?
O fármaco parece também causar um aumento
no trifosfato de desoxiadenosina intracelular.
Acredita-se que essa substância inibe a redução
de ribonucleotídeos e polinucleotídeo ligase
(enzima relacionada com a síntese e reparo do
DNA). Os tecidos ativamente proliferativos tais
como células malignas, medula óssea, células
fetais, das mucosas bucais e intestinais,
espermatogônias e células da bexiga urinária
são geralmente mais sensíveis às ações
farmacológicas do metotrexato.
Devido à proliferação celular aumentada, o
metotrexato pode comprometer o crescimento
maligno sem dano irreversível aos tecidos
normais.
Ob�e�v�ção so��� Res���ên�i�: As células que não estão
proliferando são resistentes ao MTX, provavelmente devido
à falta relativa de DHFR, timidilato sintetase e/ou enzima
UN��� – 5º Sem���r� – 2021.1 Mód. XI� Gru�� �� Sal��ção #pa�
Pro���m� 3 – Fec����n�o
glutamilante. Níveis mais baixos de poliglutamato-MTX
foram observados em células resistentes e podem ser
decorrentes de menor formação ou aumento da degradação.
A resistência das células neoplásicas pode ser causada pela
amplificação (produção de cópias adicionais) do gene que
codifica a DHFR, resultando no aumento dos níveis dessa
enzima. A afinidade da enzima pelo MTX também pode ser
diminuída. A resistência também pode decorrer de uma
diminuição no influxo de MTX, causada aparentemente por
alteração no transporte mediado por carregador
responsável pelo bombeamento do fármaco para dentro da
célula.
Na psoríase, a taxa de produção das células
epiteliais na pele é muito aumentada em relação
à pele normal. Esse diferencial nas taxas de
proliferação é a base para o uso do metotrexato
para controlar o processo de psoríase (sim, o
MTX tmb age contra psoríase)
Os efeitos anti-inflamatórios do MTX na AR
parecem estar relacionados, pelo menos em
parte, com a modulação do metabolismo da
adenosina e com os efeitos possíveis nas vias do
fator de necrose tumoral (TNF, do inglês, tumor
necrosis factor). Os efeitos imunossupressores e
tóxicos do MTX são devido à inibição do
diidrofolato redutase, enzima envolvida no
metabolismo do ácido fólico, o que evita a
redução do diidrofolato a tetraidrofolato ativo.
Metotrexate (MTX) é a DMARD de primeira
escolha e recomendado para pacientes com
doença grave. Sua capacidade de reduzir sinais
e sintomas de atividade da AR e de melhorar o
estado funcional do paciente é evidenciada nos
estudos. Ele também reduz a progressão das
lesões radiográficas.
Ob�e�v�ção Up�o��t�: Parceiros masculinos de
mulheres que planejam engravidar devem ter
cautela em relação ao uso de MTX por três
meses antes da concepção, se possível, dados os
dados muito limitados sobre evidências de risco
neste cenário.
➔ Ad�i��s���ção:
1x por semana via oral
✓ Up ToDATE: Sugerimos iniciar a terapia
com uma dose entre 7,5 e 15 mg uma vez por
semana para a maioria dos pacientes,
dependendo do grau de atividade da doença, do
tamanho e da idade do paciente, da presença de
comorbidades e da função renal.
✓ Consenso 2012 de AR: Recomenda-se dose
inicial de 10–15 mg/semana, VO ou
parenteral (IM ou SC). Caso não se observe
melhora ou controle da doença com a dose
inicial, deve-se aumentar progressivamente a
cada 2–4 semanas até alcançar a dose de 20–30
mg/semana, preferencialmente nas primeiras
12 semanas. A apresentação parenteral pode
ser indicada em pacientes com intolerância
gastrintestinal ou com resposta inadequada à
forma oral.
✓ Anvisa (Esquemas recomendados de dose
inicial):
● Dose oral única de 7,5 mg uma vez por
semana.
● Posologia oral fracionada de 2,5 mg, a
cada 12 horas, por três doses
administradas como um ciclo, uma vez
por semana.
➔ Far����ci�éti��:
O tempo até a concentração máxima é de 1–5
horas por via oral (VO) e de 30–60 minutos por
via intramuscular (IM) ou subcutânea (SC).
Elimina-se por via renal entre 40% e 90% de
forma inalterada.
➔ Efe���� Ad�e�s��:
➔ anemia
➔ neutropenia
➔ náuseas e vômitos
➔ mucosite
➔ elevação de enzimas hepáticas
➔ pneumonia intersticial (menos comum)
UN��� – 5º Sem���r� – 2021.1 Mód. XI� Gru�� �� Sal��ção #pa�
Pro���m� 3 – Fec����n�o
➔ Sugere-se a associação do MTX ao
ácido fólico na dose de 5–10
mg/semana, 24–48 horas após o MTX,
a fim de minimizar efeitos adversos
➔ In�i��ções:
● Câncer: são vários tipos (mama,
leucemia, pulmão, bexiga, linfoma de
Burkitt em crianças, carcinoma de
cabeça e pescoço…)
● Psoríase grave que não responde a
outros tratamentos
● Artrite Reumatoide
➔ Con����n�i��ções:
● hepatopatas ou que ingerem
excessivamente álcool
● mulheres gestantes, que planejam
engravidar ou mulheres em idade fértil
que não estejam utilizando métodos
anticoncepcionais
● lactantes
● paciente com insuficiência renal grave.
● paciente com comprometimento
pulmonar moderado ou grave
Sulfassalazina – SSZ
➔ Mec����mo �� Ação:
A SSZ pertence ao grupo dos salicilatos e
sulfamidas, e é desdobrada pelas bactérias
intestinais na sulfapiridina e no ácido
5-aminosalicílico. Seu modo de ação não está
completamente elucidado, mas parece estar
relacionado com suas propriedades
anti-inflamatórias e imunossupressoras
observadas em modelos experimentais in vitro.
Os seguintes mecanismos têm sido propostos:
● inibição da síntese de citocinas,
prostaglandinas e leucotrienos;
● ação antioxidante;
● inibição da expansão clonal de
populações de linfócitos B e T
patogênicas e redução da adesão e
função de leucócitos.
● É também um inibidor de enzimas
folato-dependentes
Sua eficácia clínica e a interferência sobre a
progressão radiográfica estão confirmadas.
No caso de falha terapêutica (MTX em dose
máxima sem efetividade após 6 a 8 semanas),
ou intolerância gastrointestinal, o MTX pode ser
utilizado por via parenteral (subcutânea ou
intramuscular) ou ainda ser associado ou
trocado por outro DMARD sintético ou
biológico.
Nos casos em que o MTX é contraindicado,
pode-se utilizar como primeira opção a
leflunomida, a azatioprina, a hidroxicloroquina,
a sulfassalazina ou a ciclosporina. Anticitocinas
ou antilinfócito B também são opções
terapêuticas a serem consideradas. Em relação
ao uso combinado, a associação entre o MTX e a
hidroxicloroquina tem a melhor eficácia com a
menor toxicidade. Tanto o ouro intramuscular,
quanto a penicilamina e a sulfasalazina podem
ser igualmente eficazes ao MTX no curto prazo
(seis a doze meses). No entanto, o uso a longo
prazo destas drogas é frequentemente
problemático, em virtude de falta de eficácia e
aumento da incidência de efeitos adversos.
➔ Ad�i��s���ção:
Usualmente, é prescrita na dose de 1–3 g/dia
(VO).
➔ Far����ci�éti��:
O metabolismo ocorre no trato gastrointestinal
(via flora intestinal), e a excreção é renal
(75%–91%).
➔ Efe���� Ad�e�s��:
● intolerância gastrintestinal (anorexia,
náuseas, vômitos)
● exantema cutâneo
● elevação de enzimas hepáticas
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https://consultaremedios.com.br/vitaminas-e-minerais/antioxidante/c
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● úlceras orais
● mielossupressão (leucopenia com
neutropenia).
● Raro: pneumonia de hipersensibilidade,
manifestações neurológicas ou
alterações da fertilidade masculina
➔ In�i��ções:
● Retocolite ulcerativa inespecífica,
tratamento da colite ulcerativa de
gravidade moderada, terapia adjuvante
na colite ulcerativa grave e na doença de
Crohn.
● Artrite reumatoide e espondilite
anquilosante
➔ Con����n�i��ções:
➔ história de hipersensibilidade a sulfas,
salicilatos ou a qualquer componente da
fórmula,
➔ indivíduos com porfiria.
Leflunomida – LEF
➔ Mec����mo �� Ação:
A LEF é um agente imunomoduladorcom
atividade antiproliferativa que inibe a enzima
diidroorotato desidrogenase, envolvida na
síntese da pirimidina.
A LEF melhora a atividade da doença e a
qualidade de vida e reduz a progressão
radiográfica.
➔ Ad�i��s���ção:
É prescrita na dose de 20 mg/dia (VO), mas
pode-se prescrever dose de 20 mg em dias
alternados.
Como dose de ataque, recomenda-se
empregar 100mg uma vez ao dia durante 3
dias seguidos, continuando com uma dose de
manutenção de 20mg, uma vez ao dia. Caso esta
dose de manutenção não seja bem tolerada,
pode ser reduzida a 10mg, uma vez ao dia. A
melhora clínica se faz evidente a partir da
quarta semana de iniciado o tratamento, não se
aconselhando empregar doses superiores a
20mg por dia.
➔ Far����ci�éti��:
É absorvida no trato gastrointestinal, e a
biotransformação ocorre provavelmente no
fígado e na parede gastrintestinal, onde a LEF é
transformada principalmente em M1, o
metabólito ativo responsável por todas as ações
da medicação. Eliminação é renal.
➔ Efe���� Ad�e�s��:
● Hematológico: anemia, leucopenia,
trombocitopenia e eosinofilia.
● Neurológico: cefaléia, vertigens,
parestesias e disgeusia.
● Digestivo: anorexia, náuseas, vômitos,
diarréia e alterações nos parâmetros de
função hepática.
● Reações alérgicas e anafilactóides,
secura de pele, alopecia, eczema e
hipopotassemia.
➔ In�i��ções:
● Artrite Reumatoide Ativa
● Artrite Psoriática
➔ Con����n�i��ções:
● Gravidez e lactação.
● Pacientes menores de 18 anos.
● Hipersensibilidade ao fármaco.
● Pacientes com alterações imunitárias ou
infecções severas.
● Insuficiência hepática.
● Tuberculose ativa ou pacientes reativos
à tuberculina.
● Alterações da medula óssea (anemia,
trombocitopenia, leucopenia).
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Pro���m� 3 – Fec����n�o
Antimaláricos (difosfato de cloroquina –
DCQ e sulfato de hidroxicloroquina – HCQ)
➔ Mec����mo �� Ação:
Apesar de seu mecanismo ser pouco
conhecido, acredita-se que as cloroquinas
interferem na produção de prostaglandinas e
possuem atividade anti-inflamatória devido a
inibição de enzimas lisossomais,
estabilização das membranas lisossomais,
quimiotaxia e fagocitose de
polimorfonucleares, entre outros.
As cloroquinas são bases fracas, e por isso
penetram livremente nas células atingindo os
lisossomos, que possuem o interior ácido,
provocando um aumento do pH, e com isso
prejudica a ação de diversas enzimas que
dependem de um meio ácido para atuar, e evita
a liberação de enzimas de seu interior. Outros
efeitos como a inibição da interação antígeno
anticorpo e inibição da formação de
imunocomplexos, altera o sistema imune pela
inibição da produção de IL-1 e inibição da
síntese de prostaglandinas e de citocinas
pró-inflamatórias.
Estudos indicam que a cloroquina reduz a
expressão do TNF-alfa, IL-1 e IL-6 induzida por
macrófagos através da redução da estabilidade,
nível de RNA mensageiro e de células T
helper através da redução da apresentação de
antígeno.
As duas formas disponíveis dos antimaláricos
são o DCQ e o HCQ, das quais a última é
preferível por seu melhor perfil de segurança,
sobretudo oftalmológico.
➔ Administração:
A dose máxima diária do DCQ é de 4
mg/kg/dia, e a do HCQ é de 6 mg/kg/dia VO.
➔ Indicações:
● Profilaxia e tratamento da malária
(causada por Plasmodium vivax, P. ovale
e P. malarie)
● AR: principalmente nas formas iniciais e
leves.
Sais de Ouro
➔ Mec����mo �� Ação:
Os sais de Ouro acumulam-se lentamente no
organismo humano e, passado algum tempo,
reduzem a inflamação.
Os sais de ouro, especificamente sob as formas
injetáveis (aurotioglicose e aurotiomalato) são
capazes tanto de reduzir os sintomas
constitucionais e articulares quanto de retardar
a evolução radiográfica da AR. Podem ser
usados em monoterapia ou em combinação com
outros agentes.
➔ Ad�i��s���ção:
A dose habitual é de 50 mg/semana,
iniciando-se geralmente com 25 mg/semana,
com possibilidade de aumento dos intervalos de
aplicações para doses quinzenais e mensais
após controle do quadro. A dose cumulativa não
deve ultrapassar 3 g.
➔ In�i��ção:
● Artrite reumatóide
● Doenças inflamatórias do intestino
● Artrite psoríaca
● Lúpus Eritematoso
● Artrite Reumatóide Juvenil.
A imagem acima resume as DMCDs sintéticas e suas
dosagens.
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Pro���m� 3 – Fec����n�o
DMCD biológicas
Um dos mais relevantes avanços na terapia da
AR foi o desenvolvimento das DMCD
biológicas.40 Embora essas medicações sejam
eficazes no controle da AR, sua segurança a
longo prazo ainda não está estabelecida.
Encontram-se aprovadas pela Agência
Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) para
uso no Brasil as seguintes DMCD biológicas:
• Anti-TNF: adalimumabe, certolizumabe,
etanercepte, infliximabe e golimumabe;
• Depletor de linfócito B: rituximabe;
• Bloqueador da coestimulação do linfócito
T: abatacepte;
• Bloqueador do receptor de interleucina-6
(IL-6): tocilizumabe.
As DMCD biológicas estão indicadas para os
pacientes que persistam com atividade da
doença, apesar do tratamento com pelo menos
dois esquemas de DMCD sintéticas, dos quais
pelo menos um deles é combinação de DMCD. O
uso de agentes biológicos deve ser feito
associado a uma DMCD, preferencialmente
MTX.
Excepcionalmente, como discutido a seguir,
uma DMCD biológica pode ser prescrita mais
precocemente no curso do tratamento da AR,
sobretudo em casos de doença com combinação
de sinais de pior prognóstico (elevado número
de articulações acometidas, erosões
radiográficas na fase inicial da doença, FR e/ou
anti-CCP presentes em altos títulos).
Características sociais / educacionais /
demográficas das diferentes macrorregiões
brasileiras, como a dificuldade de aplicação de
medicação SC por alguns pacientes e seus
familiares, bem como a inexistência de centros
de infusão para aplicação de medicação
intravenosa (IV) em certos locais, podem
determinar a escolha de uma ou outra DMCD
biológica.
A associação de DMCD biológicas não deve ser
utilizada, devido ao potencial risco de infecções
graves. Atualmente, as DMCD biológicas mais
utilizadas são os anti-TNF, mas há evidências de
que as demais DMCD biológicas também
promovam o controle de sinais e sintomas da
AR e a inibição da progressão radiográfica.
Anti-TNF
O TNF é uma potente citocina inflamatória
expressa em grandes quantidades no soro e no
líquido sinovial de indivíduos com AR. Ele
promove a liberação de outras citocinas
inflamatórias, particularmente as interleucinas
IL-1, IL-6 e IL-8, e estimula a produção de
proteases. A inibição do TNF demonstrou ser
uma forma efetiva e rápida de controlar a
atividade da doença.
Os anti-TNF devem ser utilizados em
associação ao MTX ou a outras DMCD. Em
pacientes que apresentem contraindicações ao
uso de DMCD sintéticas, os anti-TNF podem
eventualmente ser prescritos em monoterapia.
➔ Ada����ma�� - AD�
O ADA é um anticorpo humano contra o TNF,
prescrito para aplicação SC na dose de 40 mg
uma vez a cada duas semanas.
➔ Cer����zu���� - CE��
O CERT pegol é um fragmento Fab de um
anticorpo anti-TNF humanizado, com alta
afinidade ao TNF, conjugado com duas
moléculas de polietilenoglicol. É prescrito para
aplicação SC na dose de 400 mg a cada duas
semanas, nas semanas 0, 2 e 4, e, após isso, na
dose de 200 mg a cada duas semanas ou 400 mg
a cada quatro semanas.
➔ Eta���c���e - ET�
O ETN é uma proteína de fusão composta pelo
receptor solúvel do TNF mais a região Fc da IgG,
prescrita em dose única semanal de 50 mg por
via SC.
➔ Infli����be - IF�
O IFX é um anticorpo monoclonal anti-TNF
quimérico humano-murino, prescrito na dose
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inicial de 3 mg/kg IV, seguida da mesma dose
nas segunda e sexta semanas e, depois, a cada
oito semanas. Em pacientes com resposta
insuficiente, a dose pode ser elevada para 5
mg/kg por infusão, ou o intervalo entre as doses
pode ser reduzido.
➔ Gol����ab� - GO�
O GOL é um anticorpo monoclonal humano
anti-TNF administrado mensalmentena dose de
50 mg por via SC.
➔ Efe���� ad���s�� �os ����-T��:
● Reações infusionais para as drogas IV:
febre, calafrios, dor torácica, oscilação
de pressão arterial, dispneia, prurido
e/ou urticária
● Manifestações nos locais de injeção para
as drogas SC: eritema, prurido, dor local
e/ou urticária.
● Aumento da chance de infecções,
especialmente no primeiro ano de uso,
incluindo infecções graves e aquelas
causadas por patógenos intracelulares,
além de disfunção cardíaca, doenças
desmielinizantes, fenômenos
autoimunes, vasculites cutâneas, doença
pulmonar intersticial e eventual
aumento do risco de linfoma.
➔ Con����n�i��ções:
As medicações anti-TNF são contraindicadas
em mulheres grávidas ou que estejam
amamentando e em pacientes com insuficiência
cardíaca congestiva classe III e IV, em vigência
de infecção ativa ou com elevado risco para o
desenvolvimento de infecções, com infecções
pulmonares recorrentes, esclerose múltipla e
diagnóstico atual ou pregresso de neoplasias
(menos de cinco anos). Deve-se acompanhar o
paciente de maneira cuidadosa, avaliando o
possível surgimento de sinais de infecção, que
deve ser tratada de forma pronta e imediata.
Modulador da coestimulação
➔ Aba����p�e - AB��
O ABAT é uma proteína que atua como inibidor
de moléculas de coestimulação dos linfócitos T.
É indicado para pacientes com AR ativa que
tenham apresentado falha terapêutica `DMCD
ou aos agentes anti-TNF. Pode ser utilizado
associado às DMCD ou em monoterapia.
O uso do ABAT está associado à maior
ocorrência de complicações infecciosas quando
comparado ao placebo, assim como observado
com outras DMCD biológicas. As reações
infusionais com o ABAT são pouco frequentes e
são, principalmente, reações de
hipersensibilidade que se manifestam por
exantema ou broncoespasmo.
Está contraindicado em pacientes com quadro
de doença pulmonar obstrutiva crônica, por
exacerbação do quadro de dispneia e maior
ocorrência de infecções.
Depletor de linfócitos B
➔ Rit����ab� R��
RTX é um anticorpo monoclonal quimérico
dirigido contra o linfócito CD20+, indicado em
pacientes com AR em atividade moderada a
grave com falha terapêutica ao agente anti-TNF.
O RTX é utilizado preferencialmente em
associação com o MTX, podendo ser prescrito
em associação com outras DMCD. É importante
ressaltar que pode haver retardo em três a
quatro meses para que se observe o início da
melhora sintomática. Indivíduos com sorologia
positiva para FR e/ou anti-CCP apresentam
melhor resposta terapêutica. Os pacientes com
boa resposta ao tratamento podem ser
submetidos a novo curso de RTX, caso reativem
a doença, em intervalo de tempo não inferior a
seis meses.
Os eventos adversos mais frequentes são as
reações infusionais, que acometem 35% dos
pacientes na primeira infusão e cerca de 10%
na segunda infusão. Complicações infecciosas
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podem ocorrer, bem como pneumonia
intersticial, neutropenia e trombocitopenia.
Bloqueador do receptor de IL-6
➔ Toc����um��� - TO��
O TOCI é um anticorpo monoclonal humanizado
que se liga ao receptor de IL-6, inibindo o efeito
biológico da IL-6. Pode ser usado em
monoterapia, associado ao MTX ou a outras
DMCD. A incidência de infecções e de infecções
graves é equivalente aos outros agentes
biológicos.
O uso de TOCI pode ocasionar neutropenia,
plaquetopenia e elevação de transaminases
como efeitos adversos dose-dependentes. Pode
ainda ocorrer elevação do colesterol total e da
lipoproteína de baixa densidade, bem como
aumento da ocorrência de infecções. Deve-se
evitar sua utilização em pacientes com maior
chance de perfuração intestinal, como
indivíduos com doença diverticular do cólon.
➔ Con����n�i��ções pa�� us� de D��D
bi��ógi���:
Quando há presença de infecções:
Recomenda-se a triagem para doenças
infecciosas antes do início de DMCD biológicas,
incluindo avaliação clínica minuciosa,
sorologias para hepatite B e C, e, quando
pertinente, HIV e/ou outras doenças endêmicas.
A triagem para doenças endêmicas será mais
bem detalhada em tópico posterior.
A imagem acima resume as DMCDs biológicas, suas
doses, efeitos etc.
DROGAS IMUNOSSUPRESSORAS
O uso dos imunossupressores está restrito para
as formas mais severas da AR, já que a maioria
dessas drogas apresenta considerável
toxicidade (mielossupressão grave, aumento da
ocorrência de infecções, esterilidade, toxicidade
vesical e aumento da ocorrência de neoplasias).
Azatioprina - AZA
Embora apresente perfil de segurança aceitável,
há controvérsias sobre sua ação como DMCD. A
AZA é considerada uma opção terapêutica;
entretanto, seu menor efeito no controle de
sinais e sintomas e a ausência de comprovação
na redução da progressão radiográfica
colocam-na como uma alternativa apenas em
casos excepcionais.
A dose habitual é de 1–3 mg/kg/dia VO. Ela é
usada no tratamento de formas moderadas a
severas da AR, refratárias a outros tratamentos
ou para controle de manifestações
extra-articulares graves, como a vasculite.
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Pro���m� 3 – Fec����n�o
Ciclofosfamida -CF
Agente alquilante com perfil de toxicidade
desfavorável e limitado benefício para controle
da sinovite, a CF pode ser usada por VO (1–2
mg/kg/dia) ou preferencialmente por via IV
(pulsos de 0,5–1 g/m2 de superfície corpórea).
Seu uso só se justifica nas formas
extra-articulares graves, sobretudo na
vasculite.
Interfere com a função normal do DNA pela
alquilação e ligação cruzada das fitas de DNA, e
pela possível modificação das proteínas.
Formação de íon carbônio com elétrons não
pareados no último orbital – reagindo com
doadores de elétrons – DNA. Apresenta potente
atividade imunossupressora.
É contraindicada em casos de
hipersensibilidade, deficiência grave da função
da medula óssea, cistite, obstrução das vias
urinárias e infecções. Também não deve ser
usada durante a gravidez e lactação.
Ciclosporina -CS
A CS é uma alternativa eficaz no controle de
sinais e sintomas da AR. Pode retardar a
progressão do dano articular, mesmo em
pacientes com AR grave e refratária a outros
tratamentos, embora seu efeito pareça ser
inferior ao do MTX, da SSZ e da LEF. Pode ser
usada em monoterapia, mas é geralmente
prescrita em associação com o metotrexato.
É prescrita por VO, com dose de 3–5 mg/kg/dia.
É prescrita preferencialmente para pacientes
com manifestações extra-articulares,
incluindo vasculite, além de ser uma
alternativa segura para pacientes com
hepatopatia e envolvimento pulmonar. Essa
droga inibe o desenvolvimento das reações de
células mediadoras. No nível celular, inibe a
produção e a liberação de linfocinas pelas
células T ativadas, inclusive a IL-2. Bloqueia os
linfócitos na fase G0 ou G1. Não interferem na
hematopoiese e nas células fagocitárias.
É contraindicada em casos de
hipersensibilidade. Não devem ser usados em
grávidas a menos que o benefício esperado
para a mãe supere o risco potencial para o feto.
Fluxograma de Medicamentos
Figura. Fluxograma para o tratamento
medicamentoso da artrite reumatoide. ABAT:
abatacepte; AINH: anti-inflamatórios não hormonais;
DMCD: droga modificadora do curso da doença; ICAD:
índices compostos de atividade da doença; MTX:
metotrexato; RTX: rituximabe; TOCI: tocilizumabe.
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