Farmacoterapia 2

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Antimicrobianos
→ Antibióticos são antimicrobianos que se originaram de um processo de antibiose, ou seja,
substâncias que foram produzidas por um organismo para impedir ou dificultar a
sobrevivência de outros (conceito de antibiose). Todos os antibióticos foram, originalmente,
produzidos por algum organismo vivo. Há antimicrobianos não antibióticos, como as sulfas,
o bactrin e o metronidazol, por exemplo, mas a maior parte deles é composta por
antibióticos. Os antimicrobianos podem ser classificados de diversas formas: de acordo com
seu espectro de ação, podem ser de pequeno ou de amplo espectro; em relação ao seu
efeito principal, podem ser bactericidas ou bacteriostáticos. No entanto, a classificação mais
utilizada é baseada em seus mecanismos de ação.
→ Mecanismo de ação de antimicrobianos:
● Drogas que atuam na parede celular: São os mais desejados, pois em nossa
célula não possuímos parede celular, logo, é de se esperar que causem menos
efeitos colaterais. O problema é que o mau uso de antimicrobianos levou ao
desenvolvimento de resistência à essas drogas.
○ Betalactâmicos: penicilinas, cefalosporinas, monobactamas, carbapenemas
○ Não betalactâmicos: vancomicina, teixobactina
● Drogas que atuam na síntese proteica: cloranfenicol, tetraciclinas, macrolídeos,
clindamicina, lincomicina, linezolida, estreptograminas, aminoglicosídeos
● Drogas antifolínicas: sulfametoxazol + trimetoprim
● Drogas que agem nos ácidos nucleicos: quinolonas, metronidazol, rifampicina
● Drogas que agem na membrana plasmática: polimixinas, daptomicina
→ Drogas que atuam na parede celular: seu mecanismo de ação é basicamente baseado
nos betalactâmicos. A parede celular bacteriana é como se fosse uma rede, tecida por
ligações cruzadas (por uma reação chamada de transpeptidação; catalisada pelas
transpeptidases ou proteínas ligantes de penicilinas, as PBPs) composta por peptidoglicano,
um polímero complexo responsável pela rigidez da parede bacteriana; seu esqueleto é
formado por dois carboidratos unidos alternadamente por duas substâncias:
● N-acetilglicosamina (NAG)
● Ácido N-acetilmurâmico (NAM): O grupo carboxil de cada NAM liga-se a um
tetrapeptídeo.
● A beta-lactama previne a ligação cruzada, inibindo a transpeptidação (inibe PBPs),
impedindo que os peptídeos se liguem ao tetrapeptídeo em suas cadeias laterais.
● Quanto mais fina a parede, mais água pode ser absorvida do meio externo para o
meio interno, então chega um ponto em que haverá lise bacteriana, logo, o efeito
dessas drogas são bactericidas.
● A teixobactina não age impedindo a transpeptidação; é ativa contra superbactérias
(ainda está em fase IV). Potencialmente, não seleciona resistência (mas com o mau
uso né a gente sabe o que rola *cries in farmacêutica language*)
↪ Penicilinas: São as mais importantes de toda a classe de antimicrobianos, sendo as mais
antigas e as mais estudadas. Possui baixos riscos, porém causam muita alergia, além do
fato dos microorganismos terem desenvolvido resistência às penicilinas. A penicilina G foi a
primeira, descoberta por Fleming, e observou-se sensibilidade ao meio ácido, ou seja,
facilmente degradada em meio ácido, não sendo indicada assim para ingestão via oral,
além da baixa ½ vida, daí foram sintetizando outras a partir dessa. Temos algumas
classificações
● Penicilinas de ½ vida alta: benzilpenicilina, por exemplo. Formam depósitos em
tecidos (com a aplicação intramuscular temos o depósito em tecido muscular, logo,
deve ser apolar), aumentando o tempo que a droga fica disponível no organismo;
● Penicilinas ácido resistentes: podem ser usadas via oral, como a penicilina V, porém
possui baixa meia vida
● Penicilinas beta-lactamases resistentes: evitam que as bactérias se tornem
resistentes ao antibiótico, sintetizando uma enzima que quebra o anel
beta-lactâmico, a betalactamase.
○ Ex: oxacilina e seus derivados. Pode-se também associar uma penicilina
betalactamase sensível a uma droga como o clavulanato ou o tazobactam,
que inibem a betalactamase, aumentando a efetividade das penicilinas que
possuem sensibilidade a essa enzima.
■ Amoxicilina + clavulanato
■ Piperacilina (PPE; sensível a betalactamase) + Tazobactam
○ A meticilina (extremamente nefrotóxica, sendo substituída atualmente pela
oxacilina), outra droga dessa classe, foi desenvolvida para combater o
Staphylococcus aureus, que é a espécie que mais rapidamente desenvolve
resistência por betalactamase.
○ Atualmente existem os MRSA (methicillin resistant S. aureus), as primeiras
superbactérias, que são resistentes a meticilina que, juntamente com o VRE
(vancomycin resistant Enterococcus), representam um enorme problema em
termos de infecções hospitalares. Os VrSA (vancomycin resistant S. aureus),
CRE (carbapenems resistant Enterococcus), além das Klebsiellas
multirresistentes, também apresentam riscos hospitalares importantes.
Esses organismos multirresistentes são chamados de ‘superbactérias’
● Penicilinas de amplo espectro: drogas como a ampicilina e amoxicilina, que
acabaram por dar origem a dois grandes problemas da antibioticoterapia, que são a
superinfecção (destruição da flora normal e infecção por organismos oportunistas,
como o Clostridium difficile, bactéria persistente na flora normal, que se torna
patogênica quando a flora fica desequilibrada pela ação de antibióticos de amplo
espectro, por não competir mais pelo substrato com outras bactérias, provocando a
enterocolite pseudomembranosa) e a rápida instalação de resistência bacteriana.
○ Paciente que faz uso de antibióticos e 2-3 dias após apresenta diarreia deve
ser internado por caracterizar infecção por Clostridium difficile. A vancomicina
e o metronidazol são as únicas drogas que podem atuar sobre o Clostridium;
a vancomicina, pelo seu histórico nefrotóxico, não é tão utilizada quanto o
metronidazol. Quando ambas não fazem efeito, deve-se fazer tratamento
suportivo e esperar o sistema imunológico do paciente combater essa
infecção.
○ Também chamadas de PPE (Proteus, Pseudomonas e E. coli), essas
penicilinas de amplo espectro são ativas também contra Proteus sp,
Pseudomonas sp. e E. coli, desenvolvidas para combater infecções
hospitalares por esses organismos, porém, hoje em dia há muita resistência
a elas pela má prescrição no passado. O principal problema associado às
penicilinas é a alta imunogenicidade, significando que muitos pacientes são
alérgicos a tais drogas.
→ Cefalosporinas: São as drogas mais usadas em antibioticoterapia profilática (cirurgias
contaminadas, viagens para regiões onde existem infecções endêmicas ou pacientes em
situações/com comportamentos de risco). Cerca de 6% dos pacientes alérgicos a
penicilinas são também a cefalosporinas; essas drogas não devem ser associadas a álcool
(juntamente com o metronidazol) e barbitúricos, devido ao efeito inibidor enzimático, no
caso do álcool, acumula-se acetaldeído no organismo pela inibição da aldeído
desidrogenase (efeito dissulfiram-like) temos cinco gerações de cefalosporinas
● 1a geração: cefalotina (cefalexina), cefazolina, cefadroxila. Ativas contra
gram-positivas (G+)
● 2a geração: cefuroxima, cefoxitina, cefaclor. Ativas contra algumas G+ e muitas G-
● 3a geração: ceftriaxona, cefotaxima, ceftazidima. Amplo espectro (betalactamase
resistentes)
● 4a geração: cefepime. Espectro ampliado (betalactamase resistentes; PPEs)
● 5a geração: ceftaroline, ceftobiprole. Desenvolvidas para atuar contra superbactérias;
ainda em ensaios clínicos
○ As duas primeira gerações têm drogas orais e parenterais, de uso
ambulatorial. As terceiras e quartas têm drogas parenterais (terceira algumas
possuem VO, e quarta, nenhuma) e praticamente todas de uso hospitalar.
● Dissulfiram-like: O etanol é metabolizado em duas fases: a primeira, em aldeído
acético (tóxico), e a segunda em ácido acético. Existe um medicamento, o
dissulfiram, é utilizado em etilistas para geração de comportamento aversivo, pois ao
inibirem a aldeído desidrogenase geram acúmulo de acetaldeído que é tóxico, (os
sintomas da ressaca ocorrem quando oindivíduo não dá tempo do organismo
metabolizar esse composto, seja por beber muito ou por beber rápido). As
cefalosporinas e o metronidazol agem como o dissulfiram.
● Os barbitúricos induzem o P450, então aumenta a sua metabolização.
→ Outros betalactâmicos:
● Carbapenemos: utilizados em casos graves, sobretudo pacientes multi infectados
por aeróbios e anaeróbios, exceto em infecções hospitalares, podem ser usados em
VREs.
● Monobactamas: alternativa à penicilina e cefalosporinas e aos aminoglicosídeos, em
pacientes alérgicos
→ Não betalactâmicos:
● Vancomicina: deve ser reservada para casos graves, sobretudo em ambiente
hospitalar, apresenta alta incidência de nefrotoxicidade, além de depleção da medula
óssea e otototixicidade. Tem atividade contra MRSA, mas já surgiram os VRSA.
Enterococcus que são sensíveis também constituem indicação para o uso da droga.
● Teixobactina: antibiótico em fase de ensaios clínicos, atua na parede celular, mas
não em regiões peptídicas, isso pode diminuir o aparecimento de resistência, pois
nenhum mecanismo de resistência conhecido baseia-se em mutações relativas à
regiões não peptídicas da parede. In vitro, a droga mostrou-se ativa contra VRE,
CRE, MRSA e VRSA, além de M. turbeculosis
→ Antifolínicos: são drogas que atuam na síntese do ácido fólico, impedindo-a. Diferente
das bactérias, não sintetizamos ácido fólico, precisamos realizar a ingestão. São
antimicrobianos não antibióticos, que consistem numa associação entre sulfametoxazol e
trimetoprim, visando impedir a síntese do ácido fólico pelas bactérias (bloqueio sequencial).
A vantagem de tal associação é diminuir a dose de sulfas a ser administrada, uma vez que
essas substâncias são muito tóxicas; possuem muitos efeitos adversos, porém, com o
desenvolvimento da resistência, as sulfas voltaram a ser usadas, em menores doses.
● Associando-se sulfa e trimetoprim, atua-se nos dois passos da síntese do ácido
fólico: a sulfa compete com o PABA pela diidropteroato sintetase e o trimetoprim
compete com o ácido diidrofólico pela diidrofolato redutase. Nas doses terapêuticas,
essa associação é bacteriostática (o ácido fólico atua na síntese dos ácidos
nucleicos)
● Indicações para o uso da associação sulfa/trimetoprim (bactrim) incluem infecções
urinárias por bactérias gram (embora a associação seja de amplo espectro)
● Efeitos adversos:
○ Reações de hipersensibilidade, cutânea e respiratória
○ Depleção da medula óssea
○ Formação de sulfemoglobina, que é um pigmento marrom que transporta
menos oxigênio, além da formação de metemoglobina, perda de capacidade
de troca gasosa do sangue.
○ Nefrotoxicidade
○ Hepatotoxicidade
○ Fotossensibilidade
→ Drogas que atuam na síntese proteica:
● Tetraciclinas: são usadas em doenças febris, principalmente as causadas por
riquétsias, clamídeas e Borrelia sp. São imunogênicas e quelam os íons cálcio
(portanto, contra indicadas para crianças e portadoras de osteoporose e não podem
ser administradas junto com leite ou alimentos, já que os íons positivos divalente são
quelados por elas. Quelatos não são absorvidos). São nefrotóxicas e fotossensíveis;
a tigeciclina pode ser usada em MRSA e VRE, e é ativa contra anaeróbios
● Cloranfenicol: indicado na febre tifóide e em uso tópico para infecções oftálmicas,
suas propriedades farmacotécnicas permitiam manipulação por várias vias, por isso
foi muito usado e muito perigoso, tem sido usado em VRE. Depleta a medula óssea,
podendo promover anemia aplásica irreversível, forma cianohemoglobina, um
pigmento azul que transporta pouco oxigênio. É contraindicado no último trimestre
da gravidez por causar a síndrome do bebê cinzento (cianohemoglobina no feto)
● Macrolídeos: usados em infecções da árvore respiratória superior e em algumas
pneumonas por organismos atípicos, como Mycoplasma sp. e Legionella sp. e
também por S. pneumoniae. Podem causar aumento do intervalo QT, provocando
arritmia cardíaca do tipo torsade des pointes (que não é grave em pacientes não
cardiopatas)
○ Eritromicina (amplo espectro), claritromicina (mais ativa contra G+) e
azitromicina (mais ativa contra G-)
○ Clindamicina, Lincomicina: são macrolídicas, porém estudadas a parte por
serem drogas de amplo espectro, úteis em infecções por anaeróbios.
○ Linezolida: também é macrolídica, e estudada a parte por ser usada em
superbactérias (em especial as G+). Atua em MRSA, VRSA, CRE e VRE,
mas já estão surgindo cepas resistentes. Atua em alguns anaeróbios, com
uso exclusivamente hospitalar, ativa apenas contra G+
○ Estreptograminas: macrolídicas, podem ser usadas em MRSA, VRSA e em
alguns VRE; costumam provocar artralgia (dores articulares) e mialgia (dores
musculares), geralmente com uso conjunto com relaxantes
musculares/analgésicos.
● Aminoglicosídeos. Ao contrário dos anteriores, inibem irreversivelmente a síntese
proteica, não são absorvidos por via oral. A neomicina pode ser administrada por
essa via para infecções do tubo gastrointestinal, ou pode ser utilizada topicamente
em infecções cutâneas. Se houver solução de continuidade na pele ou TGI, a droga
é absorvida e desencadeará efeitos adversos
○ Efeitos adversos: ototoxicidade, neurotoxicidade e nefrotoxicidade.
Aminoglicosídeos associados a penicilinas são usados em infecções graves,
principalmente hospitalares, causadas por múltiplos organismos.
→ Drogas que agem em ácidos nucleicos:
● Quinolonas: inibem a DNAgirase, possuindo efeito bactericida. Os derivados do
ácido nalidíxico são de espectro pequeno, enquanto os derivados do norfloxacino,
ciprofloxacino e levofloxacino têm amplo espectro. São indicadas para infecções
respiratórias, sobretudo Pneumonias, e urinárias, além de serem ativas contra H.
pylori. Uma nova geração foi desenvolvida para uso em infecções por micobactérias.
○ Podem provocar arritmia cardíaca torsades des pointes, com prolongamento
do intervalo QT, como todas as drogas que agem no DNA, são
potencialmente carcinogênicas, mutagênicas e teratogênicas, as que
atravessam a BHE podem provocar alucinações e sonhos vívidos.
● Metronidazol: não é antibiótico, lesa o DNA e é usado em infecções graves,
sobretudo em pacientes multinfectados e/ou infectados por anaeróbios, além de
pacientes em choque séptico. É a primeira escolha no caso de enterocolite
pseudomembranosa. Em doses altas, por via parenteral, podem induzir convulsões,
além de promover o efeito dissulfiram-like, quando associado ao álcool (como as
cefalosporinas)
● Rifampicina: primeira escolha no tratamento de micobactérias, especialmente na
tuberculose e hanseníase (em associação com outra droga na HS). Inibe a
transcrição gênica
→ Drogas que atuam na membrana plasmática:
● Polimixinas: temos as polimixinas B e E, desorganizam a membrana (como
detergentes quando quebram gorduras) e possuem efeito bactericidas. São
extremamente nefrotóxicas, por isso são indicadas quase que exclusivamente para
uso tópico. Atualmente, vem sendo avaliado seu uso em infecções graves por G-
multirresistentes
● Daptomicina: ligação irreversível nas membranas de bactérias G+, é uma droga
bactericida. Ativa contra S. aureus, incluindo os MRSA, VRSA, VRE, CRE, mesmo
os resistentes à linezolida. Podem provocar rabdomiólise e cardiotoxicidade.
Farmacoterapia das Doenças Infecciosas
→ Uso de antimicrobianos em pacientes que portam infecções; muitos conceitos da
farmacologia não se mantém na terapêutica, pois na farmacologia estudamos a droga em
si, enquanto que na farmacoterapia, estamos nos referindo a droga dentro do organismo do
indivíduo, então temos um contexto um tanto quanto diferente. Por exemplo, estudando a
farmacologia, diz-se que o paciente deve fazer o uso concomitante pelo tempo prescrito,
enquanto que a farmacoterapia nos diz o contrário: o paciente deve ficar em contato com o
antimicrobiano pelo menor tempo possível, pois a farmacoterapia é baseada, também, em
evidências clínicas.
↪ Por exemplo, antibióticos não são recomendados para pacientes com infecções virais,
mas existem algumas situações em que os medicamentos antibióticosconseguem melhorar
sintomas do quadro viral. Por exemplo, no que se diz a respeito de “tempestades de
citocinas”, temos aminoglicosídeos que conseguem trazer benefícios.
● Todo esforço deve ser feito para se obterem amostras para cultura e antibiograma
antes de se iniciar antibioticoterapia.
● A antibioticoterapia empírica deve ser baseada no conhecimento de patógenos
prováveis para o local da infecção, de informações do histórico do paciente (por
exemplo: internações recentes, viagens e animais de estimação), e susceptibilidade
local.
● Pacientes com reações de hipersensibilidade do tipo I (ou seja, anafilaxia) a
penicilinas não devem receber cefalosporinas. Alternativas às cefalosporinas
incluem aztreonam, quinolonas, sulfonamida/trimetoprim ou vancomicina, com base
no tipo de cobertura indicado.
● A depuração da creatinina (função renal) deve ser estimada para cada paciente e o
intervalo de doses do antibiótico ajustado em conformidade.
● A função hepática deve ser considerada para drogas biotransformadas pelo sistema
hepatobiliar, como clindamicina, eritromicina, e metronidazol.
● Associações de antibióticos podem ser indicadas em multi-infecções (por exemplo,
intra-abdominais ou ginecológicas), para produzir sinergismo (como β-lactâmicos +
aminoglicosídeos em infecções por Pseudomonas aeruginosa), ou para prevenir/
retardar o aparecimento de resistência.
● Antibióticos com pequenos espectros de ação devem ser preferidos, para se evitar
resistência precoce e superinfecção. (Vêm sendo desmentida essa afirmação, por
evidências clínicas, é um retardo tardio teórico. Quando se associa com mais de
uma droga, usa-se uma droga de pequeno espectro para cada um dos patógenos)
● As vias de administração devem ser avaliadas diariamente, e a conversão de IV à
terapia oral deve ser indicada quando houver melhora clínica em pacientes com trato
gastrointestinal funcionante (exceções são endocardite e infecções no SNC).
○ Descalonamento: formas de enfraquecer a terapia, colocando o paciente em
contato com drogas menos potentes, por vias menos agressivas e por menos
tempo, por exemplo, passar da via endovenosa para a oral.
■ Exceção: endocardite bacteriana ou infecções no SNC
● Todos os doentes tratados com antibióticos devem ser monitorados clinicamente,
para se verificarem a resolução de sinais e sintomas (por exemplo, diminuição da
temperatura e da contagem de células brancas do sangue) e eventos adversos.
Realização de leucogramas antes da administração de antibiótico: para saber se o
paciente se encontra neutropênico, pois neste caso se faz necessário um antibiótico
mais potente, pois os neutrófilos são as primeiras células a serem ativadas em
casos de infecção.
○ Pacientes internados, não ambulatoriais
○ Superinfecção: o paciente vem apresentando melhora, porém com uma
diarreia intensa, então pode-se supor que o paciente está infectado com
Clostridium difficile. Se o paciente não estiver internado, deve-se internar, e
realizar medidas suportivas como reposição de eletrólitos e hidratação, além
do tratamento por vancomicina ou metronidazol.
● Pacientes que não respondem clinicamente a um tratamento antibiótico em 2-3 dias
devem ser reavaliados para assegurar:
○ Diagnóstico correto
○ Que as concentrações terapêuticas do fármaco estejam sendo alcançadas
○ Que o paciente não esteja imunodeprimido/suprimido
○ Que o paciente não tenha uma infecção inacessível ao fármaco (isto é, com
presença de abcesso ou corpo estranho)
○ Que não se tenha desenvolvido resistência.
→ Como selecionar um antibiótico:
● A maioria dos médicos geralmente segue uma sistemática para selecionar um
regime antimicrobiano.
● Os problemas surgem quando esta abordagem sistemática é substituída por uma
terapia de amplo espectro, para cobrir o maior número possível de organismos.
● Temos uma sistemática para a seleção de antibióticos:
○ Confirmação da presença de infecção
○ Examinar condições físicas e histórico do paciente com cuidado, bem como
sinais e sintomas
○ Fatores que induzem a predisposição: comorbidades, como a diabetes.
○ Identificação do patógeno, por coleta do material infectado, manchas,
sorologia, cultura e sensibilidade
○ Seleção da terapia presuntiva considerando fatores do hospedeiro e das
drogas
○ Monitoramento terapêutico responsável com assistência clínica, testes
laboratoriais e avaliação da terapêutica falha
● Consequências de não se usar a abordagem sistemática:
○ Risco maior de se usarem drogas mais caras e potencialmente tóxicas.
○ Risco maior de resistência generalizada/precoce e de superinfecções difíceis
de tratar.
○ Administração de antibióticos sem necessidade, como em condições clínicas
auto-limitadas que têm maior probabilidade de terem origem viral (por
exemplo o resfriado comum).
● A seleção inicial da terapia antimicrobiana é quase sempre empírica e anterior a
documentação e identificação do patógeno.
● Doenças infecciosas são geralmente agudas, e atrasos na instituição da terapia
antimicrobiana podem resultar em morbidade grave ou até mesmo mortalidade.
● A seleção empírica da terapia antimicrobiana deve basear-se em informações
recolhidas a partir do histórico do paciente, no exame físico e nos resultados da
coloração de Grahm ou de testes rápidos realizados em amostras do local infectado.
Esta informação, combinada com o conhecimento do(s) patógeno(s) mais provável
(prováveis) deve resultar em uma seleção racional de antibióticos para cada caso.
→ Como confirmar uma infecção/identificar os patógenos:
● Febre, dor
● Contagem de leucócitos aumentada: infecções bacterianas costumam cursar com
aumento de granulócitos. Checar neutropenia.
● Sinais locais: T.E.L., secreção purulenta, tosse com expectoração de pus.
● Cultura.
→ Antibioticoterapia presuntiva:
● Achados clínicos + evidências + características locais (hospital, endemias,
epidemias)
● Tabelas de drogas de primeira escolha (diretrizes)
● Fatores que norteiam a antibiotico terapia:
○ Fatores ligados ao hospedeiro: idade, gravidez, alergias, disfunções de
órgãos, variabilidade genética/metabólica, interações medicamentosas,
doenças concomitantes
○ Fatores ligados à droga: cinética, dinâmica, via de administração, penetração
nos tecidos infectados, toxicidade, efeitos adversos, avaliação
risco/benefício.
→ Associações de antimicrobianos:
● Indicações: aumentar a cobertura em multi-infecções, obter sinergismo, prevenir
resistência
○ Mecanismos diferentes de ação, menor espectro possível, efeitos advesos
em sistemas diferentes
● Desvantagens: Maior custo, maior risco de toxicidade (nefrotoxicidade com
aminoglicosídeos, anfotericina, e, possivelmente, vancomicina), superinfecção com
bactérias multi resistentes.
○ Efeitos antagônicos. Clinicamente, o efeito de antagonismo pode ser
evidente quando uma droga induz a produção de β-lactamase e a outra é
β-lactamase sensível. Cefoxitina e imipenem são exemplos de drogas
capazes de induzir beta-lactamases e podem acarretar a rápida inativação de
penicilinas quando utilizados em conjunto.
→ Seguimento/monitorização da resposta (terapêutica a antimicrobianos)
● Suspender a terapia presuntiva, exceto para anaeróbios, assim que os resultados
das culturas e dos antibiogramas estejam disponíveis e instituir a terapia específica.
● Verificar se há melhora clínica.
● Checar contagem de leucócitos e raios X, se necessário. Algumas drogas exigem
monitorização das concentrações plasmáticas.
● Reavaliar as vias de administração.
→ De-escalonamento: quanto menor o tempo de exposição do paciente ao antimicrobiano,
melhor. Vamos reduzindo a incidência do antimicrobiano no organismo, reduzindo a chance
de seleção de resistência e de efeitos adversos; ou seja, após melhora clínica significativa,
cortamos imediatamente o antimicrobiano. Realizados em pacientes de UTI (todos, sem
exceção, devido ao ambiente hospitalar) e de internação (apenas realizados em pacientes
mais imunosaudáveis; pacientes neutropênicos, ou seja, com baixa taxa de neutrófilos, não
realiza-se o de-escalonamento,assim como em pacientes imunodeprimidos). O paciente
ambulatorial, muitas vezes, não chega com exames, então o de-escalonamento não se
aplica; a menos que o paciente já tenha usado um antimicrobiano, pelo tempo determinado,
e não tenha apresentado melhora clínica.
● Tempo de tratamento: assim que temos a melhora clínica, paramos com o
antimicrobiano.
● Via de administração: IV → VO (fecha uma via de entrada para organismos // não
realizado com bactérias no endocárdio e no SNC, ou seja, contraindicados)
● Espectro (exceto para anaeróbios): quando estamos administrando uma droga de
amplo espectro (num tratamento empírico), e reduzimos para um espectro mais
estrito de antimicrobianos. Por exemplo, antes dos resultados dos exames
laboratoriais utilizamos um amplo espectro no paciente a fim de prevenir piora de
quadro, e então com a obtenção dos resultados laboratoriais nós reduzimos o
espectro, a fim do medicamento ser ativo especificamente contra a bactéria.
→ Erros na farmacoterapia antimicrobiana:
● Relacionados à seleção da droga: droga inadequada, via inadequada, dosagem
inadequada. Má absorção, penetração incompleta, metabolização e/ou excreção
alteradas por doenças concomitantes e/ou interações medicamentosas.
Superinfecção por atuação de antibióticos de amplo espectro sobre a flora normal
● Relacionados ao hospedeiro: imunossuprimidos, neutropênicos, não realização de
drenagem cirúrgica de abcessos ou não retirada cirúrgica de tecido necrótico e/ou
corpos estranhos quando indicadas.
● Relacionado ao microorganismo: resistência
→ Ciclagem de antibióticos: conduta de rotina
● Alteração predeterminada, a intervalos regulares de tempo, na farmacoterapia
antimicrobiana recomendada para o tratamento empírico de uma infecção
específica. Também denominada rotação de antimicrobianos.
● Reduz ou previne a resistência antimicrobiana.
● Ciclagem proativa: modificação planejada para antecipar e prevenir a resistência.
● Ciclagem reativa: resposta à resistência; muitas vezes é feita uma única vez. A
maioria dos programas incorpora ambos os tipos de ciclagem.
● Implica retorno à farmacoterapia inicial depois de se fazer um determinado número
de mudanças
● A ciclagem se baseia em 2 premissas:
○ A resistência é causada pelo uso excessivo de um agente ou classe
particular ou classe
○ A interrupção do agente ou classe irá restaurar a suscetibilidade do patógeno
● Evidências mostram sua utilidade no combate a patógenos nosocomiais Grahm
negativos, que tendem a desenvolver resistência precoce.
● A ciclagem deve ser feita alternando-se drogas ou classes de forma que os
mecanismos de desenvolvimentos de resistência associados a cada uma delas não
se sobreponham
→ Principais interações medicamentosas com antimicrobianos: na tabela a seguir temos
alguns exemplos, mas devemos sempre ter em mãos as plataformas de busca, como o
Medscape, por exemplo.
Farmacoterapia da hipófise e tireóide
→ Deve-se lembrar que a hipófise possui a anterior e posterior: a posterior apenas
armazena hormônios, e quem produz é a anterior. Os hormônios produzidos pela hipófise
anterior mais importantes são o ACTH (que estimula a produção de cortisol no córtex
adrenal), a prolactina (atua sobre a mama estimulando a lactação), o GH (estimula fígado,
ossos, músculos e tecido adiposo para crescimento), as gonadotrofinas como o LH e FSH
(estimulam as gônadas sexuais) e o TSH (atua na tireóide). Esses hormônios, produzidos
pela hipófise anterior, são regulados pelo hipotálamo por feedback negativo. Por exemplo
● Paciente possui TRH alto, TSH baixo e T3 e T4 baixos: problema na hipófise
anterior, que não produz TSH suficiente.
● Paciente possui TRH e TSH altos, porém T3 e T4 baixos: problema na tireóide que
não consegue converter TSH em T3/T4
→ Eixo hipotálamo/hipófise:
Hormônios estimulam no hipotálamo inibem
GH GHRH somatostatina
Prolactina TRH dopamina
FSH*, LH* GnRH -
ACTH CRH -
TSH TRH somatostatina
● além dessas gonadotrofinas, temos o hormônio lactogênio placentário, produzido
durante a gravidez.
→ GH: é chamado hormônio do crescimento, estimula o crescimento e o metabolismo,
possui uma cadeia única de 191 aas, é uma estrutura enovelada que é mantida por pontes
de enxofre. Com a secreção do GRH no organismo, o fígado libera um hormônio chamado
IGF-1 (efeito do crescimento)
● Estímulo da liberação de GH: L-DOPA, alfa-agonistas adrenérgicos, 5-HT
(serotonina), hipoglicemia, sono, exercício e estresse; na puberdade, os hormônios
sexuais também estimulam.
● Inibição da liberação de GH: beta-adrenérgicos, somatostastina (SRIF), e IGF-1 por
feedback negativo.
● Hipersecreção de GH:
○ Idade pré-puberal: antes do fechamento das cartilagens, temos o gigantismo,
com maior crescimento longitudinal
○ Idade pós-puberal: acromegalia, após o fechamento das cartilagens, levando
ao aumento das extremidades e de partes moles, deformidades da face.
■ Além disso, temos: cardiopatia, hipertensão, apneia do sono,
lombalgia, megacólon, pólipos intestinais, neoplasisas, aumento das
mãos, artralgia e artrite, aumento do número dos calçados, alterações
sexuais, parestesias (síndrome do túnel do carpo), skin tags
(hiperhidrose), diabetes, bócio, prognatismo, cefaleia,
hipopituitarismo.
● Deficiência de GH: nanismo
○ Nanismo congênito: quando o paciente já nasce sem a capacidade de
produzir GH
○ Nanismo adquirido: por infecções, traumas e tumores, nas células produtoras
de GH
↪ Tratamento farmacológico da acromegalia/gigantismo: a somatostatina possui ½ vida
curta, logo, não era aproveitável o uso deste hormônio puramente; além de que a
somatostatina possui 5 receptores diferentes (SSTRs), distribuídos em vários tecidos
corporais que provocam efeitos dos mais adversos, por exemplo, inibe
● Hipófise: GH, TSH, ACTH, PRL
● TGI: gastrina, secretina, GIP, motilina, VIP, enteroglucagon
● Pâncreas: insulina, glucagon, somatostastina
● Urinário: renina
● Com isso, manipulou-se 8 aas e se criou os análogos da somatostatina: octreotida,
lanreotida, seglitida, vapreotida
● Agonistas dopaminérgicos: bromocriptina, carbeoglida, pergolida
● Antagonistas do receptor GH: pegvisomanto
○ Os análogos da somatostatina são mais usados por serem mais baratos, e
os agonistas dopaminérgicos são usados em casos mais leves ou em
manutenções da droga (VO). Além disso, os análogos da somatostatina são
usados para tratamento de tumores intestinais e pancreáticos, e causam
náuseas, vômitos, diarreia e cálculos biliares.
↪ Usos do GH: nanismo hipofisário, síndromes genéticas (como Turner), doenças crônicas
da infância e outros usos (criança visando habilidade esportiva; não é recomendado mas
né) // somatropina = GH sintético
● Efeitos colaterais: poucos em crianças
○ Em adultos: edema, mialgias, artralgias, hiperglicemia (rara), edema de
papila, hipertensão intracraniana
○ Interações: é um indutor enzimático, que aumenta metabolismo de
corticóides, anticonvulsivantes e ciclosporina
■ Doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ): conhecida como doença da vaca
louca, ocorria muito com o uso de hipófise de cadáver no passado.
● Nanismo de Laron: defeito no receptor de GH; o tratamento é feito com IgF-1
recombinante.
● GHRH:
○ usos para diagnótisco (detrminar reserva de GH) e para tratamento na
deficiência de crescimento. O usado clinicamente é chamado acetato de
sermorelina.
→ FSH e LH: são chamadas de gonadotrofinas, possuem funções reprodutivas variadas
como a síntese hormonal, desenvolvimento do folículo em indivíduos que possuem ovários
e espermatogênese em indivíduos que possuem testículos. É regulado, no hipotálamo, pelo
GnRH.
● Indivíduos com útero/ovários:
○ FSH: estimula o desenvolvimento dos folículos ovarianos
○ LH: estimula a produção de estrógeno e progesterona e induz à ovulação
■ Em urina de gestantes e pessoas menopausadas, temos altas fontes
de gonadotrofinas, usados em casos específicos (tratamento de
infertilidade; estimulação ovariana)
● Indivíduos com testículos:
○ FSH: estimula a espermatogênese
○ LH: estimula a produção de testosterona.■ Gonadotrofinas: tratamento de infertilidade, hipogonadismo e
criptorquidia (testículo não desce)
↪ GnRH, LHRH:
● Preparações usadas clinicamente:
○ GnRH sintéticos (gonadorelina)
■ Usada em administrações em pulsos (agonistas sintéticos de ação
prolongada): leuprolida, nafarelina, histrelina, goserelina
● A estimulação em pulsos ajuda no estímulo da produção de
gonadotrofinas (mesmo uso das gonadotrofinas)
● Diferencias doença hipofisária da hipotalâmica
■ Uso das preparações de ação prolongada:
● Causam down-regulation dos receptores de GnRH na hipófise
causando redução da produção de gonadotrofinas
● Indivíduos com útero: endometriose, puberdade precoce,
miomas uterinos, ovários policísticos, etc
● Indivíduos com testículo: puberdade precoce, tratamento de
tumores hormônio dependentes como o tumor de próstata.
● Puberdade: período de transição entre a infância e idade adulta caracterizado pelo
aparecimento dos caracteres sexuais secundários, estirão de crescimento e início da
capacidade reprodutiva.
● Efeitos adversos: sintomas do hipogonadismo, osteoporose, alteração do
metabolismo lipídico, etc.
→ Prolactina: secreção de lactação por estímulo das mamas, e é inibida por prolactina e
estimulada por TRH. Excesso de medicações que interfiram na cascata da dopamina,
acabam interferindo no da prolactina, além de mecanismos neurogênicos e desconexão de
haste. O hipotireoidismo e outros fatores como a serotonina também podem inibir a
produção da prolactina. Além disso, a prolactina em excesso, altera a produção de LH/FSH,
então muitas vezes o excesso de prolactina desregula a função menstrual. Suas principais
ações são
● Induzir e manter a lactação
● Inibir a função reprodutora, suprimindo o GnRH e as gonadotrofinas hipofisárias:
isso faz com que ocorram alterações menstruais, favorecendo o diagnóstico mais
precocemente em indivíduos com ovários do que em pessoas com testículos.
● Hiperprolactinemia:
○ Causas fisiológicas são a gestação, lactação, estresse/sono, estimulação
mamária
○ Causas patológicas: prolactinomas, fármacos (antipsicóticos,
antidepressores, metoclopramida, metildopa, cimetidina, etc) e estimulação
mamária por traumas, queimaduras, etc.
↪ O tratamento da hiperprolactinemia é feito com análogos da dopamina, como a
bromocriptina, pergolida e cabergolina. No caso de quando essa lactação é causada por
antipsicóticos, deve-se analisar se a medicação pode ser suspensa.
→ ACTH: aumento da liberação de glicocorticóides, aumentando assim a gliconeogênese.
Ajuda na resposta ao estresse, altera nível de células sanguíneas e tem ação anti
inflamatória em altas doses.
● Paciente não produz ACTH: tratamento com corticoides sintéticos VO.
● Excesso de ACTH: síndrome de cushing (face em lua cheia, hiperglicemia, rosto
avermelhado, estrias em excesso), que também é causada por corticóides
○ Retirada do tumor muitas vezes não é possível: retirada da glândula alvo
(suprarrenal)
● Formação de ACTH a partir da POMC (pró-opiomelanocortina)
○ Quebrada em partes: formando ACTH, beta-endorfinas (precursor: beta-LPH)
e de alfa-MSH (estimulador do melanócito)
→ Casos clínicos: qual o tratamento para cada um destes casos e por quanto tempo?
1. Adolescente de 18 anos, sexo masculino com acidente de moto e trauma
craniano com lesão total da hipófise
2. Mulher de 28 anos com lesão total da hipófise após hemorragia intensa no
parto
3. Menina de 12 anos agredida pelo pai apresenta lesão total da hipófise
↪ Respostas:
1. Administração de T4 e algum tipo de corticoide cronicamente, além de testosterona
a fim de manter a fertilidade do jovem, para sempre.
2. Administração de prolactina durante o tempo de amamentação (no mínimo 6
meses), além da administração de T4 e corticoide cronicamente, para sempre. Além
disso, deve-se administrar progesterona e estrógenos até a menopausa da mulher.
3. Administração em pulso de gonadrodelina até o fim da puberdade, progesterona e
estrógeno até sua menopausa, e administração de T4 e corticoide cronicamente,
para sempre.
→ TSH: estimula a produção de T3 (triiodotironina) e T4 (tiroxina). Regula o metabolismo
tecidual no crescimento e desenvolvimento. Estimula a tireóide por possuir receptores
nessa glândula, e ao se ligar na tireóide, estimula a produção de hormônios. A tireóide é
uma glândula no formato de borboleta situada na parte inferior do pescoço, possui
um istmo que liga os dois lobos e ela é a responsável pela produção de T3 e T4. O T3
e T4 são produzidos a partir do iodo (I); cerca de 98% do iodo ingerido vai para a glândula
tireóide, por transporte ativo.
→ Esse iodo, ao entrar na célula, é oxidado, virando I+, e então se gruda na tiroglobulina por
meio da tirosina, ficando saturada de moléculas de iodo. Por meio da enzima peroxidase,
temos a ruptura da ligação iodo-tirosina (DIT), e então se acoplam:
● Uma molécula iodo-tirosina se liga a duas iodo-tirosina: formação de T3
● Duas iodo-tirosina se liga a duas iodo-tirosina: formação de T4
↪ Esses hormônios ficam armazenados na tireóide e são liberados aos poucos; 80% dos
hormônios é T4, porém usamos mais T3, mas na circulação, o T4 vai se convertendo em T3
(também ocorre dentro da glândula, mas numa proporção menor.)
→ Hipotireoidismo: baixa produção de hormônios
● Causas: deficiência de iodo (raro), tiroidite de Hashimoto (tiroidite auto-imune), pós
tiroidectomia total, hipotiroidismo congênito
● Clínica do hipotiroidismo: diagnóstico geralmente ocorre por acaso
○ Pele seca, unhas quebradiças, muita sonolência, paciente friorento,
constipação intestinal, raciocínio lento, bradicardia, hipertensão, os sintomas
podem depender da demora desse hipotireoidismo.
○ Criança: teste do pézinho (dosagem de TSH); sem o tratamento, podemos
levar ao cretinismo (retardo mental)
● Tratamento é feito com T4, pela manhã em jejum: synthroid, Levoid, Puran 4,
Euthyrox, Levotiroxina (a ½ vida do T4 é maior do que a do T3). Uso irregular pode
levar ao desenvolvimento de comorbidades como desfechos cardiovasculares.
→ Hipertireoidismo: alta produção de hormônios
● Causas: doença de Basedow Graves (autoimune por produção de anticorpos
estimuladores da glândula tireóide), doença de Plummer (adenoma de tireóide),
administração de hormônios (antigamente, usavam-se T3 e T4 para diminuição de
peso)
● Clínica do hipertiroidismo:
○ Pele úmida, paciente elétrico, sente muito calor, coração acelerado, psicose
e alucinações, sudorese, diarreias frequentes
○ Basedow Graves: exo-oftálmica + bócio
● O tratamento do hipertireoidismo pode ser clínico (retirada do hormônio que ele está
ingerindo), cirúrgico (remoção do nódulo) e iodo radioativo (no Brasil, primeiro é o
clínico por 2 anos, e então escolhe-se ou a cirurgia ou o iodo radioativo).
↪ Drogas anti tireoidianas:
● Tionamidas: propiltiouracil e metimazol
● Betabloqueadores
● Iodo
● Contrastes iodados
↪ Mecanismo de ação: atuam inibindo a peroxidase. Inibem a iodação da tireoglobulina,
bloqueando o acoplamento (maior ação), diminuem os níveis de anticorpos estimuladores
da tireóide.
● Propiltiouracil: bloqueia a conversão periférica de T4 em T3. Porém, possui menor ½
vida, podendo levar a menor adesão do paciente.
Tionamidas/farmacocinética Propiltiouracil (PTU) Metimazol
Absorção 20 a 30 min 20 a 30 min
½ vida 75 min 4 a 6h
Metabolismo Renal Renal
Insuficiência renal severa normal redução de dose
Insuf, hepática severa igual igual
→ O PTU é preferível de utilização em gravidez e lactação, pois a passagem
transplacentária é baixa (no metimazol é 10x mais alta) e seus níveis no leite também são
baixos (no metimazol são altos)
↪ Efeitos adversos da tionamidas:
● Severos: agranulocitose (0,2 a 0,5% - se atentar ao paciente com febre e pedir
hemograma para avaliação de glóbulos brancos) casos raros relatados de hepatite,
podendo levar a insuficiência hepática.
○ Mudança de tratamento
● Menos severos: 1 a 5% dos casos, alergias (rash, urticária, artralgia, febre)
○ Mudança de fármaco
→ Betabloqueadores: apenas nas primeiras 3 semanas
● Hipertiroidismo:maior número e maior atividade dos receptores beta adrenérgicos
● Uso de beta bloqueadores reduz parte dos sintomas do hipertiroidismo;
● Propranolol em alta doses bloqueia a conversão periférica do T4 em T3; atenolol e
metoprolol tem efeito pequeno; sotalol e nadolol não tem efeito;
● Efeitos colaterais: broncoespasmo, bradicardia (mais difícil)
→ Iodo: administração de Lugol (corante de laboratório, VO // altos sintomas psiquiátricos)
● Mais importante efeito é a inibição da liberação de hormônios tiroideanos. Efeito
rápido e eficiente.
● Bloqueia a organificação e a hormoniogênese - efeito Wolff-Chaikoff.
● O efeito é máximo em apenas 10 dias após o que declina e desaparece.
● Efeitos colaterais: alérgicos - angioedema; vasculite; iodismo
→ Contrastes iodados: ácido iopanóico (sintomas psiquiátricos exarcebados)
● Mais potentes bloqueadores da conversão periférica de T4 em T3;
● Como são ricos em iodo bloqueiam também a liberação de hormônios pela glândula
tiróide;
● Efeito rápido com queda acentuada dos níveis hormonais
→ Tratamento cirúrgico: resolução da parte estética (tamanho do pescoço do paciente) que
pode ou não incomodar o paciente; retirada total da glândula
● Complicações: hemorragias (região vascularizada), lesão do nervo laríngeo
recorrente (paralisia da corda vocal; paciente fica rouco) e hipocalcemia (se o
médico retirar as quatro glândulas paratireóides do paciente, que ficam atrás da
tireóide). Muito mais raro, mas quando o médico é bem bostão ele pode lesar a
carótida levando a um AVC isquêmico, e ainda podemos perder o paciente.
● Ingestão de T4 pro resto da vida.
→ Tratamento com iodo radioativo: medição da glândula por cintilografia para calcular o
quanto de iodo ela capta, e então aplicamos um iodo que destruirá as células da tireóide.
Efeito prolongado. É mais barato (dose única) e possui menos riscos, Porém, o paciente
deve ficar isolado totalmente por 7 dias, lavando vaso sanitário após usar, por exemplo. Não
se deve engravidar pelos próximos 6 meses. Pode ocorrer hipotireoidismo.
● Ingestão de T4 pro resto da vida.
Métodos hormonais de contracepção
→ É o impedimento da concepção (gravidez) por meio de hormônios, trabalhando em sua
regulação e ciclos. Por questões sociais (como o machismo enraizado em nossa sociedade)
os homens cisgêneros se recusam a participar de testes a fim de impedir a proliferação de
espermatozoides, então essa aula foca no ciclo menstrual de mulheres cisgêneros. Os
medicamentos atuantes dessa classe são os anovulatórios, que são drogas que impedem a
ovulação. Para entender a atuação desse medicamento, é necessário o entendimento do
ciclo menstrual, que é dividido em fases
→ Ciclo menstrual e suas fases: um ciclo ovulatório segue o ritmo do ciclo lunar, composto
por 28 dias, e é dividido em duas fases, três ao contar a ovulação.
● Primeira fase: proliferativa. Fase do FSH, que estimula o folículo a amadurecer e ao
mesmo tempo estimula a produção dos estrogênios
○ Estrogênios: são vários hormônios diferentes da classe de estrogênios,
preparam o endométrio para receber o embrião. Espessamento do
endométrio, aumento da vascularização, e psicologicamente a fêmea
(animais de laboratório) ficam mais receptivas a concepção.
● Segunda fase: luteinizante. Fase do LH, que proporciona a ovulação e a
consequente formação do corpo lúteo (o folículo depois de expulsar o óvulo maduro,
ou seja, após ficar vazio), estimulando o folículo a produção de progestagênios.
○ Progestagênios: servem para manter a gestação. Inibem produção de
prostaglandinas, para manter o útero sem se contrair; mudam pH e
viscosidade do muco cervical, bem como desacoplam as contrações
cervicais das da cauda dos espermatozóides para dificultar o acesso de
novos espermatozóides. Androsterona e testosterona também são
progestagênios, e são produzidos em menor quantidade em mulheres cis.
● O pico desses hormônios (LH e FSH) ocorrem aproximadamente no décimo quarto
dia do ciclo, e o ciclo da progesterona ocorre depois pelo fato da progesterona ser
produzida somente depois da ovulação. Os progestagênios são hormônios que
atuam durante a gravidez, a fim de sua manutenção; com o aumento de
progestagênios, temos a diminuição de prostaglandinas, a fim de impedir a
contração uterina. Já com a diminuição de progestagênios, temos o aumento de
prostaglandinas, ocorrendo assim uma contração uterina intensa, levando a
menstruação.
● Para um sangramento ser considerado menstrual, precisa-se de um óvulo não
fecundado; quando se toma a medicação contraceptiva e ocorre a pausa, leva a
posterior sangramento, este é um sangramento privativo, pois está privando o tecido
de receber os hormônios; com essa diminuição de progesterona, aumenta-se
prostaglandinas e aí temos uma contração que leva ao sangramento.
● Com a gravidez, temos diminuição dos hormônios, porém uma posterior formação
de anexos do embrião, como a placenta, âmnio, córion (forma um hormônio
gonadotrófico chamado de beta gonadotrofina coriônica humana, ou beta HCG, que
tem papel de progestagênio, inibindo a contração uterina)
→ Mecanismos de ação: temos o eixo hipotálamo-hipófise-ovários (HHO). Temos a
produção de GNRH (hormônio liberador de gonadotrofinas) no hipotálamo, a adenohipófise
produz FSH e LH (gonadotrofinas), e o ovário, estrogênio (com a atuação de FSH em
células da granulosa) e progesterona (com a atuação de LH em células da teca)
● GNRH do hipotálamo vai até a hipófise, estimulando FSH e LH, que atua nos
ovários, que produz estrogênios e progestagênios. Temos regulação desse eixo por
feedbacks.
○ Feedback de alça curta: estrogênio e progestagênios agem no próprio ovário
controlando sua própria liberação
○ Feedback de alça longa: estrogênio e progestagênios agem na hipófise
regulando a liberação de LH e FSH (é de interesse farmacológico, pois os
medicamentos contraceptivos possuem interesse em diminuir o LH, a fim de
impedir a ovulação)
● Atuam no feed back de alça longa, onde estrogênios e progestagênios atuam na
hipófise diminuindo liberação de gonadotrofinas (LH e FSH), para impedirem a
ovulação
○ Progestagênios em microdoses não têm esse efeito. Apenas atuam
desacoplando as contrações cervicais e alterando pH e viscosidade do muco
cervical
○ Estrogênio usado nas formas orais: etnilestradiol, em várias dosagens.
○ Progestagênios de alta eficácia: permitem diminuir as doses de estrogênios,
reduzindo os efeitos adversos estrogênicos, que são os principais.
○ Progestagênios específicos:
■ Drospirenona: efeito antiandrogênico (combate acne hormonal, não
provoca acne), efeito diurético (derivado da espironolactona).
Interessantes para uso em hipertensos e mulheres que produzem
mais androgênio.
■ Ciproterona: efeito antiandrogênico
■ Desogestrel: usado sem a presença do estrogênio; têm alguns efeitos
adversos semelhantes aos dos estrogênios, mas em menor
intensidade
→ Esquema posológicos:
● Combinado: 21 ou 24 dias de uma combinação entre estrogênio e progestagênio. 7
ou 4 dias de pausa. Se for de baixa dosagem e a mulher for saudável, pode-se abolir
a pausa.
○ Sangramento de privação na pausa: serve apenas para descartar gravidez.
○ Se houver sangramento de escape persistente: dependendo da fase do mês
em que ocorre, pode ser necessário o aumento das dosagens do estrogênio
ou do progestagênio, ou o uso de progestagênio de eficácia maior
● Sequencial: comprimidos de dosagens diferentes de estrogênios e progestagênios
durante o ciclo. Não podem ser usados sem pausa. Quando os combinados não
eliminam sangramento de escape eles podem ser uma opção, pois pode-se obter o
aumento das dosagens de estrogênios ou de progestagênios apenas numa fase do
ciclo, sem ser necessário aumentá-los em todos os dias como seria o caso num
esquema combinado
● Progestagênios isolados:
○ Em doses baixas: desogestrel usado sem pausa. Anovulatório, mas não em
todas as mulheres e/ou não em todos os ciclos. Sangramento de privação
por 3 ou mais ciclos costuma indicar que a mulher continua ovulando. Têm
efeitos adversos estrogênicos,mas em menor intensidade
■ Se o sangramento de escape persiste, ela ainda está ovulando. Se a
mulher não pode usar medicamentos estrogênicos, essa é sua única
opção, e se a ovulação ainda ocorre, ela deve tomar cuidado.
○ Em microdoses: não são anovulatórios. Desacoplam contrações cervicais,
alteram pH e viscosidade do muco cervical (impedir que o espermatozóide
chegue na trompa para fecundação). Indicados em lactantes e para tratar
acne hormonal ou períodos irregulares. Usados sem pausa. A mulher ovula e
menstrua.
→ Efeitos adversos e precauções:
● Aumento da coagulação do sangue: é o mais importante. Mais grave dm obesas,
fumantes, mulheres acima dos 35 anos. Nessas mulheres, a gravidez tem maior
risco de provocar tromboembolismo do que os estrogênios ou o desogestrel. Varizes
e enxaquecas podem ser fatores de risco. Doenças tromboembólicas na paciente ou
em familiares de 1° grau do sexo feminino contra-indicam o uso de estrogênios e
exigem cautela no uso do desogestrel. Exercícios aeróbicos aumentam o retorno
venoso e fortalecem as paredes dos vasos.
● Aumento da pressão arterial: estrogênios aumentam a aldosterona e retém sódio e
água. Pacientes que já infartaram não podem usar estrogênios. Hipertensas podem,
desde que acompanhadas por cardiologista. Progestagênios com efeito diurético e
exercícios aeróbicos diminuem a retenção hídrica
● Aumento da glicemia: as diabéticas não podem usar estrogênios. Pré-diabéticas
podem ser liberadas para uso e acompanhadas por endocrinologista. Exercícios
aeróbicos e dieta diminuem esse problema
● Hipercolesterolemia: pacientes hipercolesterolêmicos com risco cardíaco elevado
não podem usar estrogênios. Nas demais, dieta e exercícios aeróbicos amenizam o
problema
● Entidades patológicas hormônio dependentes: carcinomas dependentes de
estrogênios e/ou progestagênios na paciente ou parentes femininas de 1° grau
contra-indicam o uso de estrogênios e/ou progestagênios
→ Indicações: contracepção, síndrome dos ovários policísticos, acne hormonal, TPM e
enxaquecas da TPM, endometriose, dismenorréia primária, cistos ovarianos.
→ Injetáveis, adesivos, anel vaginal, implantes (intradérmico, que dura 5 anos), diu
medicado (existem casos de rejeições do útero)
● Indicações: pacientes com deficiência na absorção GI (síndrome da má absorção,
cirurgia bariátrica, uso de antimicrobianos de amplo espectro, que alteram a flora
normal bacteriana, que é necessária para absorção dos contraceptivos orais),
pacientes com estilo de vida ou profissão que dificulte o uso diário de formas orais,
pacientes em que a gravidez é absolutamente contra-indicada.
Doenças Tromboembólicas
→ Primeiramente é necessário retomar o conceito de trombo, que significa uma massa
intravascular (coágulo), desencadeada por uma coagulação excessiva (por alterações no
processo ou controle de coagulação), ocasionando assim um comprometimento da
circulação no local em que este trombo se encontra, ao obstruir a luz vascular. Ao se falar
de coágulo, devemos lembrar que se trata de uma rede de fibrinas, com plaquetas,
hemácias e algumas proteínas, sendo o principal a rede de fibrinas. A coagulação é um
processo fisiológico que tem caráter hemostático, ou seja, a interrupção do sangramento
após lesão vascular (vasoconstrição local, agregação plaquetária e ativação da cascata de
coagulação).
↪ Podemos ter um coágulo patológico, que é quando temos um erro na coagulação
fisiológica. Temos três tipos de tromboses: a venosa (mais comum), arterial (responsáveis
pelas doenças arteriais coronarianas, podendo levar ao infarto e isquemia encefálica) e a
intracardíaca (dentro do átrio, causando arritmia. e ventrículo).
→ Trombofilia:
● As doenças tromboembólicas são a maior causa de morbimortalidade nas
sociedades ocidentais (IAM = infarto agudo do miocárdio, AVE = acidente vascular
encefálico e relacionados a hipertensão, TEP = tromboembolia pulmonar, etc.)
● Fatores de Risco para trombose arterial: HAS (hipertensão arterial sistêmica),
tabagismo, dislipidemia e DM (diabetes mellitus)
● Fatores de risco “clássicos” para TEV (tromboembolismo venosa): idade avançada,
imobilização prolongada, cirurgias (alteração do retorno venoso, necessitando de
itens compressores, como meias, por exemplo, além do uso de mecanismos que
auxiliem no retorno venoso como manter as pernas do paciente levemente
inclinadas para cima), fraturas, uso de anticonceptivos orais, terapêutica hormonal
de substituição, gestação, puerpério, neoplasias malignas, infecções e síndrome do
anticorpo antifosfolípide (SAF)
○ Trombo com êmbolo: relembrar que êmbolos são massas migratórias, e em
sua grande maioria, possuem origem trombótica. Está muito relacionado ao
fluxo lento (estase sanguínea). A atividade muscular é o principal ‘ajudante’
no retorno venoso.
○ Ex: pensando numa questão anatômica, temos um trombo numa veia nos
membros inferiores, que possuem um calibre relativamente grande. Então
ocorre o retorno venoso
■ Veia grande → veia cava → coração: átrio direito (câmara grande) →
ventrículo direito (outra câmara grande) → artéria pulmonar (calibre
grande) → O primeiro lugar de microcirculação após passar por
calibres grandes é o pulmão: para nos vasos pulmonares (arteríola
pulmonar, por exemplo, que já não possui um calibre tão grande
quanto a artéria) → capilar pulmonar → pulmão: embolia pulmonar.
→ Fibrilação atrial: é uma das arritmias mais comuns, principalmente em pacientes
pós-infarto. Temos vários aspectos a serem observados, como intensidade e classificação
de risco.
● Eletrofisiologia cardíaca: impulso elétrico (IE) no nó sinoatrial → IE no nó
atrioventricular → IE no ventrículo (se distribui pelas fibras de Purkinje). Todas as
células precisam despolarizar ao mesmo tempo para transmissão do IE
simultaneamente, a fim de terminar de encher o ventrículo. Na fibrilação, temos cada
célula despolarizando em tempos diferentes, prejudicando assim o enchimento
ventricular.
● Fibrilação ventricular: é mais grave, pois ao fibrilar não temos a contração para
ejeção sanguínea, e então entramos em assistolia ventricular, então o sangue não é
ejetado.
● Quando o átrio contrai, terminamos de encher o ventrículo. Como 75% do
enchimento ventricular é passivo, ao termos uma fibrilação atrial, compromete-se
cerca de 20 a 25% do enchimento ventricular, não comprometendo tanto a ejeção
sanguínea. Porém, com a fibrilação atrial, temos uma estase intracavitária: formação
de trombos intracavitários.
→ Trombos: são coágulos que se aderem à parede vascular, compostos por rede de
fibrinas, plaquetas e hemácias.
● Trombose arterial: causada por lesão da parede arterial (aterosclerose), levando à
ruptura da placa, causando exposição de colágeno. Assim, ativa-se adesão,
ativação e agregação plaquetária, então são trombos ricos em plaquetas, logo, sua
farmacoterapia é baseada em antiplaquetários
○ Pacientes com pré-disposição (ou já tiveram) ao infarto, aterosclerose,
doenças coronarianas, ou pacientes com aterosclerose nas carótidas,
tratando preventivamente ou cronicamente.
● Trombose venosa: causada por estase sanguínea, levando à ativação inapropriada
da cascata de coagulação, formando trombos ricos em fibrinas. Nesse caso, a
farmacoterapia é baseada em anticoagulantes
→ Tratamento farmacológico:
● Lise de coágulos: fibrinolíticos (estreptoquinase, alteplase, reteplase e uroquinase)
● Prevenção de trombose:
○ Arterial: antiagregantes plaquetários (AAS, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor)
○ Venosa: anticoagulantes (heparina, varfarina, enoxaparina,dabigatrana, etc)
↪ Antiagregantes plaquetários (AP):
● Principais indicações clínicas dos AP: Doença Arterial Coronariana (DAC), Síndrome
Coronariana Aguda (SCA; como o infarto), AVEIs, doenças arteriais periféricas
(compromete a perfusão tecidual).
○ Na aterosclerose temos uma placa de gordura, e dado um certo tempo, essa
placa se desestabiliza e se rompe, formando um trombo: daí, as placas
ateróticas rompidas levam à agregação plaquetária, com redes de fibrinas
em menor quantidade, mas aindapresentes. A oclusão da luz vascular se dá
por placas rompidas associadas a trombos fibrinoplaquetários.
○ Lembrando que plaquetas não possuem núcleo, e vivem em média de 7 a 10
dias, ou seja, ao destruir uma proteína da plaqueta, ela não é ressintetizada,
por não ter núcleo; informação essa que nos ajuda a entender melhor a
farmacoterapia. Além disso, é importante lembrar que as plaquetas possuem
receptores para trombina (PAR1), para ADP (P2Y12) adrenalina (alfa2),
tromboxano A2, vasopressina, entre outros. PAR1, P2Y12 e o receptor de
tromboxano A2 são os que mais ativam plaquetas, sendo os principais.
Cálcio aumentado e redução de AMPc também ativam plaquetas.
■ Também deve-se lembrar que o que circula em nosso corpo é a
protrombina, pois a trombina é ativada somente quando a cascata de
coagulação é iniciada
■ Além da presença de todos esses receptores, também temos
diferentes glicoproteínas (Ib/X que se ligam ao fator von Willebrand,
IIb/IIIa que se ligam ao fibrinogênio e FvW, Ia/IIa que se ligam ao
colágeno, Ic/IIa que se ligam a fibronectina e laminina) que ativam as
plaquetas
● Formação da placa ateromatosa: ativação de fatores que ativam as plaquetas (lesão
vascular) → exposição de colágeno com a lesão (ou outro fator, mas o colágeno é o
principal) → ativação plaquetária → produção e liberação de grânulos internos
(serotonina, cálcio, ADP, síntese de fator agregante plaquetário e tromboxano A2) →
ativação de GP IIb/IIIa por ADP → fibrinogênio liga-se em GP IIb/IIIa de plaquetas
vizinhas → ligação cruzada entre plaquetas → agregação plaquetária
● Então temos:
○ Ácido acetil salicílico (AAS): inibidor da via de TXA2. Promovem inibição
irreversível das COX por acetilação nas plaquetas (COX 1). Também inibem
das células endoteliais (maior quantidade de COX 2), e nessas promovem
inibição da formação de prostaciclina (PGI2, que inibe TXA2) pelo endotélio
vascular. Em cardiopatas, por isso, usamos a dose mínima de 100 a 160 mg,
pois não queremos inibir a PGI2, porém, precisamos inibir o TXA2. Em
menores doses, o AAS inibe apenas a COX 1, sendo coerente então a
manutenção de dose baixa em cardiopatas. Num estado febril e inflamatório,
temos maior quantidades de COX 2, fazendo sentido somente nesses casos
aumentar a dose
■ Na célula endotelial, por mais que temos maior quantidade de COX 2,
também temos a 1, e, por se tratar de uma célula nucleada, temos
ressintetização das COXs.
■ Já na plaqueta, temos somente COX 1, e por se tratar de uma célula
anucleada, não temos ressintetização das COXs
■ Ou seja:
● TXA2: sintetizado pela COX 1 em plaquetas → promove
vasoconstrição e agregação plaquetária → efeito
pró-trombótico
● PGI2: sintetizada principalmente pela COX 2 no endotélio
vascular → promove vasodilatação e diminuição de adesão e
agregação plaquetária → efeito vasoprotetor e antitrombótico.
● AAS, em doses baixas, inibe preferencialmente a COX 1 das
plaquetas, possuindo efeito antitrombótico
■ Nos atentar a pacientes cardiopatas que usarem AINES seletivos
para COX 2: aumento da pressão arterial e maior risco pró-trombótico
■ Efeito estomacal: diminuição da proteção gástrica, então temos AASs
tamponados/revestidos, a fim de realizar liberação somente entérica.
■ Indicações do AAS:
● SCA sem supra de ST e com supra de ST (relembrar de
eletrocardiogramas)
● Angina estável
● Revascularização miocárdica cirúrgica
● Profilaxia de trombos em pacientes com próteses valvares
cardíacas recebendo warfarina concomitante, nas doses de
100, 500 e 1500 mg/dia.
● Profilaxia de trombos em fístulas arteriovenosas de pacientes
que realizam hemodiálise por longo tempo, na dose de 160
mg/dia.
● IAM: redução da mortalidade precoce (35 dias), reinfarto não
fatal e AVE na dose de 162,5 mg/dia
● Isquemia cerebral transitória em doses que variaram de 50 a
1200 mg/dia
● AVEI para diminuição da mortalidade e de sua recorrência nas
doses de 160 a 300 mg/dia
○ Inibidores do receptor para ADP (P2Y12): Ticlopidina (Ticlid ®), Clopidogrel
(Plavix ®), Prasugrel (Effient®) e Ticagrelor (Brilique®). Inibem o receptor de
ADP, impedindo a formação da placa ateromatosa.
■ Inibem seletivamente a ligação do ADP ao seu receptor P2Y12 na
superfície da plaqueta, com inibição subsequente da ativação da GP
IIb/IIIa induzida pelo ADP, impedindo a ligação do FvW e fibrinogênio
a estes receptores (Inibição da agregação plaquetária)
■ Ticlopidina, Clopidogrel e Prasugrel são pró-fármacos: necessitam de
metabolização hepática (P450: CYP 2C19) para tronarem-se ativos, e
promovem inibição irreversível do receptor P2Y12
■ Associação de clopidogrel e omeprazol ou esomeprazol: omeprazol e
esomeprazol inibem a enzima CYP 2C19 reduzindo a ativação do
clopidogrel e portanto, sua eficácia antiplaquetária → ↑ risco trombose
○ Inibidores das GP IIb/IIIa: é a via final que induz à formação do trombo, e
temos dois tipos principais
■ Anticorpo monoclonal: Abciximabe (Reopro®), são anticorpos
monoclonais dirigidos contra a GP IIb/IIIa, é de administração IV e
tem sangramento como principal efeito adverso
■ Análogos do fibrinogênio: Eptifibatide (Integrin®), Tirofibana
(Agrastat®). Atua como o fibrinogênio, impedindo a ligação cruzada
entre plaquetas. Também são de administração IV e tem sangramento
como principal efeito adverso
■ São integrinas de superfície plaquetária ativada por trombina,
colágeno ou TXA2. A ativação promove uma transformação
conformacional, permitindo que a glicoproteína sirva como receptor
para o fibrinogênio e para o FvW, que fixa as plaquetas, mediando a
agregação plaquetária
■ Indicações do Abciximabe:
● Prevenção de complicações cardíacas isquêmicas em
pacientes submetidos a uma intervenção coronária percutânea
● Na estabilização de doentes com angina instável, definida por
ECG normal
○ Para estabilização, a dose em bolus seguida pela
infusão contínua deve ser realizada 24h antes de um
possível ATC e concluída 12h após a intervenção;
atuam como coadjuvante da heparina e aspirina.
○ Dipiridamol: inibe a captação de adenosina nos eritrócitos, nas plaquetas e
nas células endoteliais in vitro e in vivo. A inibição atinge no máximo 80%,
sendo dose-dependente em concentrações terapêuticas (0,5-2 mcg/ml).
Consequentemente há um aumento local da concentração de adenosina que
atua no receptor A2 das plaquetas, estimulando a adenilciclase plaquetária e
aumentando assim os níveis de AMPc plaquetário.
■ Desse modo, a agregação plaquetária é inibida em resposta aos
vários estímulos, tais como PAF, Colágeno e ADP. A diminuição da
agregação plaquetária reduz o consumo de plaquetas aos níveis
normais. Além disso, a adenosina tem um efeito vasodilatador e este
é um dos mecanismos pelo qual o Dipiridamol produz a
vasodilatação.
■ O Dipiridamol inibe a fosfodiesterase em vários tecidos. Enquanto a
inibição de AMPcfosfodiesterase é fraca, níveis terapêuticos inibem
GMPc-fosfodiesterase, aumentando assim a produção de GMPc pelo
fator relaxante de origem endotelial. O Dipiridamol também estimula a
biossíntese e a liberação da prostaciclina pelo endotélio.
■ Obs (uso do dipiridamol na avaliação miocárdica): a vasodilatação
induzida pelo Dipiridamol administrado por via intravenosa, em doses
utilizadas para técnicas de imagens cardíacas, conduz a uma
redistribuição regional do fluxo sanguíneo coronário podendo levar a
anormalidades na distribuição do tálio e na função ventricular em
pacientes com doença arterial coronária. Os vasos normais dilatados
e com fluxo aumentado, acarretam em diminuição relativa de pressão
e fluxo em áreas de estenoses coronarianas hemodinamicamente
importantes.
○ Cilostazol: seu mecanismo de ação se dá pela inibição da ação da
fosfodiesterase III e supressão da degradação da adenosina monofosfato
(AMP) cíclico, com o consequente aumento de sua concentração nas
plaquetas e vasos sanguíneos, produzindo inibição da agregação plaquetária
e vasodilatação. O Cilostazol inibe reversivelmente a agregação plaquetária
induzida por uma variedade de estímulos, incluindo trombina, adenosina
difosfato(ADP), colágeno, ácido araquidônico e epinefrina.
■ Tratamento de doença vascular periférica, para redução do sintoma
da claudicação intermitente e na prevenção da recorrência de
acidente vascular cerebral (AVC).
■ A claudicação intermitente é uma dor tipo cãibra, na perna, que se
desenvolve ao caminhar e alivia com o repouso. É causada pela
chegada de sangue insuficiente aos músculos das pernas devido a
aterosclerose (depósitos de gordura que limitam o fluxo sanguíneo
através das artérias).
○ Vorapaxar (Zontivity ®) e Atopaxar: inibe receptor PAR1 de trombina.
■ Vorapaxar: antagonista do receptor da trombina em humanos (PAR1),
não tem efeito significativo na coagulação e sangramento, nem altera
agregação plaquetária induzida por ADP, ácido araquidônico e
colágeno.
■ Atopaxar: promove elevação de enzimas hepáticas, grande inibição
plaquetária sem aumento do sangramento e promove prolongamento
do intervalo QT.
○ Antiplaquetários na DAC: A associação medicamentosa de antagonistas
irreversíveis do receptor P2Y12, como o clopidogrel (Plavix®) ou o prasugrel
(Efficient/Efient®), com o AAS (Aspirina®) é, ainda nos dias de hoje,
amplamente empregada na prática clínica, permitindo substancial redução
dos riscos de infarto e AVC: substâncias de baixa complexidade estrutural,
facilitando sua obtenção em larga escala a um preço acessível, além da
ampla experiência clínica ao longo de décadas, garantindo informações
robustas sobre os riscos associados e sobre a necessidade de
monitoramento dos pacientes
■ No entanto, os antagonistas irreversíveis atualmente em uso clínico
não são isentos de limitações, destacando se a variação
interindividual na resposta ao tratamento, o longo tempo necessário
para o início e para a interrupção do efeito antitrombótico e o risco de
ocorrência de eventos hemorrágicos, o que demonstra a clara
necessidade do desenvolvimento de alternativas terapêuticas mais
eficazes e seguras
■ Neste contexto, destacou-se a hipótese de que os antagonistas
reversíveis do receptor P2Y12 que não dependessem de bioativação
para exercerem o efeito farmacológico apresentariam diversos
benefícios quando comparados aos antagonistas tienopiridínicos,
incluindo um início de ação mais rápido, uma redução do tempo
necessário para cessar o efeito terapêutico após a interrupção do
tratamento e um menor risco de ocorrência de hemorragias. Apesar
dos esforços científicos dispensados, até o momento apenas dois
antagonistas reversíveis do receptor P2Y12 estão disponíveis para
uso clínico, o ticagrelor (Brilinta®) e o cangrelor (Kengreal®), sendo o
cangrelor um fármaco intravenoso de ação curta, que, devido ao seu
perfil farmacocinético peculiar, é indicado apenas em procedimentos
invasivos, visando à prevenção de possíveis complicações.
■ Por sua vez, o uso clínico do ticagrelor resulta em redução
significativa da mortalidade de pacientes com DAC. Além disso,
quando comparado à classe dos tienopiridínicos, este fármaco
apresenta menor risco de indução de hemorragia. Apesar disso, o
ticagrelor está associado a uma série de eventos adversos, sendo o
mais frequente deles a dispneia, além de outros, como os efeitos
dromotrópico e cronotrópico negativos, redução da filtração
glomerular, casos de arritmias e aumento dos níveis de creatinina e
ácido úrico
↪ Recomendações cirúrgicas dos antiagregantes
AAS Manutenção do AAS até o momento da
cirurgia resulta em aumento do risco
mínimo para sangramento perioperatório e
transfusões
Clopidogrel Suspenso 5 a 7 dias antes da cirurgia
Ticagrelor Não estabelecido. Estudos sugerem 72h
Abiximab Deve ser suspenso 12 a 24h antes da
cirurgia
Tirofiban e Epitifibatide Devem ser suspensos 4 a 6 horas antes da
cirurgia
Prasugrel Suspenso pelo menos 7 dias antes da
cirurgia