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36 Fármacos anti-infl amatórios não esteroides, fármacos 
antirreumáticos modifi cadores 
da doença, analgésicos não 
opioides e fármacos usados 
na gota
e s T u D o D e C A s o
Nabeel H. Borazan, MD, e Daniel E. Furst, MD
Um homem de 48 anos procura atendimento médico com 
queixas de rigidez bilateral matinal nos punhos e nos joe-
lhos, além de dor nessas articulações com o exercício físico. 
Ao exame físico, observa-se uma discreta tumefação das 
articulações. O resto do exame é inespecífi co. Os achados 
laboratoriais também são negativos, exceto pela presença 
de anemia discreta, elevação da velocidade de hemossedi-
mentação e fator reumatoide positivo. Com o diagnóstico 
de artrite reumatoide, o paciente começa um esquema de 
naproxeno, em uma dose de 220 mg, duas vezes ao dia. 
Depois de uma semana, aumenta-se a dose para 440 mg 
duas vezes ao dia. Os sintomas diminuem com essa dose, 
porém o paciente queixa-se de pirose signifi cativa, que 
não é controlada com antiácidos. O medicamento é então 
substituído por celecoxibe, em uma dose de 200 mg, duas 
vezes ao dia. Com esse esquema, ocorre resolução dos sin-
tomas articulares e da pirose. Dois anos depois, o pacien-
te retorna com aumento dos sintomas articulares. Nesse 
momento, as mãos, os punhos, os cotovelos, os pés e os 
joelhos estão acometidos e inchados, quentes e dolorosos 
à palpação. Que opções terapêuticas devem ser considera-
das agora? Quais as possíveis complicações?
C A P Í T U L O
siGLAs
AiJ Artrite idiopática juvenil eA Espondilite anquilosante 
AiJs Artrite idiopática juvenil sistêmica FArMD Fármaco antirreumático modificador da doença 
AiNe Anti-inflamatório não esteroide iL Interleucina
AiJP Artrite idiopática juvenil poliarticular Les Lúpus eritematoso sistêmico 
AP Artrite psoriásica oA Osteoartrite 
Ar Artrite reumatoide TNF Fator de necrose tumoral (tumor necrosis factor)
CoX Cicloxigenase
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CAPÍTuLo 36 Fármacos anti-inflamatórios não esteroides, fármacos antirreumáticos modificadores da doença... 619
A resPostA imune
Ocorre resposta imune quando células imunologicamente com-
petentes são ativadas em reação a organismos estranhos ou a 
substâncias antigênicas liberadas durante a resposta inflamató-
ria aguda ou crônica. O resultado da resposta imune pode ser 
deletério para o hospedeiro quando leva à inflamação crônica, 
sem regressão do processo lesivo subjacente (ver Capítulo 55). 
A inflamação crônica envolve a liberação de múltiplas citocinas e 
quimiocinas, juntamente com uma interação muito complexa de 
células imunoativas. As doenças autoimunes (p. ex., AR, vascu-
lite, LES) e as condições inflamatórias (p. ex., gota) derivam, em 
todo seu espectro, de anormalidades nessa cascata.
A lesão celular associada à inflamação atua sobre as mem-
branas celulares, liberando enzimas lisossômicas dos leucócitos; 
a seguir, ocorre a liberação de ácido araquidônico a partir de 
compostos precursores, e são sintetizados vários eicosanoides 
(ver Capítulo 18). A via da lipoxigenase do metabolismo do ara-
quidonato produz leucotrienos, que exercem um poderoso efei-
to quimiotático nos eosinófilos, nos neutrófilos e nos macrófa-
gos, e que também promovem broncoconstrição e alterações da 
permeabilidade vascular. Durante a inflamação, a estimulação 
das membranas dos neutrófilos produz radicais livres deriva-
dos do oxigênio e outras moléculas reativas, como peróxido de 
hidrogênio e radicais hidroxila. A interação dessas substâncias 
com o ácido araquidônico resulta na formação de substâncias 
quimiotáticas, perpetuando, assim, o processo inflamatório.
estrAtégiAs terAPÊuticAs
O tratamento de pacientes com inflamação envolve dois ob-
jetivos primários: em primeiro lugar, aliviar os sintomas e pre-
servar a função, que em geral constituem as principais queixas 
constantes do paciente; em segundo lugar, retardar ou deter o 
processo responsável pela lesão tecidual. Na AR, são utilizados 
vários índices combinados e validados para definir a resposta 
(p. ex., Índice de Atividade da Doença [DAS], Índice de Resposta 
do American College of Rheumatology Response Index [Respos-
ta ACR]). Com frequência, esses índices combinam a presença de 
hipersensibilidade e tumefação articulares, a resposta do paciente 
e os dados laboratoriais. A redução da inflamação com AINEs 
frequentemente resulta em alívio da dor por um período signi-
ficativo. Além disso, os analgésicos não opioides (ácido acetilsa-
licílico, etc.) exercem, em sua maioria, efeitos anti-inflamatórios, 
de modo que são apropriados para o tratamento das condições 
inflamatórias tanto agudas como crônicas.
Os glicocorticoides também exercem poderosos efeitos 
anti-inflamatórios e, quando introduzidos pela primeira vez, 
foram considerados como a resposta final ao tratamento da ar-
trite inflamatória. Embora existam dados de que os corticoste-
roides em baixas doses apresentam propriedades modificadoras 
da doença, sua toxicidade torna-os menos preferidos que ou-
tros medicamentos, quando é possível utilizar outros fármacos. 
Todavia, os glicocorticoides continuam desempenhando uma 
função significativa no tratamento em longo prazo da artrite.
Outro grupo importante de agentes é constituído pelos 
FARMDs, incluindo os agentes biológicos (um subgrupo dos 
FARMDs). Esses fármacos diminuem a inflamação, aliviam os 
sintomas e retardam o processo de lesão óssea associado à AR. 
Afetam mecanismos inflamatórios mais básicos do que os gli-
cocorticoides ou os AINEs. Além disso, podem ser mais tóxicos 
do que essas medicações alternativas.
 � fármAcos Anti-inflAmA-
tórios nÃo esteroides
Os salicilatos e outros agentes semelhantes usados no tratamen-
to da doença reumática compartilham a capacidade de supri-
mir os sinais e os sintomas da inflamação, incluindo dor. Esses 
fármacos também exercem efeitos antipiréticos. 
Como o ácido acetilsalicílico, que é o AINE original, apre-
senta diversos efeitos adversos, foram desenvolvidos muitos 
outros AINEs na tentativa de aumentar sua eficácia e diminuir 
sua toxicidade.
Química e farmacocinética
Os AINEs são divididos em várias classes químicas, como mos-
tra a Figura 36-1. Essa diversidade química é responsável pela 
ampla variedade de características farmacocinéticas (Tabela 
36-1). Embora existam muitas diferenças na cinética dos AINEs, 
esses fármacos possuem algumas propriedades gerais em co-
mum. Todos os AINEs, com exceção de um, são ácidos orgâni-
cos fracos; a exceção é a nabumetona, um profármaco de cetona 
que é metabolizado ao fármaco ativo ácido.
A maior parte desses fármacos é bem absorvida, e sua bio-
disponibilidade não é consideravelmente modificada pela pre-
sença de alimento. Os AINEs são, em sua maioria, altamente 
metabolizados, alguns pelos mecanismos de fase I, seguida 
de fase II, e outros por glicuronidação direta (fase II) apenas. 
O metabolismo dos AINEs ocorre, em grande parte, pelas famí-
lias CYP3A ou CYP2C das enzimas P450 do fígado (ver Capítu-
lo 4). Embora a excreção renal seja a via mais importante de eli-
minação final, quase todos os AINEs sofrem graus variáveis de 
excreção biliar e reabsorção (circulação êntero-hepática). Com 
efeito, o grau de irritação do trato gastrintestinal (GI) inferior 
correlaciona-se com a extensão da circulação êntero-hepática. 
A maioria dos AINEs liga-se altamente às proteínas (cerca de 
98%), em geral à albumina. Em sua maior parte, os AINEs 
(p. ex., ibuprofeno, cetoprofeno) consistem em misturas racê-
micas, ao passo que um deles, o naproxeno, é apresentado como 
enantiômero individual, e alguns não possuem centro quiral 
(p. ex., diclofenaco).
Todos os AINEs podem ser encontrados no líquido sino-
vial após administração repetida. Os fármacos com meias-vidas 
curtas permanecem nas articulações por mais tempo do que o 
previsto por suas meias-vidas, já os fármacos com meias-vidas 
mais longas desaparecem do líquido sinovial em uma taxa pro-
porcional às suas meias-vidas.
Farmacodinâmica
A atividade anti-inflamatóriados AINEs é mediada principal-
mente pela inibição da biossíntese de prostaglandinas (Figura 
36-2). Vários AINEs apresentam possíveis mecanismos adicio-
nais de ação, incluindo a inibição da quimiotaxia, a infrarregula-
ção da produção de interleucina-1 (IL-1), a produção diminuí da 
de radicais livres e superóxido e a interferência nos eventos in-
tracelulares mediados pelo cálcio. O ácido acetilsalicílico acetila 
e bloqueia irreversivelmente a COX das plaquetas, ao passo que 
os AINEs não seletivos da COX são inibidores reversíveis.
A seletividade para COX-1 versus COX-2 mostra-se variá-
vel e incompleta no caso dos AINEs mais antigos; todavia, fo-
ram sintetizados inibidores seletivos da COX-2. Esses inibido-
res não afetam a função plaquetária quando administrados em 
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620 seÇÃo Vi Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue, inflamação e gota
doses habituais. A eficácia dos fármacos seletivos para a COX-2 
é igual à dos AINEs mais antigos, embora a segurança GI pos-
sa estar melhorada. Por outro lado, os inibidores seletivos da 
COX-2 aumentam a incidência de edema, hipertensão e, possi-
velmente, infarto do miocárdio. Desde agosto de 2011, o cele-
coxibe e o meloxicam menos seletivos são os únicos inibidores 
da COX-2 comercializados nos Estados Unidos. O celecoxibe 
possui uma “tarja preta” determinada pela FDA, advertindo so-
bre os riscos cardiovasculares. Foi recomendada a revisão dos 
rótulos de todos os produtos de AINEs para incluir os riscos 
cardiovasculares.
Os AINEs diminuem a sensibilidade dos vasos sanguíneos à 
bradicinina e à histamina, afetam a produção de linfocinas pe-
los linfócitos T e revertem a vasodilatação da inflamação. Todos 
os AINEs mais recentes são, em graus variáveis, analgésicos, an-
ti-inflamatórios e antipiréticos, e todos (à exceção dos agentes 
seletivos da COX-2 e dos salicilatos não acetilados) inibem a 
agregação plaquetária. Todos os AINEs são irritantes gástricos 
e também podem estar associados a úlceras e sangramento GI, 
embora, como grupo, os fármacos mais recentes tenham ten-
dência a causar menos irritação GI do que o ácido acetilsali-
cílico. A nefrotoxicidade, que é relatada com todos os AINEs, 
deve-se, em parte, à interferência na autorregulação do fluxo 
sanguíneo renal, que é modulada pelas prostaglandinas. Além 
disso, pode ocorrer hepatotoxicidade com qualquer AINE.
Embora esses fármacos inibam efetivamente a inflamação, 
não há evidências de que – em contrapartida com certos fárma-
cos, como o metotrexato e outros FARMDs – possam alterar a 
evolução de qualquer distúrbio artrítico.
Vários AINEs (incluindo o ácido acetilsalicílico) reduzem 
a incidência de câncer de cólon quando administrados croni-
camente. Diversos estudos epidemiológicos de grande porte 
mostraram uma redução de 50% no risco relativo dessa ne-
oplasia quando os fármacos são tomados durante cinco anos 
ou mais. O mecanismo desse efeito protetor ainda não foi es-
clarecido.
Embora nem todos os AINEs estejam aprovados pela FDA 
para a ampla variedade de doenças reumáticas, a maioria prova-
velmente é efetiva para a AR, as espondiloartropatias soronega-
tivas (p. ex., AP e artrite associada à doença inflamatória intesti-
nal), a OA, as síndromes musculoesqueléticas localizadas (p. ex., 
distensão e entorse, dor lombar) e a gota (com exceção da tol-
metina, que parece ser ineficaz nessa doença. Os efeitos colate-
rais costumam ser bastante semelhantes para todos os AINEs:
1. No sistema nervoso central: cefaleias, zumbido, tontura e, 
raramente, meningite asséptica. 
2. Cardiovasculares: retenção hídrica, hipertensão, edema e, 
raramente, infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca 
congestiva (ICC). 
2
C H
CH CH
COOH
CH3
Derivado do ácido propiônico
Ibuprofeno
Derivado indólico
O
COOH
N
C O
CI
Indometacina
Fenamato
N H
COOH
Cl
Ácido meclofenâmico
Derivado do ácido pirrolalcanoico
Tolmetina
C
O
N
COOH
N N
O O
CH2
CH2
CH3
CH2 CH2 CH3
Derivado da pirazolona
Fenilbutazona
Oxicam
C
OHO
H3C
NH
N
N
S
O
Piroxicam
CH2
CH3
Derivado do ácido fenilalcanoico
Flurbiprofeno
Profármaco do ácido naftilacético
Nabumetona
NH
CI
Derivado do ácido fenilacético
Diclofenaco
CH2CH2CCH3
O
H3C
H3C
H3C
H3C
CH3
O
Cl
F
CH
COOH
CH3
O
CH3
CH2COOH CI
FiGurA 36-1 Estruturas químicas de alguns anti-inflamatórios não esteroides.
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CAPÍTuLo 36 Fármacos anti-inflamatórios não esteroides, fármacos antirreumáticos modificadores da doença... 621
3. Gastrintestinais: dor abdominal, displasia, náuseas, vômi-
tos e, raramente, úlceras ou sangramento.
4. Hematológicos: raramente, trombocitopenia, neutropenia 
ou até mesmo anemia aplásica.
5. Hepáticos: provas de função hepáticas anormais e, rara-
mente, insuficiência hepática.
6. Pulmonares: asma.
7. Cutâneos: exantemas de todos os tipos, prurido.
8. Renais: insuficiência renal, falência renal, hiperpotassemia 
e proteinúria.
ácido AcetilsAlicílico
A longa história de uso do ácido acetilsalicílico e sua disponibi-
lidade sem prescrição médica diminuem seu apelo em compa-
ração com os AINEs mais recentes. Hoje, o ácido acetilsalicílico 
raramente é usado como anti-inflamatório e só será discutido 
em termos de seus efeitos antiplaquetários (i.e., em doses de 
81 a 325 mg, 1 vez/dia).
1. Farmacocinética: O ácido salicílico é um ácido orgânico 
simples com pKa de 3. O ácido acetilsalicílico (AAS) tem 
uma pKa de 3,5 (ver Tabela 1-3). O ácido acetilsalicílico é 
absorvido em sua forma inalterada e sofre rápida hidrólise 
(meia-vida sérica de 15 minutos) a ácido acético e salicila-
to por esterases presentes nos tecidos e no sangue (Figura 
36-3). O salicilato liga-se de modo não linear à albumina. 
A alcalinização da urina aumenta a taxa de excreção de sali-
cilato livre e de seus conjugados hidrossolúveis.
2. Mecanismos de ação: O ácido acetilsalicílico inibe a COX 
plaquetária, de modo que o efeito antiplaquetário tem du-
ração de 8 a 10 dias (tempo de sobrevida da plaqueta). Em 
outros tecidos, a síntese de nova COX substitui a enzima 
inativada, de modo que as doses habituais têm uma duração 
de ação de 6 a 12 horas.
3. Usos clínicos: O ácido acetilsalicílico diminui a incidência de 
ataques isquêmicos transitórios, angina instável, trombose da 
artéria coronária com infarto do miocárdio e trombose após 
enxerto de derivação da artéria coronária (ver Capítulo 34).
4. Os estudos epidemiológicos realizados sugerem que o uso 
prolongado de ácido acetilsalicílico, em pequenas doses, está 
associado a uma menor incidência de câncer de cólon, possi-
velmente relacionada com seus efeitos inibidores da COX.
5. Efeitos colaterais: Além dos efeitos colaterais comuns já 
mencionados, os principais efeitos colaterais do ácido ace-
tilsalicílico em doses antitrombóticas consistem em descon-
forto gástrico (intolerância) e úlceras gástricas e duodenais. 
A hepatotoxicidade, a asma, os exantemas, o sangramento 
GI e a toxicidade renal raramente ocorrem em doses anti-
trombóticas.
6. A ação antiplaquetária do ácido acetilsalicílico contraindi-
ca seu uso por pacientes com hemofilia. Embora não tenha 
sido previamente recomendado durante a gravidez, o áci-
do acetilsalicílico pode ser valioso no tratamento da pré-
-eclâmpsia-eclâmpsia.
sAlicilAtos nÃo AcetilAdos
Esses fármacos incluem o salicilato de colina e magnésio, o sali-
cilato de sódio e o salicilsalicilato. Todos os salicilatos não aceti-
lados são fármacos anti-inflamatórios efetivos, embora possam 
ser analgésicos menos efetivos do que o ácido acetilsalicílico. 
Por serem muito menos efetivos do que o ácido acetilsalicíli-
co como inibidores da COX e por não inibirem a agregação 
plaquetária, seu uso pode ser preferível quando não se deseja a 
inibição da COX, como em pacientes com asma, em pacientes 
com tendência hemorrágica e até mesmo (sob estreita supervi-
são) naqueles com disfunção renal.
Os salicilatos não acetilados são administrados em doses de 
até3 a 4 g de salicilato por dia e podem ser monitorados pela 
determinação dos níveis séricos de salicilato.
inibidores seletiVos dA cox-2
Os inibidores seletivos da COX-2, ou coxibes, foram desenvol-
vidos na tentativa de inibir a síntese de prostaglandinas pela 
isoenzima COX-2 induzida em locais de inflamação, sem afetar 
a ação da isoenzima COX-2 de “manutenção” constitutivamen-
te ativa, encontrada no trato GI, nos rins e nas plaquetas. De 
forma semelhante, os inibidores da COX-2, em doses habituais, 
não têm impacto sobre a agregação plaquetária, que é mediada 
pelo tromboxano produzido pela isoenzima COX-1. Em con-
trapartida, eles inibem a síntese de prostaciclina mediada pela 
COX-2 no endotélio vascular. Em consequência, os inibidores 
TABeLA 36-1 Propriedades do ácido acetilsalicílico 
e de alguns outros fármacos anti-inflamatórios não 
esteroides
Fármaco
Meia-vida 
(horas)
excreção 
urinária do 
fármaco 
inalterado
Dose anti- 
-inflamatória 
recomendada
Ácido 
acetilsalicílico
0,25 < 2% 1.200-1.500 mg, 
3 x/dia
Salicilato1 2-19 2-30% –2
Celecoxibe 11 27%3 100-200 mg, 2 x/dia
Diclofenaco 1,1 <1% 50-75 mg 4 x/dia
Diflunisal 13 3-9% 500 mg, 2 x/dia
Etodolaco 6,5 <1% 200-300 mg 4 x/dia
Fenoprofeno 2,5 30% 600 mg 4 x/dia
Flurbiprofeno 3,8 <1% 300 mg, 3 x/dia
Ibuprofeno 2 <1% 600 mg 4 x/dia
Indometacina 4-5 16% 50-70 mg, 3 x/dia
Cetoprofeno 1,8 <1% 70 mg, 3 x/dia
Meloxicam 20 <1% 7,5-15 mg ao dia
Nabumetona4 26 1% 1.000-2.000 mg/dia5
Naproxeno 14 <1% 375 mg, 2 x/dia
Oxaprozina 58 1-4% 1.200-1.800 mg/dia5
Piroxicam 57 4-10% 20 mg/dia5
Sulindaco 8 7% 200 mg, 2 x/dia
Tolmetina 1 7% 400 mg, 4 x/dia
1Principal metabólito anti-inflamatório do ácido acetilsalicílico.
2O salicilato costuma ser administrado na forma de ácido acetilsalicílico.
3Excreção urinária total, incluindo metabólitos.
4A nabumetona é um profármaco; a meia-vida e a excreção urinária referem-se a 
seu metabólito ativo.
5É suficiente uma única dose ao dia, devido à meia-vida longa.
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622 seÇÃo Vi Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue, inflamação e gota
–
–
–
–
–
Distúrbio das membranas celulares
Estímulo
Fosfolipídeos
Ácido
araquidônico
Fosfolipase
Lipoxigenase
Leucotrienos
LTC4/D4/E4
Alteração da
permeabilidade vascular,
constrição brônquica,
aumento da secreção
Broncospasmos,
congestão,
tampões de muco
LTB4
Ativação e
atração dos
fagócitos
Inflamação
Prostaglandinas Tromboxano Prostaciclina
Cicloxigenase
Modulação dos leucócitos
Inflamação
Inibidores da fosfolipase
Corticosteroides
Substituição de
ácidos graxos (dieta)
Inibidores da lipoxigenase
Antagonistas
do receptor
Colchicina
AINE, AAS
FiGurA 36-2 Mediadores prostanoides derivados do ácido araquidônico e locais de ação dos fármacos. AAS, ácido acetilsalicílico; LT, leuco-
trieno; AINE, anti-inflamatório não esteroide.
CH2
CH3
CH3O C
C OH
O
OÁcido acetilsalicílico
OH
C O
O
Salicilato de sódio
Na
OH
C O–
O
Salicilato
HO C
O
Ácido acético
OH
C
O
Ácido salicilúrico
N
H
COOH
OH
C
O
Ácido gentísico
(1%)
OHSalicilato
livre
HOÉster e éter de
glicuronídeos
Conjugação com
ácido glicurônico
Conjugação
com glicina
Oxidação
FiGurA 36-3 Estrutura e metabolismo dos salicilatos. (Reproduzida, com autorização, de Meyers FH, Jawetz E, Goldfien A: Review of Medical Pharmacology, 
7th ed. McGraw-Hill, 1980. Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc.)
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CAPÍTuLo 36 Fármacos anti-inflamatórios não esteroides, fármacos antirreumáticos modificadores da doença... 623
da COX-2 não apresentam os efeitos cardioprotetores dos AINEs 
não seletivos tradicionais. As doses recomendadas de inibidores 
da COX-2 causam toxicidades renais semelhantes àquelas asso-
ciadas a AINEs tradicionais. Os dados clínicos disponíveis suge-
rem uma maior incidência de eventos trombóticos cardiovas-
culares associados aos inibidores da COX-2, como rofecoxibe e 
valdecoxibe, o que levou à sua retirada do mercado.
Celecoxibe
O celecoxibe é um inibidor seletivo da COX-2 – cerca de 10 a 
20 vezes mais seletivo para a COX-2 do que para a COX-1. 
As considerações farmacocinéticas e de dosagem são apresen-
tadas na Tabela 36-1.
O celecoxibe está associado a menos úlceras endoscópicas 
do que a maioria dos outros AINEs. Provavelmente por ser 
uma sulfonamida, pode causar exantemas cutâneos. O fármaco 
não afeta a agregação plaquetária nas doses habituais. Em certas 
ocasiões, interage com a varfarina – como seria esperado de um 
fármaco metabolizado pela CYP2C9. Os efeitos colaterais con-
sistem nas toxicidades comuns já citadas.
O
S
O
H2N
H3C
N
N
CF3
Celecoxibe
Meloxicam
O meloxicam é uma enolcarboxamida relacionada com o pi-
roxicam que inibe preferencialmente a COX-2 em compara-
ção com a COX-1, em especial quando administrado na dose 
terapêutica mais baixa de 7,5 mg/dia. Esse fármaco não é tão 
seletivo quanto o celecoxibe e pode ser considerado “preferen-
cialmente” seletivo, mais do que “altamente” seletivo. O meloxi-
cam está associado a menos sintomas gastrintestinais clínicos e 
complicações do que o piroxicam, o diclofenaco e o naproxeno. 
De modo semelhante, embora se saiba que o meloxicam inibe a 
síntese de tromboxano A2, mesmo em doses supraterapêuticas, 
o bloqueio do tromboxano A2 não alcança níveis que resultam 
em diminuição da função plaquetária in vivo (ver efeitos colate-
rais comuns, anteriormente).
inibidores nÃo seletiVos dA cox
Diclofenaco
O diclofenaco é um derivado do ácido fenilacético que é relati-
vamente não seletivo como inibidor da COX. As características 
farmacocinéticas e as dosagens são fornecidas na Tabela 36-1.
A ulceração GI pode ocorrer menos frequentemente do que 
com alguns outros AINEs. Uma preparação que associa o diclo-
fenaco e o misoprostol diminui a ulceração GI alta, mas pode 
resultar em diarreia. Outra associação de diclofenaco com ome-
prazol também demonstrou ser efetiva na prevenção de sangra-
mento recorrente; entretanto, os efeitos colaterais renais foram 
comuns em pacientes de alto risco. O diclofenaco, em uma dose 
de 150 mg/dia, parece comprometer o fluxo sanguíneo renal 
e a taxa de filtração glomerular. A elevação dos níveis séricos 
das aminotransferases é mais comum com esse fármaco do que 
com outros AINEs.
Recomenda-se uma preparação oftálmica a 0,1% para a pre-
venção da inflamação oftálmica pós-operatória; essa preparação 
pode ser usada após implante de lente intraocular e cirurgia para 
estrabismo. Um gel tópico contendo diclofenaco a 3% é efetivo 
para a ceratose solar. O diclofenaco na forma de supositório retal 
pode ser considerado para analgesia preemptiva e náuseas pós-
-operatórias. Na Europa, o diclofenaco também está disponível 
na forma de colutório e para administração intramuscular.
Diflunisal
Embora o diflunisal seja derivado do ácido salicílico, ele não é 
metabolizado a ácido salicílico ou salicilato. Esse fármaco sofre 
um ciclo êntero-hepático, com reabsorção de seu metabólito 
glicuronídeo, seguida de clivagem do glicuronídeo, liberan-
do novamente o componente ativo. O diflunisal está sujeito a 
metabolismo limitado pela capacidade, com meias-vidas séri-
cas que se aproximam daquelas dos salicilatos em várias doses 
(Tabela 36-1). Na AR, a dose recomendada é de 500 a 1.000 mg 
ao dia, em duas doses fracionadas. O diflunisal é considerado 
particularmente efetivo para o alívio da dor do câncer com me-
tástases ósseas e para o controle da dor na cirurgia dentária (ter-
ceiro molar). Uma pomada de diflunisal oral a 2% atua como 
analgésico clinicamente útil para lesões orais dolorosas.
Como sua depuração depende da função renal, bem como 
do metabolismo hepático, a dose desse fármaco deve ser limi-
tada em pacientes com comprometimento renal significativo.
etodolaco
O etodolaco é um derivado racêmico do ácido acético, com 
meia-vida intermediária (Tabela 36-1). A dose analgésica de 
etodolaco é de 200 a 400 mg, 3 a 4 vezes ao dia. A dose reco-
mendada na OA ena AR é de 300 mg, 2 ou 3 vezes ao dia, até 
500 mg, duas vezes ao dia inicialmente, seguida de uma dose de 
manutenção de 600 mg/dia. 
Flurbiprofeno
O flurbiprofeno é um derivado do ácido propiônico cujo me-
canismo de ação provavelmente é mais complexo que o de 
outros AINEs. Seu enantiômero (S)(−) inibe a COX de modo 
não seletivo; entretanto, foi constatado, no tecido de rato, que 
o fármaco também afeta a síntese do TNF-α e do óxido nítrico. 
O metabolismo hepático é extenso; seus enantiômeros (R)(+) e 
(S)(−) são metabolizados de modo diferente, e o flurbiprofeno 
não sofre conversão quiral. O fármaco não apresenta circulação 
êntero-hepática.
O flurbiprofeno também está disponível em uma formula-
ção oftálmica tópica para a inibição da miose intraoperatória. 
O uso por via intravenosa mostra-se efetivo para analgesia pe-
rioperatória em cirurgias de orelha, pescoço e nariz de menor 
porte e, na forma de pastilhas (lozenges),* para a faringite.
Embora seu perfil de efeitos colaterais seja semelhante ao de 
outros AINEs na maioria dos aspectos, o flurbiprofeno também 
raramente está associado a rigidez em roda dentada, ataxia, tre-
mor e mioclonia.
*N. de R.T. Lozenges são pequenos tabletes flavorizados feitos de açúcar 
ou xarope e, frequentemente, com medicamentos. Optou-se pelo termo 
pastilhas que é o que mais se aproxima de lozenges.
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624 seÇÃo Vi Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue, inflamação e gota
ibuprofeno
O ibuprofeno é um derivado simples do ácido fenilpropiônico 
(Figura 36-1). Em doses de cerca de 2.400 mg ao dia, equivale a 
4 g de ácido acetilsalicílico em seu efeito anti-inflamatório. As 
características farmacocinéticas do ibuprofeno são apresenta-
das na Tabela 36-1.
O ibuprofeno oral é frequentemente prescrito em doses me-
nores (< 2.400 mg/dia), com as quais apresenta eficácia analgé-
sica, mas não anti-inflamatória. Está disponível como fármaco 
de venda livre em baixas doses com vários nomes comerciais.
O ibuprofeno por via oral e IV é efetivo no fechamento 
do canal arterial em prematuros, com grande parte da mesma 
eficácia e segurança da indometacina. Uma preparação tópica 
em creme parece ser absorvida na fáscia e no músculo; o creme 
de ibuprofeno foi mais efetivo do que o creme de placebo no 
tratamento da OA primária do joelho. Uma preparação em gel 
líquido de ibuprofeno, de 400 mg, proporciona alívio imediato 
e tem boa eficácia global na dor dentária pós-operatória.
Em comparação com a indometacina, o ibuprofeno dimi-
nui menos o débito urinário e também provoca menos reten-
ção hídrica. O fármaco está relativamente contraindicado para 
indivíduos com pólipos nasais, angioedema e reatividade bron-
cospástica ao ácido acetilsalicílico. Foi relatada a ocorrência de 
meningite asséptica (particularmente em pacientes com LES) e 
retenção hídrica. A administração concomitante de ibuprofeno 
e ácido acetilsalicílico antagoniza a inibição plaquetária irrever-
sível induzida pelo ácido acetilsalicílico. Por conseguinte, o tra-
tamento com ibuprofeno em pacientes com risco cardiovascu-
lar aumentado pode limitar os efeitos cardioprotetores do ácido 
acetilsalicílico. Além disso, o uso concomitante de ibuprofeno 
e ácido salicílico pode diminuir o efeito anti-inflamatório to-
tal. Os efeitos colaterais comuns estão relacionados nas páginas 
620-621; os efeitos hematológicos raros consistem em agranu-
locitose e anemia aplásica. 
indometacina
A indometacina, introduzida em 1963, é um derivado indólico 
(Figura 36-1). Trata-se de um potente inibidor não seletivo da 
COX, que também pode inibir as fosfolipases A e C, reduzir a mi-
gração dos neutrófilos e diminuir a proliferação das células T e B.
A indometacina difere ligeiramente de outros AINEs nas 
suas indicações e efeitos tóxicos. A indometacina tem sido usa-
da para acelerar o fechamento do canal arterial. Foi também 
usada em vários estudos clínicos não controlados e de pequeno 
porte para muitas outras doenças, incluindo síndrome de Swe-
et, AR juvenil, pleurite, síndrome nefrótica, diabetes insípido, 
vasculite urticariforme, dor pós-episiotomia e profilaxia da os-
sificação heterotópica na artroplastia.
Uma preparação oftálmica mostra-se eficaz para o trata-
mento da inflamação conjuntival e para a redução da dor após 
abrasão traumática da córnea. A inflamação gengival é reduzida 
após a administração de colutório de indometacina. As injeções 
epidurais produzem certo grau de alívio da dor, semelhante ao 
obtido com a metilprednisolona na síndrome pós-laminectomia.
Com o uso de doses habituais, a indometacina apresenta os 
efeitos colaterais comuns já citados. Os efeitos gastrintestinais 
podem incluir pancreatite. A cefaleia, que acomete 15 a 25% 
dos pacientes, pode estar associada a tontura, confusão e de-
pressão. Também foi observada a presença de necrose papilar 
renal. Foram relatadas diversas interações com outros fármacos 
(ver Capítulo 66).
Cetoprofeno
O cetoprofeno é um derivado do ácido propiônico, que ini-
be tanto a COX (de modo não seletivo) como a lipoxigenase. 
As características farmacocinéticas são apresentadas na Tabela 
36-1. A administração concomitante de probenecida eleva os 
níveis de cetoprofeno e prolonga sua meia-vida plasmática.
A eficiência do cetoprofeno, em doses de 100 a 300 mg/dia, 
equivale a de outros AINEs. Os principais efeitos colaterais des-
se fármaco afetam o trato GI e o sistema nervoso central (SNC) 
(ver efeitos colaterais comuns, anteriormente).
Nabumetona
A nabumetona é o único AINE não ácido de uso corrente; é 
administrada na forma de profármaco cetona (Figura 36-1) e 
assemelha-se ao naproxeno na sua estrutura. Sua meia-vida de 
mais de 24 horas (Tabela 36-1) possibilita a administração do 
fármaco em uma única dose ao dia. A nabumetona não parece 
sofrer circulação êntero-hepática. A presença de comprometi-
mento renal resulta em um aumento de duas vezes sua meia-
-vida, com aumento de 30% na área sob a curva.
Suas propriedades assemelham-se muito às de outros AINEs, 
embora possa causar menos lesão gástrica. Infelizmente, doses 
mais altas (p. ex., 1.500 a 2.000 mg/dia) muitas vezes são neces-
sárias e trata-se de um AINE de custo muito alto. À semelhança 
do naproxeno, a nabumetona tem sido associada à ocorrência 
de pseudoporfiria e fotossensibilidade em alguns pacientes.
Naproxeno
O naproxeno é um derivado do ácido naftilpropiônico. Trata-
-se do único AINE atualmente comercializado como enantiô-
mero isolado. A fração livre do naproxeno é significativamente 
maior nas mulheres do que nos homens, porém sua meia-vida 
é semelhante em ambos os sexos (Tabela 36-1). Esse fármaco 
mostra-se efetivo para as indicações reumatológicas habituais 
e está disponível em uma formulação de liberação lenta, como 
suspensão oral e de venda livre. Dispõe-se também de uma pre-
paração tópica e de uma solução oftálmica.
A incidência de sangramento GI superior com preparações 
de venda livre é baixa, porém ainda é duas vezes maior que a do 
ibuprofeno de venda livre (talvez devido a um efeito da dose). 
Foram observados casos raros de pneumonite alérgica, vasculi-
te leucocitoclástica e pseudoporfiria, bem como os efeitos cola-
terais comuns associados aos AINEs.
oxaprozina
A oxaprozina é outro AINE derivado do ácido propiônico. 
Conforme indicado na Tabela 36-1, a principal diferença em 
relação aos outros membros desse subgrupo reside em sua 
meia-vida muito longa (50 a 60 horas), embora o fármaco não 
sofra circulação êntero-hepática. A oxaprozina é levemente uri-
cosúrica. Nos demais aspectos, o fármaco apresenta os mesmos 
benefícios e riscos associados a outros AINEs.
Piroxicam
O piroxicam, um oxicam (Figura 36-1), é um inibidor não se-
letivo da COX que, em altas concentrações, também inibe a 
migração dos leucócitos polimorfonucleares, diminui a produ-
ção de radicais de oxigênio e inibe a função dos linfócitos. Sua 
meia-vida (Tabela 36-1) permite a administração de uma única 
dose ao dia.
O piroxicampode ser usado para as indicações reumáticas 
habituais. Quando administrado em doses acima de 20 mg/dia, 
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CAPÍTuLo 36 Fármacos anti-inflamatórios não esteroides, fármacos antirreumáticos modificadores da doença... 625
verifica-se uma incidência aumentada de úlcera péptica e san-
gramento – até 9,5 vezes maior do que com outros AINEs (ver 
efeitos colaterais comuns, anteriormente). 
sulindaco
O sulindaco é um profármaco sulfóxido. É metabolizado de 
modo reversível ao metabólito sulfeto ativo, que é excretado na 
bile e, em seguida, reabsorvido pelo intestino. O ciclo êntero-
-hepático prolonga a duração de ação para 12 a 16 horas.
Além de suas indicações para doenças reumáticas, o sulin-
daco suprime a polipose intestinal familiar e pode inibir o de-
senvolvimento de câncer de cólon, mama e próstata nos seres 
humanos. Entre as reações adversas mais graves, foram obser-
vadas síndrome de necrólise epidérmica de Stevens-Johnson, 
trombocitopenia, agranulocitose e síndrome nefrótica. O seu 
uso está algumas vezes associado à lesão hepática colestática. 
Tolmetina
A tolmetina é um inibidor não seletivo da COX, com meia-vida 
curta (1 a 2 horas), que não costuma ser utilizado. É ineficaz 
(por razões desconhecidas) no tratamento da gota. 
outros anti-inflamatórios não esteroides
A azapropazona, o carprofeno, o meclofenamato e o tenoxi-
can são raramente usados e não serão considerados aqui. 
escolhA do Anti-inflAmAtório 
nÃo esteroide
Todos os AINEs, incluindo o ácido acetilsalicílico, têm eficá-
cia aproximadamente igual, com poucas exceções – a tolmetina 
não parece ser efetiva no tratamento da gota, já o ácido acetil-
salicílico é menos efetivo do que outros AINEs (p. ex., indome-
tacina) na EA.
Por conseguinte, os AINEs tendem a ser diferenciados com 
base em sua toxicidade e custo-benefício. Por exemplo, o uso do 
cetorolaco é limitado por seus efeitos colaterais gastrintestinais 
e renais. Alguns levantamentos sugerem que a indometacina 
e a tolmetina são os AINEs associados à maior toxicidade, ao 
passo que o salsalato, o ácido acetilsalicílico e o ibuprofeno são 
os menos tóxicos. Os inibidores seletivos da COX-2 não foram 
incluídos nessas análises.
Para pacientes com insuficiência renal, pode ser mais apro-
priado o uso de salicilatos não acetilados. O diclofenaco e o 
sulindaco estão associados a mais anormalidades das provas de 
função hepática do que outros AINEs. É provável que o cele-
coxibe, um inibidor seletivo da COX-2 de custo relativamente 
alto, seja mais seguro para pacientes com alto risco de sangra-
mento GI, contudo esse fármaco pode estar associado ao maior 
risco de toxicidade cardiovascular. O celecoxibe ou um AINE 
não seletivo em associação ao omeprazol ou misoprostol po-
dem ser apropriados para pacientes com risco extremamente 
alto de sangramento GI; nessa subpopulação de pacientes, es-
ses fármacos mostram-se efetivos, apesar de seu custo elevado.
Por conseguinte, a escolha de um AINE exige a conside-
ração de sua eficácia, custo-benefício, segurança e de vários 
fatores pessoais (p. ex., outros fármacos que também estejam 
sendo administrados, doença concomitante, adesão ao tra-
tamento, cobertura pelo plano de saúde), de modo que não 
existe um AINE que seja o melhor para todos os pacientes. 
Entretanto, pode haver um ou dois AINEs mais apropriados 
para determinado indivíduo.
 � fármAcos Antirreumáticos 
modificAdores dA doençA
A AR é uma doença imunológica progressiva, que provoca efei-
tos sistêmicos significativos, reduz o tempo de sobrevida e di-
minui a mobilidade e a qualidade de vida. 
O interesse vem sendo focado na descoberta de tratamentos 
passíveis de deter – ou, pelo menos, retardar – essa progressão 
ao modificar a própria doença. Os efeitos das terapias modi-
ficadoras da doença podem levar 2 semanas a 6 meses para se 
tornarem clinicamente evidentes.
Essas terapias incluem fármacos antirreumáticos modifica-
dores da doença (geralmente designados por FARMDs) não 
biológicos e biológicos. Os agentes não biológicos incluem pe-
quenas moléculas, como metotrexato, azatioprina, cloroquina 
e hidroxicloroquina, ciclofosfamida, ciclosporina, leflunomi-
da, micofenolato de mofetila e sulfassalazina. O tofacitinibe, 
apesar de ser comercializado como agente biológico, é, na re-
alidade, um FARMD não biológico bem tolerado. Os sais de 
ouro, anteriormente muito usados, não são mais recomenda-
dos, em virtude de seus efeitos tóxicos significativos e eficácia 
questionável. Os agentes biológicos são grandes moléculas de 
agentes terapêuticos, geralmente proteínas, que são produzi-
dos, com frequência, pela tecnologia do DNA recombinante. 
Os FARMDs biológicos aprovados para a AR incluem: um 
agente biológico modulador das células T (abatacepte), um 
agente citotóxico das células B (rituximabe), um anticorpo an-
tirreceptor de IL-6 (tocilizumabe), agentes inibidores da IL-1 
(anacinza, rinolacepte, canacinumabe) e agentes bloqueadores 
do TNF-α (cinco fármacos).
AbAtAcePte
1. Mecanismo de ação: O abatacepte é um agente biológico 
modulador de coestimulação, que inibe a ativação das cé-
lulas T (ver também Capítulo 55). Depois que uma célula 
entra em contato com uma célula apresentadora de antíge-
no (APC, antigen-presenting cell), um segundo sinal é pro-
duzido pelo CD28 na célula T, que interage com CD80 ou 
CD86 na APC, levando à ativação da célula T. O abatacepte 
(que contém o ligante endógeno CTLA-4) liga-se ao CD80 
e CD86, inibindo, assim, a ligação ao CD28 e impedindo a 
ativação das células T.
2. Farmacocinética: A dose recomendada de abatacepte para 
o tratamento de pacientes adultos com AR é de três doses 
“de indução” na forma de infusão intravenosa (dia 0, se-
mana 2 e semana 4), seguidas de infusões semanalmente. 
A dose baseia-se no peso corporal; os pacientes com menos de 
60 kg recebem 500 mg, os pacientes com 60 a 100 kg recebem 
750 mg, e aqueles com mais de 100 kg recebem 1.000 mg. 
O abatacepte também está disponível na forma de formula-
ção subcutânea, administrada em uma dose de 125 mg por 
via subcutânea, uma vez por semana.
A AIJ também pode ser tratada com abatacepte, com 
esquema de indução no dia 0, na semana 2 e semana 4, 
seguido de infusão intravenosa a cada 4 semanas. A dose 
recomendada para pacientes de 6 a 17 anos e com peso 
abaixo de 75 kg é de 10 mg/kg, já aqueles que pesam 75 kg 
ou mais usam doses intravenosas para adultos, até uma 
dose máxima que não ultrapasse 1.000 mg. A meia-vida 
sérica terminal é de 13 a 16 dias. A coadministração com 
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626 seÇÃo Vi Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue, inflamação e gota
metotrexato, AINE e corticosteroides não influencia a de-
puração do abatacepte.
A maioria dos pacientes responde ao abatacepte dentro 
de 12 a 16 semanas após o início do tratamento; todavia, al-
guns pacientes podem apresentar uma resposta em apenas 
2 a 4 semanas. Um estudo realizado mostrou uma equiva-
lência entre o adalimumabe e o abatacepte.
3. Indicações: O abatacepte pode ser usado como monotera-
pia ou em associação com metotrexato ou outros FARMDs 
em pacientes com AR moderada a grave ou com AIJP grave. 
O abatacepte também está sendo testado no tratamento da 
AR em fase inicial e em pacientes virgens de metotrexato.
4. Efeitos colaterais: Observa-se um risco um pouco aumen-
tado de infecção (à semelhança de outros FARMDs bioló-
gicos), predominantemente do trato respiratório superior. 
Não se recomenda o uso concomitante com antagonistas 
do TNF-α ou outros agentes biológicos, devido à incidên-
cia aumentada de infecção grave. Todos os pacientes de-
vem ser submetidos à triagem para tuberculose latente e 
hepatite viral antes de iniciar essa medicação. Deve-se evi-
tar a administração de vacinas vivas em pacientes enquan-
to estão sendo tratados com abatacepte e por um período 
de até três meses após a sua interrupção. Foram relatadas 
reações relacionadas com a infusão e reações de hipersen-
sibilidade,incluindo anafilaxia, embora sua ocorrência 
seja rara. A formação de anticorpos contra o abatacepte 
é rara (< 5%) e não tem nenhum efeito nos resultados clí-
nicos. Existe a possibilidade de aumento na incidência de 
linfomas, mas não de outras neoplasias malignas, com o 
uso do abatacepte.
AzAtioPrinA
1. Mecanismo de ação: A azatioprina é um FARMD não 
biológico sintético, que atua por meio de seu metabólito 
principal, a 6-tioguanina. A 6-tioguanina suprime a síntese 
de ácido inosínico, a função das células B e das células T, 
a produção de imunoglobulinas e a secreção de IL-2 (ver 
Capítulo 55).
2. Farmacocinética: A azatioprina pode ser administrada por 
via oral ou parenteral. Seu metabolismo é bimodal nos seres 
humanos, e os metabolizadores rápidos depuram o fármaco 
quatro vezes mais rapidamente do que os metabolizadores 
lentos. A produção de 6-tioguanina depende da tiopurina-
-metiltransferase (TPMT), e os pacientes com atividade 
baixa ou ausente da TPMT (0,3% da população) apresen-
tam um risco particularmente alto de mielossupressão em 
consequência das concentrações excessivas do fármaco ori-
ginal, se a dose não for ajustada.
3. Indicações: A azatioprina está aprovada para uso na AR em 
uma dose de 2 mg/kg/dia. É também usada na prevenção 
da rejeição do transplante renal em associação com outros 
imunossupressores. Ensaios clínicos controlados mostra-
ram a eficácia do fármaco na AP, na artrite reativa, na po-
limiosite, no LES, na manutenção da remissão na vasculite 
e na doença de Behçet. A azatioprina também é usada na 
esclerodermia; todavia, em um estudo, foi constatado que 
ela é menos efetiva do que a ciclofosfamida no controle da 
progressão da doença pulmonar na esclerodermia. 
4. Efeitos colaterais: A toxicidade da azatioprina inclui su-
pressão da medula óssea, distúrbios gastrintestinais e certo 
aumento no risco de infecção. Conforme apresentado no 
Capítulo 55, pode haver aumento dos linfomas com o uso 
da azatioprina. Raramente, a ocorrência de febre, exantema 
e hepatotoxicidade indica reações alérgicas agudas.
cloroquinA e hidroxicloroquinA
1. Mecanismo de ação: A cloroquina e a hidroxicloroquina 
são fármacos não biológicos usados principalmente no tra-
tamento da malária (ver Capítulo 52) e das doenças reumá-
ticas. Foram sugeridos os seguintes mecanismos: supressão 
das respostas dos linfócitos T a mitógenos, inibição da qui-
miotaxia dos leucócitos, estabilização das enzimas lisossô-
micas, processamento por meio do receptor Fc, inibição da 
síntese de DNA e de RNA; e captação de radicais livres. 
2. Farmacocinética: Os antimaláricos sofrem rápida absor-
ção, e 50% ligam-se às proteínas no plasma. Eles se ligam 
extensamente aos tecidos, sobretudo àqueles que contêm 
melanina, como os olhos. Esses fármacos são desaminados 
no fígado e apresentam meias-vidas de eliminação no san-
gue de até 45 dias.
3. Indicações: Os antimaláricos foram aprovados para a AR, 
porém não são considerados FARMDs muito efetivos. A dose 
de ataque pode aumentar a taxa de resposta. Não há evidên-
cias de que esses compostos alteram a lesão óssea na AR nas 
doses habituais (até 6,4 mg/kg/dia de hidroxicloroquina ou 
200 mg/dia de cloroquina). Em geral, são necessários 3 a 6 
meses para obter uma resposta. Os antimaláricos são usados 
com muita frequência no LES, visto que eles diminuem a 
mortalidade e as manifestações cutâneas, a serosite e a dor 
articularnessa doença. São também utilizados na síndrome 
de Sjögren. 
4. Efeitos colaterais: Embora possa ocorrer toxicidade ocular 
(ver Capítulo 52) com doses de cloroquina acima de 250 mg/
dia e com doses de hidroxicloroquina superiores a 6,4 mg/
kg/dia, raramente é observada com doses mais baixas. Entre-
tanto, aconselha-se uma monitoração oftalmológica a cada 
12 meses. Outros efeitos tóxicos incluem dispepsia, náuseas, 
vômitos, dor abdominal, exantema e pesadelos. Esses fárma-
cos parecem ser relativamente seguros durante a gravidez.
ciclofosfAmidA
1. Mecanismo de ação: A ciclofosfamida é um FARMD não 
biológico sintético. O principal metabólito ativo é a mos-
tarda de fosforamida, que forma ligações cruzadas com o 
DNA, impedindo a replicação da célula. A ciclofosfamida 
suprime a função das células T e das células B em 30 a 40%; 
a supressão das células T correlaciona-se com a resposta clí-
nica nas doenças reumáticas. A farmacocinética e as toxici-
dades são discutidas no Capítulo 54.
2. Indicações: A ciclofosfamida é usada regularmente, em uma 
dose de 2 mg/kg/dia, no tratamento do LES, da vasculite, gra-
nulomatose de Wegener e outras doenças reumáticas graves. 
ciclosPorinA
1. Mecanismo de ação: A ciclosporina é um antibiótico peptí-
dico, porém é considerada um FARMD não biológico. Por 
meio da regulação da transcrição gênica, a ciclosporina inibe 
a produção dos receptores de IL-1 e IL-2 e, secundariamente, 
inibe a interação entre macrófagos e células T, bem como a 
responsividade das células T (ver Capítulo 55). A função das 
células B dependente das células T também é afetada.
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CAPÍTuLo 36 Fármacos anti-inflamatórios não esteroides, fármacos antirreumáticos modificadores da doença... 627
2. Farmacocinética: A absorção da ciclosporina é incompleta 
e um tanto errática, embora uma formulação em microe-
mulsão melhore sua consistência, proporcionando uma 
biodisponibilidade de 20 a 30%. O suco de pomelo (toranja, 
grapefruit) aumenta a biodisponibilidade do fármaco em 
até 62%. A ciclosporina é metabolizada pela CYP3A e, con-
sequentemente, está sujeita a numerosas interações medica-
mentosas (ver Capítulos 55 e 66).
3. Indicações: A ciclosporina está aprovada para uso na AR 
e retarda o aparecimento de novas erosões ósseas. A dose 
habitual é de 3 a 5 mg/kg/dia, em duas doses fracionadas. 
Relatos empíricos sugerem que o fármaco pode ser útil no 
LES, na polimiosite e dermatomiosite, na granulomatose de 
Wegener e na artrite crônica juvenil. A dose habitual é de 
3 a 5 mg/kg/dia, em duas doses fracionadas. Relatos empíri-
cos sugerem que a ciclosporina pode ser útil no LES, na po-
liomiosite e dermatomiosite, na granulomatose de Wegener 
e na artrite crônica juvenil.
4. Efeitos colaterais: A leucopenia, a trombocitopenia e, em 
menor grau, a anemia são previsíveis. A ciclosporina em 
altas doses pode ser cardiotóxica, podendo ocorrer esterili-
dade após administração crônica de doses antirreumáticas, 
particularmente em mulheres. O câncer de bexiga é muito 
raro, mas sua ocorrência precisa ser investigada, até mesmo 
cinco anos após a interrupção da ciclosporina.
leflunomidA
1. Mecanismo de ação: A leflunomida, outro FARMD não 
biológico, sofre rápida conversão, tanto no intestino como 
no plasma, a seu metabólito ativo, o A77-1726. Esse meta-
bólito inibe a di-hidrorotato-desidrogenase, resultando em 
diminuição na síntese de ribonucleotídeos e na interrupção 
das células estimuladas na fase G1 do crescimento celular. 
Em consequência, a leflunomida inibe a proliferação das 
células T e diminui a produção de autoanticorpos pelas cé-
lulas B. Os efeitos secundários incluem aumento do mRNA 
do receptor de IL-10, diminuição do mRNA do receptor de 
IL-8 tipo A e redução da ativação do fator nuclear capa B 
(NF-kB) dependente do TNF-α.
2. Farmacocinética: A leflunomida é totalmente absorvida 
pelo intestino e apresenta meia-vida plasmática média de 19 
dias. Seu metabólito ativo, A77-1726, tem aproximadamen-
te a mesma meia-vida e está sujeito à recirculação êntero-
-hepática. A colestiramina pode intensificar a excreção da 
leflunomida e aumenta a depuração total em cerca de 50%.
3. Indicações: A leflunomida é tão efetiva quanto o meto-
trexato na AR, incluindo inibição da lesão óssea. Em um 
estudo, o tratamento combinado com metotrexato e leflu-
nomida resultou em uma resposta do ACR20 de 46,2%, em 
comparação com 19,5% em pacientes tratados apenas com 
metotrexato.
4. Efeitos colaterais: Em cerca de 25% dos pacientes tratados 
com leflunomida, ocorre diarreia,embora apenas cerca de 
3 a 5% interrompam o uso do fármaco devido a esse efei-
to colateral. Pode ocorrer elevação das enzimas hepáticas. 
Ambos os efeitos podem ser reduzidos com a diminuição 
da dose de leflunomida. Outros efeitos colaterais associados 
a esse fármaco incluem alopecia leve, ganho de peso e ele-
vação da pressão arterial. Raramente, ocorrem leucopenia e 
trombocitopenia. O fármaco está contraindicado durante a 
gravidez.
metotrexAto
O metotrexato, um antimetabólito não biológico sintético, 
constitui o FARMD de primeira linha para o tratamento da AR, 
sendo usado em 50 a 70% dos pacientes. Mostra-se ativo nessa 
doença, em doses muito mais baixas do que aquelas necessárias 
para a quimioterapia do câncer (ver Capítulo 54).
1. Mecanismo de ação: O principal mecanismo de ação do 
metotrexato nas pequenas doses usadas para o tratamen-
to das doenças reumáticas provavelmente está relacionado 
com a inibição da aminoimidazolcarboxamida ribonucleo-
tídeo (AICAR) transformilase e da timidilato-sintetase. 
O AICAR, que se acumula no interior das células, inibe 
competitivamente a AMP-desaminase, com consequen-
te acúmulo de AMP. O AMP é liberado e sofre conversão 
extracelular em adenosina, que é um potente inibidor da 
inflamação. Como consequência, as funções inflamatórias 
de neutrófilos, macrófagos, células dendríticas e linfócitos 
são suprimidas. O metotrexato tem efeitos secundários na 
quimiotaxia dos polimorfonucleares. Observa-se algum 
efeito na di-hidrofolato-redutase, o que afeta a função dos 
linfócitos e dos macrófagos, embora isso não constitua seu 
principal mecanismo de ação. O metotrexato exerce efeitos 
inibitórios diretos na proliferação e estimula a apoptose nas 
células imunes inflamatórias. Além disso, inibe as citocinas 
pró-inflamatórias ligadas à sinovite reumatoide. 
2. Farmacocinética: Cerca de 70% do fármaco é absorvido 
após sua administração oral (ver Capítulo 54). O metotre-
xato é metabolizado a um produto hidroxilado menos ativo. 
Tanto o composto original como o metabólito são poliglu-
tamatados no interior das células, onde permanecem por 
períodos prolongados. A meia-vida sérica do metotrexato 
é normalmente de apenas 6 a 9 horas. A hidroxicloroquina 
pode reduzir a depuração ou aumentar a reabsorção tubular 
do metotrexato. O metotrexato é excretado principalmente 
na urina, porém até 30% pode ser excretado na bile.
3. Indicações: Embora o esquema posológico mais comum do 
metotrexato para o tratamento da AR seja de 15 a 25 mg por 
semana, observa-se um efeito aumentado com 30 a 35 mg 
por semana. O fármaco diminui a taxa de aparecimento de 
novas erosões. As evidências sustentam o seu uso na artrite 
crônica juvenil, e o metotrexato tem sido usado na psoría-
se, AP, EA, polimiosite, dermatomiosite, granulomatose de 
Wegener, arterite de células gigantes, LES e vasculite. 
4. Efeitos colaterais: Os efeitos tóxicos mais comuns consis-
tem em náuseas e úlceras da mucosa. Além disso, muitos 
outros efeitos colaterais, como leucopenia, anemia, estoma-
tite, ulcerações gastrintestinais e alopecia, provavelmente 
resultem da inibição da proliferação celular. Com frequên-
cia, ocorre hepatotoxicidade relacionada com a dose pro-
gressiva, na forma de elevação das enzimas, porém a cirrose 
é rara (<1%). A hepatotoxicidade não está relacionada com 
a concentração sérica de metotrexato. Foi documentada 
uma rara reação pulmonar semelhante à hipersensibilidade, 
com dispneia aguda, bem como reações pseudolinfomato-
sas. A incidência de anormalidades das provas de função 
GI e hepática pode ser reduzida com o uso de leucovorina 
24 horas após cada dose semanal ou com a administração 
diária de ácido fólico, embora isso possa diminuir a eficácia 
do metotrexato em cerca de 10%. O fármaco está contrain-
dicado durante a gravidez.
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628 seÇÃo Vi Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue, inflamação e gota
micofenolAto de mofetilA
1. Mecanismo de ação: O micofenolato de mofetila (MMF), 
um FARMD semissintético, é convertido em ácido mico-
fenólico, a forma ativa do fármaco. O produto ativo inibe 
a inosina monofosfato desidrogenase, levando à supressão 
da proliferação dos linfócitos T e B. Distalmente, o fármaco 
interfere na adesão dos leucócitos às células endoteliais por 
meio da inibição da E-selectina, P-selectina e molécula de 
adesão intercelular 1. A farmacocinética e as toxicidades do 
MMF são discutidas no Capítulo 55.
2. Indicações: O MMF mostra-se efetivo no tratamento da 
doença renal causada por LES e pode ser útil na vasculite e 
na granulomatose de Wegener. Embora o MMF seja ocasio-
nalmente usado em uma dose de 2 g/dia para o tratamento 
da AR, não existem dados bem controlados sobre a sua efi-
cácia nessa doença. 
3. Efeitos colaterais: O MMF está associado a náuseas, dispep-
sia e dor abdominal. À semelhança da azatioprina, o MMF 
pode causar hepatotoxicidade. Esse fármaco também pode 
provocar leucopenia, trombocitopenia e anemia. O fármaco 
está associado a uma incidência aumentada de infecções. Só 
raramente tem sido associado à neoplasia maligna.
rituximAbe
1. Mecanismo de ação: O rituximabe é um agente biológico, 
um anticorpo monoclonal quimérico, cujo alvo é o linfó-
cito B CD20 (ver Capítulo 55). A depleção dessas células 
ocorre por meio de citotoxicidade mediada por células e de-
pendente de complemento e pela estimulação da apoptose 
celular. A depleção dos linfócitos B reduz a inflamação ao 
diminuir a apresentação de antígenos aos linfócitos T e ao 
inibir a secreção de citocinas pró-inflamatórias. O rituxi-
mabe rapidamente causa depleção das células B periféricas, 
embora essa depleção não esteja correlacionada com sua 
eficácia nem com sua toxicidade.
2. Farmacocinética: O rituximabe é administrado em duas 
infusões intravenosas de 1.000 mg, com intervalo de duas 
semanas. A administração pode ser repetida a cada 6 a 9 
meses, quando necessário. Os ciclos repetidos permanecem 
efetivos. O pré-tratamento com paracetamol, um anti-his-
tamínico e glicocorticoides intravenosos (geralmente 100 
mg de metilprednisolona) administrados 30 minutos antes 
da infusão, diminui a incidência e a gravidade das reações à 
infusão. 
3. Indicações: O rituximabe está indicado para o tratamento 
da AR moderada a gravemente ativa, em associação a me-
totrexato para pacientes que tiveram uma resposta inade-
quada a um ou mais antagonistas do TNF-α. O rituximabe 
em associação com glicocorticoides também está aprovado 
para o tratamento de pacientes adultos com granulomatose 
de Wegener (também conhecida como granulomatose com 
poliangeíte) e poliangeíte microscópica e também é usado 
em outras formas de vasculite (ver Capítulo 54 para o seu 
uso nos linfomas e nas leucemias).
4. Efeitos colaterais: Cerca de 30% dos pacientes desenvol-
vem exantema com o primeiro tratamento de 1.000 mg; 
essa incidência diminui para cerca de 10% com a segun-
da infusão e diminui progressivamente a cada ciclo pos-
terior de terapia. Esses exantemas em geral não exigem a 
interrupção da terapia, embora a ocorrência de uma reação 
urticariforme ou anafilactoide impeça o uso de terapia 
adicional. As imunoglobulinas (particularmente a IgG e a 
IgM) podem diminuir com ciclos repetidos de terapia, e 
podem ocorrer infecções, embora não pareçam estar dire-
tamente associadas à diminuição das imunoglobulinas. Fo-
ram relatadas infecções bacterianas, fúngicas e virais graves 
e, algumas vezes, fatais por um período de até 1 ano após 
a última dose de rituximabe, e os pacientes com infecções 
graves e ativas não devem ser tratados com rituximabe. 
O rituximabe está associado à reativação do vírus da hepa-
tite B (HBV), o que exige monitoração antes e vários me-
ses depois do início do tratamento. O rituximabe não foi 
associado à ativação da tuberculose nem à ocorrência de 
linfomas ou outros tumores (ver Capítulo 55). Foram rela-
tadas reações mucocutâneas fatais em pacientes em uso de 
rituximabe. Podem ocorrer diferentescitopenias, as quais 
exigem monitoração com hemograma completo a cada 2 
a 4 meses em pacientes com AR. Outros efeitos colaterais, 
como eventos cardiovasculares, são raros. 
sulfAssAlAzinA
1. Mecanismo de ação: A sulfassalazina, um FARMD não 
biológico sintético, é metabolizada a sulfapiridina e ácido 
5-aminossalicílico. A sulfapiridina provavelmente é o com-
ponente ativo no tratamento da AR (diferentemente da do-
ença inflamatória intestinal, ver Capítulo 62). Algumas auto-
ridades acreditam que o composto original, a sulfassalazina, 
também tenha um efeito. Foi documentada uma supressão 
da resposta das células T à concanavalina, bem como ini-
bição da proliferação as células B in vitro. A sulfassalazina 
ou seus metabólitos in vitro inibem a liberação de citocinas 
inflamatórias produzidas por monócitos ou macrófagos, 
como, por exemplo, IL-1, -6 e -12 e TNF-α. 
2. Farmacocinética: Apenas 10 a 20% da sulfassalazina admi-
nistrada por via oral é absorvida, embora uma fração sofra 
recirculação êntero-hepática no intestino, onde o fármaco é 
reduzido pelas bactérias intestinais, liberando sulfapiridina 
e ácido 5-aminossalicílico (ver Figura 62-8). A sulfapiridina é 
bem absorvida, ao passo que o ácido 5-aminossalicílico per-
manece não absorvido. Parte da sulfassalazina é excretada em 
sua forma inalterada na urina, ao passo que a sulfapiridina é 
excretada após acetilação e hidroxilação hepáticas. A meia-
-vida da sulfassalazina é de 6 a 17 horas.
3. Indicações: A sulfassalazina é efetiva na AR e diminui a 
progressão radiológica da doença. O fármaco também tem 
sido usado na artrite crônica juvenil, AP, doença inflamató-
ria intestinal, EA e uveíte associada à espondiloartropatia. O 
esquema habitual é de 2 a 3 g/dia.
4. Efeitos colaterais: Cerca de 30% dos pacientes em uso de 
sulfassalazina interrompem a medicação devido à ocor-
rência de toxicidade. Os efeitos colaterais comuns consis-
tem em náuseas, vômitos, cefaleia e exantema. Além disso, 
observa-se a presença de anemia hemolítica e metemo-
globinemia, embora sua ocorrência seja rara. Em 1 a 5% 
dos pacientes, ocorre neutropenia, ao passo que a trom-
bocitopenia é muito rara. Em certas ocasiões, observa-se 
a ocorrência de toxicidade pulmonar e DNA de fita dupla 
(dsDNA, de double-stranded DNA) positivo, porém o lúpus 
induzido por fármaco é raro. Ocorre infertilidade reversível 
nos homens, mas a sulfassalazina não afeta a fertilidade das 
mulheres. O fármaco não parece ser teratogênico.
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CAPÍTuLo 36 Fármacos anti-inflamatórios não esteroides, fármacos antirreumáticos modificadores da doença... 629
tocilizumAbe
1. Mecanismo de ação: O tocilizumabe, um anticorpo huma-
nizado mais recente, liga-se aos receptores de IL-6 solúveis e 
ligados à membrana e inibe a sinalização mediada pela IL-6 
por meio desses receptores. A IL-6 é uma citocina pró-infla-
matória produzida por diferentes tipos de células, incluindo 
células T, células B, monócitos, fibroblastos e células sino-
viais e endoteliais. A IL-6 está envolvida em uma variedade 
de processos fisiológicos, como ativação das células T, sín-
tese hepática de proteínas de fase aguda e estimulação dos 
processos inflamatórios envolvidos em doenças como a AR.
2. Farmacocinética: A meia-vida do tocilizumabe depende da 
dose, sendo de aproximadamente 11 dias para uma dose de 
4 mg/kg e de 13 dias para uma dose de 8 mg/kg. A IL-6 pode 
suprimir várias isoenzimas CYP450; por conseguinte, a inibi-
ção da IL-6 pode restaurar a atividade CYP450 em níveis mais 
altos. Esse efeito pode ser clinicamente relevante para fárma-
cos que são substratos da CYP450 e apresentam uma janela te-
rapêutica estreita (p. ex., ciclosporina ou varfarina), podendo 
haver necessidade de um ajuste na dose desses medicamentos.
O tocilizumabe pode ser usado em associação a FARMDs 
não biológicos ou como monoterapia. Nos Estados Unidos, 
a dose inicial recomendada para a AR é de 4 mg/kg por via 
intravenosa, a cada 4 semanas, seguida de um aumento para 
8 mg/kg (sem ultrapassar 800 mg/infusão), dependendo da 
resposta clínica. Na Europa, a dose inicial de tocilizumabe é 
de 8 mg/kg até 800 mg. A dose do fármaco na AIJS ou na AIJP 
segue um algoritmo que leva em consideração o peso corpo-
ral. Além disso, são recomendadas modificações da dose com 
base em determinadas alterações laboratoriais, como eleva-
ção das enzimas hepáticas, neutropenia e trombocitopenia.
3. Indicações: O tocilizumabe está indicado para pacientes 
adultos com AR ativa moderada a grave, que tiveram uma 
resposta inadequada a um ou mais FARMDs. Esse fármaco 
também está indicado para pacientes com mais de dois anos 
que apresentam AIJS ou AIJP ativas. Um estudo recente 
mostrou que o tocilizumabe é ligeiramente mais efetivo do 
que o adalimumabe. 
4. Efeitos colaterais: Foi constatada a ocorrência de infec-
ções graves, incluindo tuberculose, infecções fúngicas, vi-
rais e por outros patógenos oportunistas. Deve-se proceder 
a uma triagem para tuberculose antes de iniciar o uso do 
tocilizumabe. As reações adversas mais comuns observadas 
consistiram em infecções das vias respiratórias superiores, 
cefaleia, hipertensão e elevação das enzimas hepáticas.
Em certas ocasiões, ocorrem neutropenia e diminuição 
das contagens de plaquetas, e deve-se efetuar uma monito-
ração dos lipídeos (p. ex., colesterol, triglicerídeos, LDL e 
HDL). Foi relatada a ocorrência de perfuração GI com o uso 
do tocilizumabe em pacientes com diverticulite ou naque-
les em uso de corticosteroides, embora não esteja claro que 
esse efeito colateral seja mais comum do que com os agentes 
bloqueadores do TNF-α. O uso do tocilizumabe raramente 
está associado a distúrbios desmielinizantes, incluindo es-
clerose múltipla. Em menos de 1% dos pacientes tratados 
com tocilizumabe, observa-se o desenvolvimento de reação 
anafilática. Ocorre produção de anticorpos antitocilizuma-
be em 2% dos pacientes, e esses anticorpos estão associados 
a reações de hipersensibilidade que exigem a interrupção do 
fármaco. 
fármAcos bloqueAdores do tnf-α
As citocinas desempenham uma função central na resposta 
imune (ver Capítulo 55) e na AR. Apesar da expressão de uma 
ampla variedade de citocinas nas articulações de pacientes com 
AR, o TNF-α parece ser particularmente importante no proces-
so inflamatório. 
O TNF-α afeta a função celular pela ativação de receptores 
específicos de TNF ligados à membrana (TNFR1, TNFR2). Fo-
ram aprovados cinco FARMDs biológicos que interferem no 
TNF-α para o tratamento da AR e de outras doenças reumáticas 
(Figura 36-4). Esses fármacos apresentam muitos efeitos colate-
rais em comum, esses efeitos são discutidos no final desta seção. 
Adalimumabe
1. Mecanismo de ação: O adalimumabe é um anticorpo mo-
noclonal IgG1 anti-TNF totalmente humano. Esse compos-
to forma complexos com o TNF-α solúvel e impede sua 
interação com os receptores de superfície celular p55 e p75. 
Isso resulta em infrarregulação da função dos macrófagos e 
das células T.
2. Farmacocinética: O adalimumabe é administrado por via 
subcutânea e apresenta meia-vida de 10 a 20 dias. Sua depu-
ração diminui em mais de 40% na presença de metotrexato, 
e a formação de anticorpo antimonoclonal humano diminui 
quando o metotrexato é administrado concomitantemente. 
A dose habitual na AR é de 40 mg em semanas alternadas; 
com frequência, aumenta-se a dose para 40 mg por semana. 
Na psoríase, são administrados 80 mg na semana 0, 40 mg 
na semana 1 e, em seguida, 40 mg em semanas alternadas. 
A dose inicial na doença inflamatória intestinal é mais alta; 
os pacientes recebem 160 mg na semana 0, 80 mg 2 semanas 
depois e, em seguida, uma dose de manutenção de 40 mg 
em semanas alternadas. Os pacientes com colite ulcerativa 
devem continuar o tratamento de manutenção depois de 
8 semanas se houver evidências de remissão nessa época. 
A dose do adalimumabe depende do peso corporal em pa-
cientes com AIJ; 20 mg em semanas alternadas para pacien-
tes com15 a 30 kg e 40 mg em semanas alternadas para 
pacientes com 30 kg ou mais.
3. Indicações: O adalimumabe está aprovado para o tratamen-
to da AR, EA, AP, AIJ, psoríase em placas, doença de Crohn 
e colite ulcerativa. O fármaco diminui a taxa de formação de 
novas erosões. Mostra-se efetivo como monoterapia e em 
associação com metotrexato e outros FARMDs não biológi-
cos. Com base apenas em relatos de casos e séries de casos, 
foi também constatada a eficácia do adalimumabe no tra-
tamento da doença de Behçet, sarcoidose e, notavelmente, 
uveíte não infecciosa. 
Certolizumabe
1. Mecanismo de ação: O certolizumabe é um fragmento Fab 
de anticorpo humanizado recombinante, conjugado a um 
polietilenoglicol (PEG), com especificidade para o TNF-α 
humano. O fármaco neutraliza o TNF-α ligado à membra-
na solúvel de modo dependente da dose. Além disso, o cer-
tolizumabe não contém uma região Fc encontrada em um 
anticorpo completo e não fixa o complemento nem provoca 
citotoxicidade mediada por células dependente de anticor-
po in vitro.
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630 seÇÃo Vi Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue, inflamação e gota
2. Farmacocinética: O certolizumabe é administrado por via 
subcutânea e apresenta meia-vida de 14 dias. O metotrexa-
to diminui o aparecimento de anticorpos dirigidos contra 
o certolizumabe. A dose habitual para a AR é de 400 mg 
inicialmente e nas semanas 2 e 4, seguida de 200 mg em 
semanas alternadas ou 400 mg a cada 4 semanas.
3. Indicações: O certolizumabe está indicado para o trata-
mento de adultos com AR moderada a gravemente ativa. 
Pode ser usado como monoterapia ou em associação a 
FARMD não biológicos. Além disso, o certolizumabe é 
aprovado para pacientes adultos com doença de Crohn, 
AP ativa e EA ativa. 
etanercepte
1. Mecanismo de ação: O etanercepte é uma proteína de fu-
são recombinante que consiste em dois componentes de 
receptores p75 solúveis do TNF ligados à porção Fc da IgG1 
humana (Figura 36-4); o fármaco liga-se a moléculas de 
TNF-α e também inibe a linfotoxina α.
2. Farmacocinética: O etanercepte é administrado por via 
subcutânea, em uma dose de 25 mg duas vezes por semana 
ou 50 mg semanalmente. Na psoríase, são administrados 50 
mg duas vezes por semana durante 12 semanas, seguidos de 
50 mg semanalmente. O fármaco é absorvido lentamente e 
alcança uma concentração máxima dentro de 72 horas após 
sua administração. O etanercepte apresenta uma meia-vida 
de eliminação sérica média de 4,5 dias. Um estudo recente 
demonstrou uma redução cardiográfica com o uso de 50 mg 
de etanercepte por semana.
3. Indicações: O etanercepte foi aprovado para o tratamento 
da AR, artrite crônica juvenil, psoríase, AP e EA. Pode ser 
usado como monoterapia, embora mais de 70% dos pacien-
tes tratados com esse fármaco também utilizam o metotre-
xato. O etanercepte diminui a taxa de formação de novas 
erosões em comparação com o metotrexato isoladamente. 
É também usado em outras síndromes reumáticas, como 
esclerodermia, granulomatose com poliangeíte (granulo-
matose de Wegener), arterite de células gigantes, doença de 
Behçet, uveíte e sarcoidose. 
VH
Região Fc da
IgG1 humana
Golimumabe Certolizumabe
VL
CL
CH1
CH2
CH3
VH
Região Fc da
IgG1 humana
Adalimumabe
VL
CL
CH1
CH2
CH3
Região Fc da
IgG1 humana
Fragmento Fab
humanizado
Polietileno-
glicol (PEG)
Domínio extracelular
do receptor p75
humano
Etanercepte
CH2
CH3
Infliximabe
VH
VL
CL
CH1
CH2
CH3
FiGurA 36-4 Estruturas dos antagonistas do TNF-α usados na artrite reumatoide. CH, cadeia pesada constante; CL, cadeia leve constante; Fc, 
região complexa da imunoglobulina; VH, cadeia pesada variável; V L, cadeia leve variável. Regiões em vermelho, de origem humana; regiões em 
azul, de origem murina; regiões em verde, polietilenoglicol (PEG). 
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CAPÍTuLo 36 Fármacos anti-inflamatórios não esteroides, fármacos antirreumáticos modificadores da doença... 631
Golimumabe
1. Mecanismo de ação: O golimumabe é um anticorpo mo-
noclonal humano com alta afinidade pelo TNF-α solúvel e 
ligado à membrana. O fármaco neutraliza efetivamente os 
efeitos inflamatórios produzidos pelo TNF-α observados 
em doenças como a AR. 
2. Farmacocinética: O golimumabe é administrado por via 
subcutânea e apresenta meia-vida de aproximadamente 
14 dias. O uso concomitante com metotrexato aumenta 
os níveis séricos de golimumabe e diminui a produção de 
anticorpos antigolimumabe. A dose recomendada para o 
tratamento da AR, AP e EA é de 50 mg, a cada 4 semanas. 
Uma dose maior de golimumabe é usada para o tratamento 
da colite ulcerativa da seguinte maneira: 200 mg inicialmen-
te na semana 0, seguidos de 100 mg na semana 2 e, depois 
disso, a cada 4 semanas.
3. Indicações: O golimumabe, administrado com metotre-
xato, está indicado para o tratamento da AR moderada a 
gravemente ativa em pacientes adultos. O fármaco também 
está indicado para o tratamento da AP e da EA, bem como 
para a colite ulcerativa moderada a grave. 
infliximabe
1. Mecanismo de ação: O infliximabe (Figura 36-4) é um anti-
corpo monoclonal IgG1 quimérico (25% de origem murina, 
75% de origem humana) que se liga com alta afinidade ao 
TNF-α solúvel e, possivelmente, ligado à membrana. O meca-
nismo de ação provavelmente é idêntico ao do adalimumabe.
2. Farmacocinética: O infliximabe é administrado em forma 
de infusão intravenosa com “indução” nas semanas 0, 2 e 6 
e manutenção a cada 8 semanas, posteriormente. A dose é 
de 3 a 10 mg/kg, embora a dose habitual seja de 3 a 5 mg/kg 
a cada 8 semanas. Existe uma relação entre a concentração 
sérica e o efeito, embora a depuração, em cada caso, exiba 
uma acentuada variação. A meia-vida terminal é de 9 a 12 
dias, sem acúmulo após doses repetidas no intervalo reco-
mendado de oito semanas. Após terapia intermitente, o in-
fliximabe induz a produção de anticorpos antiquiméricos 
humanos em até 62% dos pacientes. A terapia concomitante 
com metotrexato diminui acentuadamente a prevalência de 
anticorpos antiquiméricos humanos.
3. Indicações: O infliximabe está aprovado para uso no tra-
tamento da AR, EA, AP, doença de Crohn, colite ulcerati-
va, doença inflamatória intestinal pediátrica e psoríase. O 
fármaco está sendo usado sem indicação na bula em outras 
doenças, incluindo granulomatose com poliangeíte (granu-
lomatose de Wegener), arterite de células gigantes, doença 
de Behçet, uveíte e sarcoidose. Na AR, o infliximabe com 
metotrexato diminui a taxa de formação de novas erosões. 
Embora seja recomendado o uso concomitante do metotre-
xato com o infliximabe, vários outros FARMDs, incluindo 
antimaláricos, azatioprina, leflunomida e ciclosporina, po-
dem ser utilizados como terapia de apoio para esse fármaco. 
O infliximabe também é usado como monoterapia.
efeitos colaterais dos agentes 
bloqueadores do TNF-α
Os agentes bloqueadores do TNF-α apresentam múltiplos efei-
tos colaterais em comum. O risco de infecções bacterianas e de 
infecção dependente de macrófagos (incluindo tuberculose, in-
fecções fúngicas e outras infecções oportunistas) está aumenta-
do, embora permaneça muito baixo. A ativação da tuberculose 
latente é menor com o etanercepte do que com outros agentes 
bloqueadores do TNF-α. Todavia, todos os pacientes devem ser 
submetidos à triagem para tuberculose latente ou ativa antes de 
iniciar um agente bloqueador do TNF-α. O uso desses fárma-
cos também está associado a um risco aumentado de reativação 
do HBV, e é importante efetuar uma triagem para HBV antes 
de iniciar o tratamento.
Os agentes bloqueadores do TNF-α aumentam o risco de 
câncer de pele – incluindo melanoma –, exigindo um exame pe-
riódico da pele, particularmente em pacientes de alto risco. Por 
outro lado, não há evidências bem definidas de um risco aumen-
tado de neoplasias malignas sólidas ou linfomas com o uso de 
agentes bloqueadores do TNF-α, e a sua incidência pode não ser 
diferente em comparação com outros FARMDs ou com a pró-
pria AR ativa.Foi documentada uma baixa incidência de anticor-
pos dsDNA recém-formados e fatores antinucleares (FAN) com 
o uso de agentes bloqueadores do TNF-α, porém o lúpus clínico 
é extremamente raro, e a presença de anticorpos FAN e dsDNA 
em si não contraindica o uso de agentes bloqueadores do TNF-α. 
Em pacientes com insuficiência cardíaca (IC) limítrofe ou franca, 
os agentes bloqueadores do TNF-α podem exacerbar a IC. Os 
agentes bloqueadores do TNF-α podem induzir o sistema imune 
a desenvolver anticorpos contra o fármaco em cerca de 17% dos 
casos. Esses anticorpos podem interferir na eficácia do fármaco e 
correlacionam-se com reações no local de infusão. Em 20 a 40% 
dos pacientes, ocorrem reações no local de injeção, embora ra-
ramente levem à interrupção do tratamento. Foram relatados 
casos de alopecia areata, hipertricose e líquen plano erosivo. 
A ocorrência de pseudolinfomas cutâneos foi descrita raramente 
com o uso de agentes bloqueadores do TNF-α, particularmen-
te infliximabe. Os agentes bloqueadores do TNF-α podem au-
mentar o risco de úlceras gastrintestinais e perfuração do intes-
tino grosso, incluindo a perfuração diverticular e do apêndice.
A pneumonia intersticial inespecífica, a psoríase e uma sín-
drome semelhante à sarcoidose estão entre os efeitos tóxicos 
raros relatados em associação ao uso de bloqueadores do TNF-
-α. Foram relatados raros casos de leucopenia, neutropenia, 
trombocitopenia e pancitopenia. O fármaco precipitante deve 
ser interrompido nesses casos.
tofAcitinibe
1. Mecanismo de ação: O tofacitinibe é uma pequena molé-
cula sintética, que inibe de forma seletiva todos os membros 
da família da Janus cinase (JAK, ver Capítulo 2) em graus 
variáveis. Em doses terapêuticas, o tofacitinibe exerce seu 
efeito principalmente pela inibição da JAK3 e, em menor 
grau, da JAK1, interrompendo, assim, a via de sinalização 
JAK-STAT. Essa via desempenha uma importante função 
na patogênese das doenças autoimunes, incluindo AR. 
O complexo JAK3/JAK1 é responsável pela transdução de 
sinais a partir do receptor de cadeia γ (IL-2RG) comum para 
IL-2, -4, -7, -9, -15 e -21, o que influencia subsequentemente 
a transcrição de vários genes de importância fundamental 
para a diferenciação, a proliferação e a função das células 
NK e dos linfócitos T e B. Além disso, a JAK1 (em combina-
ção com outras JAK) controla a transdução de sinais a partir 
dos receptores de IL-6 e interferona. Os pacientes com AR 
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632 seÇÃo Vi Fármacos usados no tratamento de doenças do sangue, inflamação e gota
que recebem tratamento com tofacitinibe apresentam uma 
rápida redução da proteína C-reativa.
2. Farmacocinética: O tofacitinibe é um FARMD oral de alvo es-
pecífico. A dose recomendada no tratamento da AR é de 5 mg, 
duas vezes ao dia; observa-se uma tendência bem definida a 
um aumento da resposta (e da toxicidade) com o dobro dessa 
dose. O tofacitinibe apresenta uma biodisponibilidade oral 
absoluta de 74%, as refeições ricas em gordura não afetam a 
área sob a curva (AUC, area under the curve), e a meia-vida 
de eliminação é de cerca de 3 horas. O metabolismo (de 70%) 
ocorre no fígado, principalmente pela CYP3A4 e, em menor 
grau, pela CYP2C19. Os 30% remanescentes são excretados 
de modo inalterado pelos rins. Os pacientes em uso de ini-
bidores das enzimas CYP e aqueles com comprometimento 
hepático ou renal moderado necessitam de uma redução da 
dose para 5 mg uma vez ao dia. Esse fármaco não deve ser 
administrado a pacientes com doença hepática grave.
3. Indicações: O tofacitinibe foi originalmente desenvolvido 
para prevenir a rejeição de aloenxerto de órgãos sólidos. Foi 
também testado para o tratamento da doença inflamatória 
intestinal, espondiloartrite, psoríase e ressecamento dos 
olhos. Até o momento, o tofacitinibe está aprovado nos Es-
tados Unidos apra o tratamento de pacientes adultos com 
AR moderada a gravemente ativa, que não responderam ou 
que apresentam intolerância ao metotrexato. Não está apro-
vado na Europa para essa indicação. Pode ser usado como 
monoterapia ou em associação com outros FARMDs não 
biológicos, incluindo o metotrexato.
4. Efeitos colaterais: À semelhança dos FARMDs biológicos, 
o tofacitinibe aumenta ligeiramente o risco de infecção e 
não deve ser usado com imunossupressores potentes ou 
FARMDs biológicos, devido a efeitos imunossupressores 
aditivos. As infecções mais comuns consistem em infecção 
das vias respiratórias superiores e infecção do trato uriná rio. 
Foram também relatadas infecções mais graves, incluin do 
pneumonia, celulite, candidíase esofágica e outras infecções 
oportunistas. Todos os pacientes devem ser submetidos à 
triagem para tuberculose latente ou ativa antes de iniciar 
o tratamento. Foi relatada a ocorrência de linfomas ou de 
outras neoplasias malignas, como câncer de pulmão e de 
mama, em pacientes com uso de tofacitinibe, porém alguns 
estudos discutem o uso potencial de inibidores da JAK no 
tratamento de certos linfomas. São observadas elevações 
dependentes da dose nos níveis de lipoproteína de baixa 
densidade (LDL), lipoproteína de alta densidade (HDL) e 
colesterol total em pacientes tratados com tofacitinibe, sur-
gindo frequentemente dentro de cerca de 6 semanas após o 
início do tratamento; por esse motivo, é necessário monito-
rar os níveis de lipídeos. Embora o tofacitinibe produza um 
aumento dependente da dose nas células B CD19 e nas cé-
lulas T CD4, juntamente com uma redução das células NK 
CD16/CD56, a importância clínica dessas alterações ainda 
não foi esclarecida. Ocorrem neutropenia e anemia relacio-
nadas com o fármaco, exigindo a sua interrupção. Outros 
efeitos relatados do tofacitinibe, incluem cefaleia, diarreia, 
elevação das enzimas hepáticas e perfuração gastrintestinal.
inibidores dA interleucinA-1
A IL-1α desempenha uma importante função na patogênese 
de várias doenças inflamatórias e autoimunes, incluindo AR. 
A IL-1β e o antagonista do receptor de IL-1 (IL-1RA) são ou-
tros membros da família da IL-1. Todos os três ligam-se a re-
ceptores de IL-1 da mesma maneira. Entretanto, o IL-1RA não 
desencadeia a via de sinalização intracelular e, portanto, atua 
como inibidor competitivo da IL-1α e IL-β pró-inflamatórias.
Anacinra
1. Mecanismo de ação: A anacinra é o fármaco mais antigo 
dessa família; todavia, hoje em dia, é raramente usada no 
tratamento da AR. A anacinra é um IL-1RA recombinante; 
bloqueia o efeito da IL-1α e da IL-1β sobre os receptores 
de IL-1, diminuindo, assim, a resposta imune nas doenças 
inflamatórias.
2. Farmacocinética: A anacinra é administrada por via subcu-
tânea e alcança uma concentração plasmática máxima de-
pois de 3 a 7 horas. A biodisponibilidade absoluta é de 95%, 
e o fármaco apresenta uma meia-vida terminal de 4 a 6 ho-
ras. A dose recomendada no tratamento da AR é de 100 mg 
ao dia. A dose de anacinra depende do peso corporal no 
tratamento da síndrome periódica associada à criopirina 
(SPAC), iniciando com 1 a 2 mg/kg/dia até uma dose má-
xima de 8 mg/kg/dia. Recomenda-se uma redução na fre-
quência de administração da anacinra para dias alternados 
em pacientes com insuficiência renal.
3. Indicações: A anacinra está aprovada para o tratamento da 
AR moderada a gravemente ativa em pacientes adultos, po-
rém não é muito efetiva e raramente é usada para essa indica-
ção. Entretanto, constitui o fármaco de escolha para a SPAC, 
particularmente o subtipo de doença inflamatória multissis-
têmica de início no período neonatal (DIMIN). A anacinra 
é efetiva na gota (ver adiante) e é utilizada no tratamento de 
outras doenças, incluindo doença de Behçet e AIJ de início no 
adulto. Seu uso na arterite de células gigantes é controverso.
Canacinumabe
1. Mecanismo de ação: O canacinumabe é um anticorpo mo-
noclonal IgG1/k humano dirigido contra a IL-1β. Forma 
um complexo com a IL-1β, impedindo a sua ligação aos 
receptores de IL-1.
2. Farmacocinética: O canacinumabe é administrado em inje-
ção subcutânea.