Resumo aula 5 metabolismo do Ferro

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Metabolismo do Ferro
-O ferro não participa da síntese do grupo Heme. Ele é adicionado posteriormente, ficando no centro dos anéis pirrólicos;
-O ferro permite a ligação de gases O2 e CO2 à hemoglobina;
Transporte de ferro:
-O Fe não pode ficar livre na corrente sanguínea, pois é altamente tóxico e ativa a cadeia respiratória de bactérias, ativando a patogenicidades dessas bactérias;
-O transporte do ferro ocorre pela Transferrina:
	1. É uma glicoproteínas capaz de transportar 2 Fe3+(Quando o ferro se transforma em Fe2+ ele perde afinidade com a transferrina);
	2. A transferrina não transporta o Heme, só o ferro trivalente.
	3. O equilíbrio da transferrina com ingestão de ferro é importante para a patogenicidade de alguns microorganismos.
Liberação do ferro:
-O ferro está ligado à transferrina e existem receptores de transferrina (RTf) em todas as células;
-Ocorre endocitose da transferrina juntamente com o receptor;
-No endossoma existe bomba de H+ o que deixa seu ph reduzido;
-O Ph reduzido faz com que o Fe3+ seja reduzido a Fe2+;
-Existe uma proteína transportadora na membrana do endossomo (DMT), que transporta metais bivalentes para o citosol;
-No citosol o ferro pode ir para a produção de hemoglobina ou ser armazenado em forma de ferritina;
-Quem controla essa direção é a necessidade do organismo.
Armazenamento de ferro:
-Ocorre num complexo proteico chamado de ferritina; 
-Ferritina tem capacidade para armazenar 4500 átomos de Ferro bivalente;
-A repulsão das cargas do ferro é o fator limitante para o armazenamento;
-A ferritina é formada por várias subunidades, sendo 70% dela formada por ferro. Cada subunidade vai se juntando para armazenar mais ferro;
Absorção intestinal do ferro:
-O ferro ingerido é absorvido no intestino;
-Sofre redução no estômago para Ferro bivalente;
*A maior parte do ferro é absorvido como ferro bivalente, mas ele também é absorvido estando trivalente;
*Como o cálcio também é bivalente, ele compete com o ferro para entrar no enterócito;
DCYTB = Ferriredutase, ela reduz o ferro trivalente para bivalente.
	
Quando necessário, o ferritina é degradada e o ferro bivalente liberado é transportado para fora da célula pela ferroportina.
DMT = Transportador de metal bivalente. Ele internaliza o ferro reduzido para dentro da célula.
Após ser internalizado, o ferro fica armazenado na forma de ferritina.
Posteriormente, a hefaestina oxida o ferro para trivalente e assim ele poderá ser transportado pela transferrina.
Regulação da utilização do ferro:
-IRP/aconitase é a Proteína reguladora do ferro, sendo responsável pela liberação/impedimento da tradução de receptores de transferrina e da ferritina;
-IRP tem duas características:
	1. Ligada ao ferro está inativada. Dessa forma não se liga ao RNAm;
	2. Desligada do ferro está ativada. Dessa forma se liga ao RNAm;
-A IRP se liga ao ferro se houver muito ferro no citosol, se houver pouco ela se ligará ao IRE que uma região no RNAm;
· No RNAm do receptor de transferrina:
IRP ligado ao grampo de cabelo que está na IRE
Região que será traduzida
-Com pouco ferro, a IRP se liga a região IRE do RNAm do receptor de transferrina. Isso aumenta a meia vida do mesmo, pois ele funciona como uma proteção a mais, além da cauda de poli A. Esse aumento de meia vida, aumenta o tempo de produção de receptor de transferrina que esse RNAm produzirá;
-Como o IRE fica depois da região que será traduzida, ele não atrapalha a tradução.
*Vale lembrar que se a quantidade de receptores para transferrina for maior a célula internalizará maior quantidade de ferro do plasma (ligado a transferrina), isso faz sentido uma vez que a quantidade de ferro estava baixa no citosol. Dessa forma, essa regulação é uma modificação ao nível de tradução.
· No RNAm da ferritina:
Região que será traduzida
IRP ligado ao IRE
Nesse segundo caso a região que será traduzida fica após o IRE, dessa forma a tradução será atrapalhada e será produzido menos ferritina.
*Vale lembrar que se há baixa de ferro, não há necessidade de armazenar ferro, logo não tem para que ser produzida ferritina.
Biossíntese do Heme:
-Ocorre no fígado;
Informações importantes:
1. Começa com um intermediário do ciclo de Krebs (succinil) e uma aminoácido (glicina);
2. É regulado pela enzima ALA sintetase (marcapasso);
3. Todos os anéis são sintetizados na ausência de ferro, que é incorporado posteriormente.
*O IRP também regula a ALA sintetase se ligando ao seu RNAm.
*Síntese de ALA ocorre na matriz mitocondrial e os dois últimos passos da síntese de Heme também ocorrem na matriz.
*Na síntese de ALA sintetase uma chaperona se liga a ALA sintetase e impede que ela se dobre. Dessa forma ela se dobra apenas após a entrada na mitocôndria.
Catabolismo do Heme:
-Pode ocorrer em qualquer célula, porém na etapa depois da formação da bilirrubina só ocorre no fígado;
-Ocorre quebra da ligação dos grupos pirrólicos;
-Os grupos tornam-se lineares e liberam o ferro se transformando em biliverdina;
-Quando a biliverdina é reduzida (pela biliverdina redutase), ela se transforma em bilirrubina;
-A bilirrubina é então transportada para o fígado pela albumina - proteína insolúvel (Bilirrubina indireta – Não conjugada); 
-No fígado ocorre glicosilação com ácido glicurônico para tornar essa bilirrubina solúvel (bilirrubina direta – conjugada);
-A bilirrubina é então liberada na bile que é reabsorvida no intestino delgado;
-Outro produto da digestão da bile é o estercobilinogênio que 50% será reabsorvido para sangue pelo intestino grosso e será excretado pelos rins na forma de urobilinogênio. Os outros 50% serão eliminados nas fezes.
Em casos de lesões musculares:
1. Aparecimento de mancha negra devido ao derrame sanguíneo;
2. Os eritrócitos vão morrendo e o grupo Heme é liberado da hemoglobina e convertido em biliverdina, o que justifica a coloração verde da esquimose;
3. A biliverdina é convertida em bilirrubina, o que justifica a coloração amarelada. Por fim a bilirrubina é transportada de forma indireta e ligada da albumina até o fígado.