O processo inflamatório no corpo humano

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Oprocesso inflamatório no corpo humano
Objetivo 1: entender o processo inflamatório, destacando suas características.
Nossos corpos têm sistema especial para combater as diferentes
infecções e agentes tóxicos. Esse sistema é formado pelos
leucócitos (glóbulos brancos) e células teciduais derivadas dos
leucócitos. Essas células atuam em conjunto, por dois modos,
para impedir a doença:
Pela verdadeira destruição das bactérias ou dos vírus,
por fagocitose; e pela formação de anticorpos e linfócitos
sensibilizados, capazes de destruir ou inativar o invasor.
O valor real dos glóbulos brancos é que, em sua maioria, eles são
especificamente transportados para áreas de infecção e
inflamação graves, promovendo a rápida e potente defesa
contra agentes infecciosos. Os granulócitos e os monócitos têm
capacidade especial para “detectar e destruir” um invasor
estranho.
INFLAMAÇÃO:
A inflamação é uma resposta à infecção ou lesão tecidual que
ocorre para erradicar microrganismos ou agentes irritantes e
para potenciar a reparação tecidual. Quando ativada de forma
excessiva ou persistente, a inflamação pode causar o
comprometimento de órgãos e sistemas, levando à
descompensação, disfunção orgânica e morte. Atualmente, é
reconhecido que a inflamação está implicada em diversas
doenças, infecciosas ou não, destacando doenças causadas por
protozoários e bactérias, a osteoartrite, doenças do sistema
cardiovascular, neuropatias, doenças pulmonares, esclerose
múltipla e câncer, os quais geram, todos os anos, elevado custo
aos sistemas de saúde do país.
SINAIS CARDINAIS DA INFLAMAÇÃO: RUBOR, TUMOR, DOR,
CALOR e PERDA DE FUNÇÃO
1. RUBOR: vermelhidão
2. Tumor: inchaço local
3. Dor: em função do edema e de substancias locais, esse
local fica mais sensível
4. Calor: se dá ao aumtno do fluxo sanguíneo do local
5. Perda de função: inflação mais cronica
A inflamação é uma resposta dos tecidos vascularizados a
infecções e tecidos lesados. Consiste em recrutar células e
moléculas de defesa do hospedeiro da circulação para os locais
onde são necessárias, com a finalidade de eliminar os agentes
agressores. A inflamação sugira uma reação nociva, trata-se de
uma resposta protetora essencial à sobrevivência. Destina-se a
livrar o organismo tanto da causa inicial da lesão celular (p. ex.,
microrganismos, toxinas) quanto das respectivas consequências
(p. ex., células e tecidos necróticos). Os mediadores de defesa
incluem leucócitos fagócitos, anticorpos e proteínas do
complemento. Normalmente, a maioria circula pelo sangue, de
onde podem ser rapidamente recrutados para qualquer lugar do
USUARIO
Ink
USUARIO
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USUARIO
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USUARIO
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corpo; algumas das células também residem nos tecidos. O
processo de inflamação envia essas células e proteínas aos
tecidos lesados ou necróticos, bem como aos invasores
estranhos, como microrganismos, e ativa as células e moléculas
recrutadas, que, então, funcionam de modo a eliminar as
substâncias indesejadas ou nocivas. Sem a inflamação, as
infecções poderiam passar despercebidas, feridas poderiam
nunca cicatrizar e os tecidos lesados permaneceriam com
feridas permanentemente infectadas. Além das células anti-
inflamatórias, os componentes da imunidade inata incluem
outras células, como, por exemplo, as células natural killer,
células dendríticas e células epiteliais, além de fatores solúveis,
como as proteínas do sistema complemento. Juntos, esses
componentes da imunidade inata agem como a primeira
barreira contra a infecção. Também têm a função de eliminar
células danificadas e corpos estranhos.
As células exterminadoras naturais ou células NK são um tipo de
linfócitos citotóxicos necessários para o funcionamento do
sistema imunitário inato. Têm um papel importante no combate
a infecções virais e células tumorais.
A reação inflamatória típica se desenvolve por meio de uma
série de etapas em sequência:
• O agente agressor, que se situa nos tecidos extravasculares, é
reconhecido pelas células e moléculas hospedeiras.
• Os leucócitos e as proteínas do plasma são recrutados da
circulação para o local onde o agente agressor está localizado.
• Os leucócitos e as proteínas são ativados e trabalham juntos
para destruir e eliminar a substância agressora.
• A reação é controlada e concluída.
• O tecido lesado é reparado.
•Componentes da resposta anti-inflamatória. Os maiores
participantes da reação inflamatória nos tecidos são os vasos
sanguíneos e leucócitos
Os vasos sanguíneos se dilatam para reduzir o fluxo sanguíneo e,
ao aumentar sua permeabilidade, permitem que proteínas
circulatórias selecionadas entrem no local da infecção ou do
tecido lesado. As características do endotélio vascular também
se alteram de tal forma que, inicialmente, os leucócitos chegam
a parar, migrando, em seguida, para os tecidos. Os leucócitos,
uma vez recrutados, são ativados e adquirem a habilidade de
ingerir e destruir os microrganismos e as células mortas, bem
como corpos estranhos e outros materiais indesejados nos
tecidos.
PROTEÍNAS DO PROCESSO INFLAMATÓRIO: As funções mais
importantes das Proteínas de fase aguda (APPs) são: contribuir
para a defesa do organismo neutralizando agentes inflamatórios,
minimizando o dano tecidual, assim como participam no reparo
e regeneração teciduais
• Consequências nocivas da inflamação. As reações anti-
inflamatórias de proteção contra infecções são, em geral,
acompanhadas por lesão tecidual local e seus sinais e sintomas
associados (p. ex., dor e perda funcional). Tipicamente, contudo,
essas consequências nocivas são autolimitadas e se resolvem à
medida que a inflamação vai se reduzindo, deixando pouco ou
nenhum dano.
• Inflamação crônica e aguda. A rápida resposta inicial a
infecções e ao dano tecidual é chamada de inflamação aguda.
A inflamação aguda é rápida no início (tipicamente, leva minutos)
e de curta duração, persistindo por horas ou poucos dias. Suas
principais características são a exsudação de fluido e proteínas
plasmáticas (edema) e a emigração de leucócitos,
predominantemente neutrófilos (também chamados de
leucócitos polimorfonucleares). Quando a inflamação aguda
atinge o objetivo desejado de eliminar os agressores, a reação é
reduzida, mas, se a resposta não for suficiente para remover o
estímulo, pode progredir para uma fase prolongada chamada
de inflamação crônica. O processo inflamatório crônico é de
longa duração e está associado a maior destruição tecidual,
presença de linfócitos e macrófagos, proliferação de vasos
sanguíneos e deposição de tecido conjuntivo.
A inflamação aguda é um dos tipos de reação de defesa do
hospedeiro conhecido como imunidade inata, enquanto a
inflamação crônica é mais proeminente nas reações
de imunidade adaptativa
Característica Aguda Crônica
Início dos
sintomas
Rápido: minutos ou
horas
Lento: dias
Infiltrado celular Principalmente
neutrófilos
Monócitos/macrófagos e
linfócitos
Lesão tecidual,
fibrose
Em geral, leve e
autolimitada
Frequentemente severa e
progressiva
Sinais locais e
sistêmicos
Proeminentes Menores
• Término da inflamação e início do reparo tecidual. A
inflamação termina quando o agente agressor é eliminado. A
reação se resolve porque os mediadores são esgotados e
dissipados e os leucócitos têm vida curta nos tecidos. Além disso,
os mecanismos anti-inflamatórios são ativados e servem para
controlar a resposta e evitar que cause dano excessivo ao
hospedeiro. Uma vez que a inflamação tenha atingido seu
objetivo de eliminar os agentes agressores, também ativa o
processo de reparo tecidual. O reparo consiste em uma série de
eventos que restauram o tecido danificado. Nesse processo, o
tecido lesado é substituído pela regeneração das células
sobreviventes e o preenchimento de defeitos residuais por
tecido conjuntivo (cicatrização).
As reações inflamatórias agudas podem ser deflagradas por uma
variedade de estímulos:
• Infecções (bacteriana, virótica, fúngica, parasitária) e toxinas
microbianas estão entre as causas mais comuns e
clinicamente importantes da inflamação. Os resultados são
determinados principalmentepelo tipo de patógeno e, até
certo ponto, pelas características do hospedeiro, as quais são
pouco definidas.
• A necrose dos tecidos propicia a inflamação,
independentemente da causa da morte celular, que pode
incluir isquemia (fluxo sanguíneo reduzido, a causa do infarto
do miocárdio), trauma e lesões físicas e químicas (p. ex., lesão
térmica, como ocorre em queimaduras ou congelamento;
irradiação; exposição a algumas substâncias químicas
ambientais). Sabe-se que várias moléculas liberadas
das células necróticas causam inflamação; algumas são
descritas a seguir.
• Corpos estranhos (lascas de madeira, sujeira, suturas) podem
deflagrar inflamação porque causam lesão tecidual traumática
ou transportam microrganismos. Até mesmo algumas
substâncias endógenas podem ser consideradas
potencialmente nocivas se grandes quantidades forem
depositadas nos tecidos;
• Reações imunes (também chamadas de reações
de hipersensibilidade) são aquelas em que o sistema imune,
normalmente protetor, causa dano nos próprios tecidos do
indivíduo. As respostas imunes lesivas são direcionadas contra
antígenos próprios, causando as doenças autoimunes, ou são
reações excessivas contra substâncias, como em alergias, ou
contra microrganismos do ambiente. A inflamação é a
principal causa de lesão tecidual nessas doenças. A inflamação
é induzida por citocinas produzidas pelos linfócitos T e outras
células do sistema imune
RECONHECIMENTO DE MICRORGANISMOS E CÉLULAS
DANIFICADAS
O reconhecimento de agentes agressores é o primeiro passo
em todas as reações inflamatórias. As células e os receptores
que realizam essa função de reconhecer os invasores evoluíram
como uma adaptação de organismos multicelulares à presença
de micro-organsimos no ambiente, e as respostas que provocam
são críticas para a sobrevivência dos organismos. Vários
receptores celulares a proteínas circulatórias são capazes de
reconhecer microrganismos e produtos de dano celular, e
provocar a inflamação.
• Receptores celulares para microrganismos. As células
expressam receptores na membrana plasmática (para
microrganismos extracelulares), os endossomos (para
microrganismos ingeridos) e o citosol (para microrganismos
intracelulares), que permitem que as células percebam a
presença de invasores estranhos em qualquer compartimento
celular. Os mais específicos desses receptores pertencem à
família dos receptores Toll-like (TLRs). Os receptores são
expressos em muitos tipos de células, incluindo as células
epiteliais (através das quais os microrganismos entram a
partir do ambiente externo), células dendríticas, macrófagos e
outros leucócitos (que podem encontrar microrganismos em
vários tecidos).
• Sensores de dano celular. Todas as células têm receptores
citosólicos que reconhecem um conjunto diverso de
moléculas que são liberadas ou alteradas como consequência
do dano celular. Essas moléculas incluem ácido úrico (um
produto da quebra do DNA), ATP (liberado da mitocôndria
danificada), concentrações intracelulares reduzidas de K+
(devido à perda de íons pela lesão da membrana plasmática)
Características Gerais e Causas da Inflamação
A inflamação é uma resposta benéfica do hospedeiro a
invasores estranhos e ao tecido necrótico, mas também pode
causar dano tecidual.
Os principais componentes da inflamação são uma reação
vascular e uma resposta celular; ambas são ativadas pelos
mediadores que são derivados das proteínas do plasma e de
várias células.
As etapas da resposta inflamatória podem ser lembradas
como os cinco Rs: (1) reconhecimento do agente lesivo, (2)
recrutamento de leucócitos, (3) remoção do agente, (4)
regulação (controle) da resposta e (5) resolução (reparo).
As causas da inflamação incluem infecções, necrose dos
tecidos, corpos estranhos, traumas e respostas imunológicas.
Células epiteliais, macrófagos do tecido e células dendríticas,
leucócitos e outros tipos de células expressam receptores que
percebem a presença de microrganismos e de dano. As
proteínas circulatórias reconhecem os microrganismos que,
eventualmente, tenham entrado no sangue.
O resultado da inflamação aguda é a eliminação do estímulo
nocivo, seguido de diminuição da reação e reparo do tecido
lesado, ou a lesão persistente resultando na inflamação crônica.
Inflamação Aguda
A inflamação aguda tem três componentes principais: (1)
dilatação de pequenos vasos levando a aumento no fluxo
sanguíneo; (2) aumento de permeabilidade da
microvasculatura, que permite que as proteínas do plasma e os
leucócitos saiam da circulação e (3) emigração de leucócitos da
microcirculação, seu acúmulo no foco da lesão e sua ativação
para eliminar o agente agressor
Quando um organismo encontra um agente lesivo, como um
microrganismo infeccioso ou células mortas, os fagócitos que
residem em todos os tecidos tentam eliminar esses agentes. Ao
mesmo tempo, os fagócitos e outras células do tipo sentinela
nos tecidos reconhecem a presença da substância estranha ou
anormal e reagem por meio da liberação de citocinas,
mensageiros lipídicos e outros mediadores da inflamação.
Alguns desses mediadores agem nos pequenos vasos sanguíneos
no entorno, promovendo o efluxo de plasma e o recrutamento
de leucócitos circulantes para o sítio no qual o agente agressor
está localizado.
O deslocamento de fluidos, proteínas e células sanguíneas do
sistema vascular para dentro do tecido intersticial ou das
cavidades corporais é conhecido como exsudação. Exsudato é o
fluido extravascular que apresenta uma elevada concentração
proteica e contém resíduos celulares. Sua presença implica que
há aumento de permeabilidade dos pequenos vasos sanguíneos
provocada por algum tipo de lesão tecidual e uma reação
inflamatória contínua. Em contraste, um transudato é um fluido
com baixo conteúdo proteico (a maior parte composta de
albumina), pouco ou nenhum material celular e baixa gravidade
específica. Trata-se, essencialmente, de um ultrafiltrado de
plasma sanguíneo que resulta de desequilíbrio osmótico ou
hidrostático ao longo da parede do vaso sem aumento
correspondente na permeabilidade vascular. O edema denota
excesso de fluido no tecido intersticial ou das cavidades serosas,
que pode ser ou um exsudato ou um transudato.
O pus, um exsudato purulento, é um exsudato inflamatório rico
em leucócitos (principalmente neutrófilos), restos de células
mortas e, em muitos casos, microrganismos.
Respostas de Vasos Linfáticos e Linfonodos
Além dos vasos sanguíneos, os vasos linfáticos também
participam da inflamação aguda. O sistema linfático e os
linfonodos filtram e policiam os fluidos extravasculares.
Normalmente, os vasos linfáticos drenam a pequena quantidade
de fluido extravascular que saiu dos capilares. Na inflamação, o
fluxo linfático é aumentado e ajuda a drenar o fluido do edema
que se acumula devido ao aumento de permeabilidade vascular.
Reações Vasculares na Inflamação Aguda
A vasodilatação é induzida por mediadores químicos como a
histamina (descrita adiante) e é a causa do eritema e da estase
do fluxo sanguíneo.
O aumento da permeabilidade vascular é induzido pela
histamina, por cininas e outros mediadores que produzem
espaços entre as células endoteliais, através da lesão endotelial
direta ou induzida por leucócitos, bem como pelo aumento da
passagem de fluidos através do endotélio.
O aumento da permeabilidade vascular permite que as
proteínas e os leucócitos do plasma, os mediadores da defesa do
hospedeiro, entrem nos locais de infecção ou de dano tecidual.
A saída de líquidos dos vasos sanguíneos resulta em edema.
Os vasos linfáticos e linfonodos também estão envolvidos na
inflamação e, em geral, apresentam vermelhidão e tumefação.
Recrutamento de leucócitos para os Locais de Inflamação
As mudanças no fluxo sanguíneo e na permeabilidade vascular
são rapidamente seguidas por influxo de leucócitos no tecido.
Esses leucócitos realizam a função principal de eliminar os
agentes agressores. Os leucócitos mais importantes nas reações
inflamatórias típicas são aqueles que podem realizar a
fagocitose, em especial os neutrófilos eos macrófagos. Esses
leucócitos ingerem e destroem bactérias e outros
microrganismos, além de tecido necrótico e substâncias
estranhas.
Adesão do Leucócito ao Endotélio
No sangue que flui normalmente nas vênulas, as hemácias estão
confinadas à coluna axial central, deslocando os leucócitos em
direção à parede do vaso. Como o fluxo sanguíneo torna-se mais
lento no princípio da inflamação, as condições hemodinâmicas
mudam e mais leucócitos assumem posição periférica ao longo
da superfície endotelial. Esse processo de redistribuição dos
leucócitos é chamado de marginação. Subsequentemente, os
leucócitos aderem, de forma transitória, ao endotélio, separam-
se e se ligam novamente, rolando, dessa forma, na parede do
vaso.
Migração dos Leucócitos através do Endotélio
A próxima etapa no processo de recrutamento dos leucócitos é
a migração dos leucócitos através do endotélio, chamada
de transmigração ou diapedese. A transmigração dos leucócitos
ocorre principalmente nas vênulas pós-capilares. As quimiocinas
agem nos leucócitos que se aderem e estimulam as células a
migrar através dos espaços interendoteliais em direção ao
gradiente de concentração química; ou seja, rumo ao local da
lesão ou da infecção, onde as quimiocinas estão sendo
produzidas.
Quimiotaxia dos Leucócitos
Após sair da circulação, os leucócitos vão para os tecidos em
direção ao local da lesão por meio de um processo
chamado quimiotaxia, que é definido como a locomoção
seguindo um gradiente químico.
A natureza do infiltrado de leucócitos varia de acordo com o
tempo da resposta inflamatória e com o tipo de estímulo. Na
maioria das formas de inflamação aguda, os neutrófilos
predominam no infiltrado inflamatório durante as primeiras 6 a
24 horas, sendo substituídos pelos monócitos em 24 a 48 horas.
Há várias razões para a preponderância inicial dos neutrófilos:
eles são mais numerosos no sangue, respondem mais
rapidamente às quimiocinas e podem ligar-se mais firmemente
às moléculas de adesão que são rapidamente expressas nas
células endoteliais. Após a entrada nos tecidos, os neutrófilos
têm vida curta: entram em apoptose e desaparecem em 24 a 48
horas. Os monócitos não apenas sobrevivem por mais tempo,
como também podem proliferar nos tecidos e, então, tornar-se a
população dominante nas reações inflamatórias crônicas.
Recrutamento de Leucócitos para Locais de Inflamação
Os leucócitos são recrutados a partir do sangue para dentro
do tecido extravascular, onde os patógenos infecciosos ou
tecidos danificados podem estar localizados, migram para o local
da infecção ou da lesão tecidual e são ativados para realizar suas
funções.
O recrutamento de leucócitos é um processo de várias etapas
que consiste na ligação fraca e no rolamento sobre o endotélio
(mediada pelas selectinas); na forte ligação ao endotélio
(mediada pelas integrinas) e na migração através dos espaços
interendoteliais.
Várias citocinas promovem a expressão dos ligantes de
selectinas e integrinas no endotélio, aumentam a avidez das
integrinas por meio de seus ligantes (quimiocinas) e promovem
a migração direcional dos leucócitos (quimiocinas também);
muitas dessas citocinas são produzidas pelos macrófagos dos
tecidos e outras células que respondem aos patógenos ou
tecidos lesados.
Os neutrófilos predominam no infiltrado inflamatório inicial e,
em seguida, são substituídos por monócitos e macrófagos.
Uma vez que os leucócitos (em especial, os neutrófilos e
monócitos) tenham sido recrutados para o local da infecção ou
morte celular, devem ser ativados para realizar suas funções. As
respostas desses leucócitos consistem em (1) reconhecimento
dos agentes agressores pelos TLRs e outros receptores,
descritos anteriormente, os quais geram sinais que (2) ativam
os leucócitos para a fagocitose e destroem os agentes
agressores.
Fagocitose
A fagocitose envolve três fases sequenciais:
Reconhecimento e ligação da partícula a ser ingerida pelo
leucócito; Sua ingestão, com subsequente formação do vacúolo
fagocítico; e morte ou degradação do material ingerido.
Término da Resposta Inflamatória Aguda
Um sistema tão potente de defesa do hospedeiro, com
capacidade inerente para causar dano tecidual, precisa de
controle rigoroso, a fim de minimizar o dano. Em parte, a
inflamação diminui depois de os agentes agressores serem
removidos, simplesmente porque os mediadores da inflamação
são produzidos em rápidos surtos, somente enquanto o estímulo
persiste, têm meias-vidas curtas e são degradados após sua
liberação. Os neutrófilos também têm meia-vida curta nos
tecidos, morrendo por apoptose dentro de poucas horas após
deixarem o sangue. Além disso, à medida que a inflamação se
desenvolve, o próprio processo deflagra uma gama de sinais de
alerta que ativamente encerram a reação.
Ativação de Leucócitos e Remoção de Agentes Agressores
Os leucócitos podem eliminar os microrganismos e as células
mortas através de fagocitose, seguida pela destruição nos
fagolisossomos.
A destruição é causada por radicais livres (ERO, NO) gerados
em leucócitos ativados e enzimas lisossômicas.
Os neutrófilos podem expulsar seu conteúdo nuclear para
formar redes extracelulares que prendem e destroem os
microrganismos.
Podem ser liberadas enzimas e EROs no ambiente extracelular.
Os mecanismos que servem para eliminar os microrganismos
e as células mortas (o papel fisiológico da inflamação) também
são capazes de lesar tecidos normais (as consequências
patológicas da inflamação).
Os mediadores anti-inflamatórios finalizam a reação
inflamatória aguda quando não é mais necessária.
Mediadores da Inflamação
Os mediadores da inflamação são as substâncias que iniciam e
regulam as reações inflamatórias. Muitos mediadores foram
identificados, sendo alvos de terapias destinadas a limitar a
inflamação.
• Os mediadores mais importantes da inflamação aguda são as
aminas vasoativas, os produtos lipídicos (prostaglandinas e
leucotrienos), as citocinas (incluindo as quimiocinas) e os
produtos da ativação do complemento. Esses mediadores
induzem vários componentes da resposta inflamatória
tipicamente através de mecanismos distintos, e é por isso que
inibir cada um deles tem sido terapeuticamente benéfico.
• Mediadores são secretados a partir de células ou produzidos
a partir de proteínas plasmáticas. Os principais tipos de células
que produzem mediadores de inflamação aguda são as
sentinelas, que detectam invasores e dano tecidual, ou seja,
macrófagos, células dendríticas e mastócitos; no entanto,
plaquetas, neutrófilos, células endoteliais e a maioria dos
epitélios também podem ser estimulados a produzir alguns dos
mediadores. Os mediadores derivados do plasma (p. ex.,
proteínas do complemento) são produzidos principalmente no
fígado e estão presentes na circulação como precursores
inativos que têm de ser ativados.
• Um mediador pode estimular a liberação de outros
mediadores. Por exemplo, os produtos da ativação do
complemento estimulam a liberação de histamina, e a citocina
TNF age nas células endoteliais para estimular a produção de
outra citocina, a IL-1, e muitas quimiocinas.
MEDIADORES E SUAS FUNÇÕES NA INFLAMAÇÃO AGUDA:
Aminas Vasoativas: Histamina e Serotonina
As duas principais aminas vasoativas, assim chamadas porque
têm ações importantes nos vasos sanguíneos, são a histamina e
a serotonina.
A histamina causa dilatação das arteríolas e aumenta a
permeabilidade das vênulas.
A serotonina possui função primária de atuar como um
neurotransmissor no trato gastrointestinal.
Metabólitos do Ácido Araquidônico
Os mediadores lipídicos, prostaglandinas e leucotrienos, são
produzidos a partir do ácido araquidônico (AA), presente nos
fosfolipídios da membrana, estimulando as reações vasculares e
celulares na inflamação aguda.
Prostaglandinas
As prostaglandinas (PGs) são produzidas pelos mastócitos,
macrófagos, células endoteliais e muitos outros tipos celulares, e
estão envolvidas em reações vasculares e sistêmicas da
inflamação. Executa uma função homeostática (p. ex., equilíbrio
de fluidos e de eletrólitos nos rins, citoproteçãono trato
gastrointestinal). as prostaglandinas estão envolvidas na
patogênese da dor e da febre na inflamação.
Leucotrienos
Os leucotrienos são produzidos por leucócitos e mastócitos
através da ação da lipoxigenase, e são envolvidos nas reações
vasculares e do músculo liso, bem como no recrutamento de
leucócitos.
Lipoxinas
As lipoxinas suprimem a inflamação ao inibir o recrutamento de
leucócitos
Citocinas e Quimocinas
As citocinas são proteínas produzidas por muitos tipos celulares
(principalmente linfócitos, células dendríticas e macrófagos
ativados, mas também células endoteliais, epiteliais e do tecido
conjuntivo) que medeiam e regulam as reações imunológicas
inflamatórias.
Sistema Complemento
O sistema complemento é uma coleção de proteínas solúveis e
de receptores de membrana que funcionam principalmente na
defesa do hospedeiro contra os microrganismos e nas reações
inflamatórias patológicas. O sistema complemento é composto
por mais de vinte proteínas. Esse sistema funciona nas
imunidades inata e adaptativa para a defesa contra
microrganismos patogênicos.
Ações dos Principais Mediadores da Inflamação
Aminas vasoativas, principalmente histamina: vasodilatação e
aumento da permeabilidade vascular.
Metabólitos do ácido araquidônico (prostaglandinas e
leucotrienos): existem várias formas, e eles estão envolvidos nas
reações vasculares, quimiotaxia dos leucócitos e em outras
reações da inflamação; são antagonizados pelas lipoxinas.
Citocinas: proteínas produzidas por muitos tipos de células;
em geral, têm curto alcance de ação, principalmente no
recrutamento e na migração de leucócitos; as principais que
estão presentes na inflamação aguda são o TNF, a IL-1 e as
quimiocinas.
Proteínas do Complemento: a ativação do sistema
complemento por microrganismos ou anticorpos leva à geração
de vários produtos de quebra, que são responsáveis por
quimiotaxia leucocitária, opsonização, fagocitose de
microrganismos e outras partículas,além de morte celular.
Quininas: produzidas pela clivagem proteolítica de
precursores: medeiam a reação vascular e a dor.
Resumo da Inflamação Aguda
Quando um indivíduo encontra um agente lesivo (que pode
prejudicar ou danificar), como um microrganismo infeccioso ou
células mortas, os fagócitos que residem em todos os tecidos
tentam eliminar esses agentes. Ao mesmo tempo, os fagócitos e
outras células do hospedeiro reagem à presença de substância
estranha ou anormal através da liberação de citocinas,
mensageiros lipídios e outros mediadores da inflamação. Alguns
desses mediadores agem nos pequenos vasos sanguíneos na
vizinhança e promovem o efluxo de plasma e o recrutamento de
leucócitos circulantes ao local onde o agente agressor está
localizado. Os leucócitos recrutados são ativados pelo agente
lesivo e pelos mediadores produzidos localmente e, quando isso
ocorre, tentam remover o agente agressor pela fagocitose. À
medida que o agente lesivo vai sendo eliminado e os
mecanismos anti-inflamatórios se tornam ativos, o processo
diminui e o hospedeiro retorna ao estado normal de saúde. Se o
agente lesivo não pode ser rapidamente eliminado, o resultado
pode ser inflamação crônica.
As reações vasculares e celulares são responsáveis pelos sinais
e sintomas da resposta inflamatória. O aumento de fluxo
sanguíneo para a área lesada e na permeabilidade vascular leva
ao acúmulo de fluido extravascular rico em proteínas
plasmáticas, conhecido como edema. A vermelhidão (rubor), o
calor (ardor) e o inchaço (tumor) da inflamação aguda são
causados pelo aumento no fluxo sanguíneo e o edema. Os
leucócitos circulantes, predominantemente neutrófilos no início,
aderem ao endotélio via moléculas de adesão, atravessam-no e
migram para o local da lesão sob a influência dos agentes
quimiotáticos. Os leucócitos que são ativados pelo agente
agressor e pelos mediadores endógenos podem liberar
extracelularmente metabólitos tóxicos e proteases, causando
dano tecidual. Durante o dano e, em parte, como resultado da
liberação de prostaglandinas, neuropeptídeos e citocinas, um
dos sintomas locais é a dor.
INFLAMAÇÃO CRÔNICA:
A inflamação crônica é a inflamação de duração prolongada
(semanas ou meses) em que a inflamação, a lesão tecidual e as
tentativas de reparo coexistem em variadas combinações. Ela
sucede a inflamação aguda, conforme descrito anteriormente,
ou pode se iniciar insidiosamente, como uma resposta de baixo
grau e latente, sem nenhuma manifestação prévia de uma
reação aguda.
Causas da Inflamação Crônica
A inflamação crônica surge nas seguintes situações:
• Infecções persistentes por microrganismos que são difíceis de
eliminar, tais como microbactérias e certos vírus, fungos e
parasitas.
• Doenças de hipersensibilidade. A inflamação crônica
desempenha papel relevante no grupo de doenças que são
causadas pela ativação excessiva ou inapropriada do sistema
imunológico. Sob certas circunstâncias, as reações imunológicas
se desenvolvem contra os tecidos do próprio indivíduo, levando
às doenças autoimunes. Nessas doenças, os autoantígenos
estimulam uma reação imunológica autoperpetuante que
resulta em dano tecidual crônico e inflamação; exemplos de
tais doenças são artrite reumatoide e esclerose múltipla.
• Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos,
tanto exógenos quanto endógenos. Um exemplo de agente
exógeno é a partícula de sílica, um material inanimado não
degradável que, quando inalado por períodos prolongados,
resulta em uma doença inflamatória pulmonar chamada silicose.
A aterosclerose é um processo inflamatório crônico da parede
arterial induzido, pelo menos em parte, pela excessiva produção
e deposição tecidual de colesterol endógeno e outros lipídios.
Função dos Macrófagos
As células dominantes na maioria das reações inflamatórias
crônicas são os macrófagos, que contribuem com a reação ao
secretar citocinas e fatores de crescimento que agem em várias
células, destruindo invasores estranhos e tecidos, bem como
ativando outras células, em especial os linfócitos T. Os
macrófagos são fagócitos profissionais que agem como filtros
para partículas, microrganismos e células senescentes. Eles
também funcionam como células efetoras que eliminam
microrganismos nas respostas imunológicas e humorais celulares.
Mas também desempenham muitos outros papéis na inflamação
e no reparo.
Função dos Linfócitos
Os microrganismos e outros antígenos do ambiente ativam os
linfócitos T e B, o que amplifica e propaga a inflamação crônica.
Embora a função principal desses linfócitos seja a de mediadores
da imunidade adaptativa, que fornece defesa contra patógenos
infecciosos, essas células estão frequentemente presentes na
inflamação crônica. Quando são ativadas, a inflamação tende a
ser persistente e grave.
Os linfócitos T e B (efetor e memória) estimulados pelos
antígenos usam vários pares de moléculas de adesão (selectinas,
integrinas e seus ligantes) e quimiocinas para migrar para os
locais de inflamação. As citocinas dos macrófagos ativados,
promovem o recrutamento de leucócitos, preparando o campo
para a persistência da resposta inflamatória.
Inflamação Crônica
A inflamação crônica é uma resposta prolongada do
hospedeiro a estímulos persistentes.
É causada por microrganismos que resistem à eliminação, às
respostas imunológicas contra os antígenos próprios e
ambientais e a algumas substâncias tóxicas (p. ex., sílica); é a
base de muitas doenças clinicamente importantes.
É caracterizada pela coexistência de inflamação, lesão
tecidual, tentativa de reparo através de cicatrização e resposta
imunológica.
O infiltrado celular consiste em macrófagos, linfócitos,
plasmócitos e outros leucócitos.
É mediada por citocinas produzidas por macrófagos e
linfócitos (com destaque para os linfócitos T); as interações
bidirecionais entre essas células tendem a amplificar e prolongar
a reação inflamatória.
A inflamação granulomatosa consiste em um padrão para a
inflamação crônica induzido pela ativação de células T e
macrófagos em resposta a um agente resistente à eliminação.
Efeitos sistêmicosda Inflamação
A inflamação, mesmo quando localizada, é associada a reações
sistêmicas induzidas por citocinas que, em conjunto, são
chamadas de resposta de fase aguda. Qualquer um que
tenha sido acometido por um mal-estar viral (p. ex., gripe) teve
as manifestações sistêmicas da inflamação aguda.
• Febre: caracterizada por elevação da temperatura corporal,
em geral de 1°C a 4°C, é uma das manifestações mais
proeminentes da resposta de fase aguda, especialmente quando
a inflamação está associada a uma infecção. As substâncias que
induzem febre são chamadas pirógenos
• A leucocitose é uma característica comum das reações
inflamatórias, especialmente aquelas produzidas por infecções
bacterianas. Em geral, a contagem de leucócitos sobe para
15.000 ou 20.000 células/mL, mas, algumas vezes, pode chegar a
níveis extraordinários de 40.000 a 100.000/mL.
• Outras manifestações da resposta de fase aguda incluem
aumento da pulsação e da pressão sanguínea; diminuição do
suor, principalmente por causa do redirecionamento do fluxo de
sangue do leito cutâneo para os leitos vasculares profundos, a
fim de minimizar a perda de calor através da pele; calafrios
(tremores), frio intenso (busca por calor), anorexia, sonolência e
mal-estar, provavelmente por causa da ação das citocinas nas
células cerebrais.
Efeitos Sistêmicos da Inflamação
Febre: as citocinas estimulam a produção de prostaglandinas
no hipotálamo.
Produção de proteínas da fase aguda: proteína C-reativa e
outras; síntese estimulada por citocinas (IL-6 e outras) agindo
nas células hepáticas.
Leucocitose: as citocinas (fatores estimuladores colônicos)
estimulam a produção de leucócitos a partir dos precursores na
medula óssea.
Em algumas infecções graves, choque séptico: hipotensão,
coagulação intravascular disseminada, alterações metabólicas;
induzida por altos níveis de TNF ou outras citocinas.
Reparo Tecidual
O reparo de tecidos lesados ocorre por meio de dois tipos de
reação: regeneração através da proliferação de células
residuais e da maturação das células-tronco teciduais, e
deposição de tecido conjuntivo para formar uma cicatriz
Reparo através de Regeneração
Os tecidos são classificados como lábeis, estáveis e
permanentes, de acordo com a capacidade proliferativa de suas
células.
Tecidos que se dividem continuamente (tecidos lábeis)
contêm células-tronco que se diferenciam de modo a repor as
células perdidas e manter a homeostase.
A proliferação celular é controlada pelo ciclo celular e é
estimulada por fatores de crescimento e interações entre as
células e a matriz extracelular.
A regeneração do fígado é um exemplo clássico de reparo
através de regeneração. É desencadeada por citocinas e fatores
de crescimento produzidos em resposta à perda de massa e à
inflamação hepática. Em situações diferentes, a regeneração
pode ocorrer por meio da proliferação de hepatócitos
sobreviventes ou pelo repovoamento a partir de células
progenitoras.
Reparo por Deposição de Tecido Conjuntivo
Se o reparo não puder ser alcançado somente pela regeneração,
ocorre através da substituição das células lesadas por tecido
conjuntivo, levando à formação de uma cicatriz, ou por meio de
uma combinação da regeneração de algumas células residuais e
formação de cicatriz.
Ao contrário da regeneração, que envolve a restituição dos
componentes teciduais, a formação de cicatriz é uma resposta
que “remenda”, ao invés de restaurar o tecido. O
termo cicatriz é mais frequentemente associado à cura de
feridas na pele, porém também é usado para descrever a
substituição de células parenquimatosas em qualquer tecido por
colágeno, como ocorre no coração após infarto do miocárdio.
Etapas na Formação de Cicatriz
O reparo por meio da deposição de tecido conjuntivo consiste
em processos sequenciais que se seguem à lesão dos tecidos e à
resposta inflamatória
• A angiogênese é a formação de novos vasos sanguíneos,
que fornece os nutrientes e o oxigênio necessários ao processo
de reparo. É o processo de desenvolvimento de novos vasos
sanguíneos a partir dos vasos sanguíneos existentes. (envolve o
brotamento de novos vasos a partir dos existentes).
Reparo através da Formação de Cicatriz
Os tecidos são reparados por meio da substituição com tecido
conjuntivo e formação de cicatriz, se o tecido lesado não for
capaz de se proliferar, ou se a estrutura de suporte estiver
danificada e não puder auxiliar na regeneração.
Os principais componentes do reparo do tecido conjuntivo
são angiogênese, migração e proliferação de fibroblastos,
síntese de colágeno e remodelamento do tecido conjuntivo.
O reparo através de tecido conjuntivo começa com a
formação de tecido de granulação e termina com a deposição de
tecido fibroso.
Múltiplos fatores de crescimento estimulam a proliferação
dos tipos celulares envolvidos no reparo.
O TGF-β é um agente fibrogênico potente; a deposição de
MEC depende do equilíbrio entre os agentes fibrogênicos, as
metaloproteinases (MMPs) que digerem a MEC e os inibidores
de tecidos de MMPs (TIMPs).
Fatores que Influenciam oReparo Tecidual
O reparo tecidual pode ser alterado por uma variedade de
influências, frequentemente reduzindo a qualidade ou a
adequação do processo de reparo ativo. As variáveis que
modificam o reparo podem ser extrínsecas (p. ex., infecção) ou
intrínsecas ao tecido lesado, além de sistêmicas ou locais:
• A infecção é uma das causas mais importantes de demora no
processo de reparo, prolongando a inflamação e,
potencialmente, aumentando a lesão tecidual local.
• O diabetes é uma doença metabólica que compromete o
reparo tecidual por muitas razões, e é uma das causas
sistêmicas mais importantes de reparo anormal das feridas.
• O estado nutricional tem efeitos profundos no reparo; a
deficiência de proteínas, por exemplo, e, particularmente, a
carência de vitamina C inibem a síntese de colágeno e
retardam o reparo.
• Os glicocorticoides (esteroides) têm efeitos anti-inflamatórios
bem documentados, e sua administração pode resultar na
fraqueza da cicatriz devido à inibição da produção de TGF-β e
à diminuição de fibrose.
• Os corpos estranhos, como fragmentos de aço, vidro ou até
mesmo osso, impedem o reparo.
Cicatrização por primeira intenção:
Quando a lesão envolve apenas a camada epitelial, o principal
mecanismo de reparo é a regeneração epitelial, também
chamada de união primária ou cura por primeira intenção. Um
dos exemplos mais simples desse tipo de reparo de ferida é o
reparo de uma incisão cirúrgica limpa não infectada e
aproximada por suturas cirúrgicas. A incisão causa apenas a
interrupção focal da continuidade da membrana basal epitelial e
a morte de poucas células epiteliais e das células do tecido
conjuntivo. O reparo consiste em três processos
conectados: inflamação, proliferação de células epiteliais e
outras células, e maturação da cicatriz do tecido conjuntivo.
Cicatrização por Segunda Intenção:
Quando a perda de células ou tecidos é mais extensa, como
ocorre em grandes feridas, abscessos, ulcerações e na necrose
isquêmica (infarto) de órgãos parenquimatosos, o processo de
reparo envolve uma combinação de regeneração e cicatrização.
Há desenvolvimento abundante de tecido de
granulação, acúmulo de MEC e formação de uma grande cicatriz,
além de uma contração da ferida pela ação de miofibroblastos.
Cura de Feridas Cutâneas e Aspectos Patológicos do Reparo
As principais fases da cura de feridas cutâneas são inflamação,
formação de tecido de granulação e remodelamento da MEC.
As feridas cutâneas podem curar-se através da união primária
(primeira intenção) ou da união secundária (intenção
secundária); a cura secundária envolve cicatrização e contração
das feridas mais extensas.
A cura de feridas pode ser alterada por muitas condições,
particularmente infecção e diabetes; tipo, volume e localização
da lesão são fatores importantes que influenciam o processo de
reparo.
A produção excessiva de MEC pode causar queloides na pele.
A estimulação persistente da síntese de colágeno nas doenças
inflamatórias crônicas leva à fibrose dotecido, geralmente com
grande perda tecidual e prejuízo funcional.
Objetivo 2: conhecer o processo de coagulação,
destacandoo seu funcionamento
Componentes normais na circulação: eritrocitos, plaquetas e
leucocitos
No plasma sanguineo tem proteínas, sais, ions, gorduras...
Fatores de coagulação: fibrinogenio, fatores intrinsecos,
extrinsecos, fatores de via comum, plasminas.
Quando um vaso rompe, devem acontecer 3 coisas:
1. A pressão de dentro dos vasos devem diminuir por
vasocontrição (contração dos vasos sanguíneos)
2. Ocorre um bloqueio temporário da ruptura por um tampão
paquetário
3. Ocorre coagulação do sangue que cela o orifício até o tecido
ser reparado
* a duração de uma plaqueta é de, aproximadamente de 10
dias*
>> Ao levar um corte, as plaquetas se aderem à parede do vaso
no local lesionado, levando a agregação plaquetária.
>> Logo após, as plaquetas se unem ao fibrinogenio. A
imobilização do fibrinogenio na lesão atrairá os fatores de
coagulação. Esses fatores, transformam o fibrinogenio num
polímero (fibrina).
>> Após algumas horas (48h mais ou menos), as moléculas de
plasmina são atraídas pela fibrina que destroi a rede de fibrina
(fibrinólise).
>> Os produtos de degradação da fibrina são fagocitados por
macrófagos e eosinófilos
>> Existem dois tipos de hemorragias, as externas, quando a
lesão do vaso sanguíneo provoca um extravasamento de sangue
para o exterior do corpo humano, e as internas, quando o
sangramento ocorre no interior do corpo.
A coagulação sanguínea consiste na transformação do sangue
líquido num gel sólido, designado de coágulo sanguíneo ou
trombo, com o objetivo de parar uma hemorragia.
Uma vez que o sangue circula dentro de vasos sanguíneos, uma
hemorragia ocorre quando a parede de um vaso sanguíneo é
danificada.
A parede interna dos vasos sanguíneos (endotélio) contém uma
proteína designada de colagénio. Quando existe uma lesão e o
colagénio fica exposto, as plaquetas são ativadas e vão iniciar a
sua função na formação do tampão plaquetário.
O tampão plaquetário consiste num aglomerado de plaquetas
que se forma em torno do local da lesão no vaso sanguíneo.
Quando se trata de hemorragias pequenas, o tampão de
plaquetas pode ser suficiente para parar a hemorragia. No
entanto, por vezes ele apenas dá um contributo inicial e é
necessário continuar o trabalho até parar a hemorragia.
É aqui que se inicia a cascata da coagulação.
A cascata da coagulação:
Como referido acima, o objetivo da cascata da coagulação é
transformar o sangue num gel com consistência gelatinosa para
parar uma hemorragia.
Na verdade, este coágulo sanguíneo irá reforçar o tampão de
plaquetas.
O termo cascata é utilizado porque existe uma sucessão de
acontecimentos (reações químicas) até à formação do coágulo
final.
Os principais intervenientes na cascata da coagulação são os
fatores de coagulação.
Os fatores de coagulação são proteínas presentes no sangue.
Existem vários fatores de coagulação, sendo classificados
numericamente através da numeração romana.
> Fibrinogénio, fibrina, protrombina, trombina, fator tecidual,
cálcio, são alguns exemplos de fatores de coagulação.
De uma forma muito simples o que acontece em cada etapa é
que um fator na sua forma inativa é ativado e convertido numa
enzima (substância química) capaz de atuar e permitir a
passagem para o patamar seguinte. Ou seja, todos os fatores
são necessários para que a cascata chegue ao fim.
No final, depois de todos os fatores de coagulação terem sido
ativados, vamos ter um coágulo sanguíneo reforçado por uma
substância chamada fibrina que tem o aspeto de uma rede. A
fibrina permite fazer um reforço bastante eficaz do coágulo
sanguíneo impedindo que o sangue continue a sair para o
exterior do vaso sanguíneo.
Objetivo 3: Entender a diferença de cicatrização
(destacando seus tipos) e regeneração
Oreparo tecidual consiste na capacidade que o organismo
possui de reparar danos decorrentes de agentes tóxicos ou
processos inflamatórios.
Este processo, que visa restaurar a arquitetura tecidual e a
função após uma lesão, engloba a proliferação de diferentes
células e interações estreitas entre as células e a matriz
extracelular. Pode ser de dois tipos:
>> Regeneração: Quando os tecidos são capazes de restituir
os componentes lesados e retornar ao seu estado normal.
>> Cicatrização: quando os tecidos lesados não são capazes
de se reconstruírem por completo, na qual há deposição de
tecido fibroso. Ocorre quando as estruturas de suporte
encontram-se gravemente lesadas ou em tecidos que
não apresentam capacidade regenerativa.
Regeneração:
A regeneração tecidual ocorre em órgãos parenquimatosos que
apresentam população de células estáveis, ou seja, células que
possuem somente uma atividade replicativa mínima no seu
estado normal, como o pâncreas, o fígado, as supra-renais, a
tireoide e os tecidos pulmonares. Além disso, ocorre também
em tecidos que possuem células lábeis, ou seja, que se dividem
continuamente, como as células hematopoiéticas e na maior
parte dos epitélios de superfície. Contudo, em ambos os casos, é
necessário que a matriz extracelular esteja preservada, com
consequente manutenção do arcabouço de estroma, conferindo
suporte para as células que estão se replicando.
Cicatrização:
Nos casos de lesão tecidual grave ou crônica, que causam danos
as células parenquimatosas e ao epitélio, bem como à matriz
extracelular (arcabouço de estroma), ou caso as células que não
se dividem, como neurônicos e células da musculatura cardíaca,
sejam lesadas, o reparo tecidual ocorre, predominantemente,
pela deposição de tecido conjuntivo; todavia, pode estar
associada à regeneração.
O reparo inicia-se dentro de 24 horas após a lesão, pela
migração de fibroblastos e indução da proliferação dessas
células e células endoteliais. Após 3 a 5 dias, um tipo
especializado de tecido, o tecido de granulação, característico
do processo cicatricial, é encontrado no local da lesão.
Histologicamente, é possível observar, nesse tecido, proliferação
de fibroblastos e capilares neoformados, na matriz extracelular
frouxa. Portanto, o tecido de granulação acumula
gradativamente matriz de tecido conjuntivo, resultando, por fim,
na formação de uma cicatriz, que, com o passar do tempo, pode
ser remodelada.
Cicatrização por Primeira Intenção:
Quando a lesão envolve apenas a camada epitelial, o principal
mecanismo de reparo é a regeneração epitelial, também
chamada de união primária ou cura por primeira intenção. Um
dos exemplos mais simples desse tipo de reparo de ferida é o
reparo de uma incisão cirúrgica limpa não infectada e
aproximada por suturas cirúrgicas. A incisão causa apenas a
interrupção focal da continuidade da membrana basal epitelial
e a morte de poucas células epiteliais e das células do tecido
conjuntivo. O reparo consiste em três processos
conectados: inflamação, proliferação de células epiteliais e
outras células, e maturação da cicatriz do tecido conjuntivo.
Cicatrização por segunda intenção:
Quando a perda de células ou tecidos é mais extensa, como
ocorre em grandes feridas, abscessos, ulcerações e na necrose
isquêmica (infarto) de órgãos parenquimatosos, o processo de
reparo envolve uma combinação de regeneração e
cicatrização. Na cura de feridas cutâneas por segunda intenção,
também conhecida como cura pela união secundária, a reação
inflamatória é mais intensa, há desenvolvimento abundante de
tecido de granulação, acúmulo de MEC e formação de uma
grande cicatriz, além de uma contração da ferida pela ação
de miofibroblastos.