Sistema complemento

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Imunologia - Edgar 09/10 - 16/10 ATD2
Sistema Complemento: 
Descoberta: 
- 1894: Jules Bordet fez experimento com 
carneiros. 
- Experimento: 
• Em um ratinho inoculou-se a cepa de bactérias 
mortas, com objetivo de fazer com que o 
ratinho produza AC anti-bactéria (sensibilização: 
ratinho produzindo anticorpo). 
• In vitro, pegou-se a mesma bactéria, agora viva, 
e colocou-se ela em contato com o soro do 
ratinho (in vitro) à 37ºC. 
- Nesse soro do ratinho tem Ac anti-bactéria do 
ratinho. 
- Observou-se que quando colocou-se o soro do 
ratinho em contato com a bactéria viva, a 
bactéria morre por lise (destruição). 
- Ac é termoresistente (resistente a aumento 
de temperatura, a mais que a temperatura 
corpórea) —> isso já era sabido. 
• Anticorpo só neutraliza, não lisa. 
• Quem dirige a ação sobre a bactéria é o Ac, 
que define a especificidade da resposta. 
- Dedução: que o anticorpo, junto à bactéria, o 
anticorpo tinha capacidade lítica sobre a 
bactéria. 
• Pegou o soro do mesmo ratinho (com Ac anti-
bactéria) e aqueceu ele à 56ºC, juntou com a 
bactéria viva. Observou-se que dessa vez não 
ocorreu Lise da bactéria e o soro aglutinou as 
bactérias, porém não as matou. 
- Dedução: existe algo a mais no soro que lisa a 
bactéria, e que quando aquece o soro ele 
desaparece, pois não ocorreu a quebra da 
bactéria. 
• Pegou-se o soro do ratinho aquecido à 56ºC com 
Ac anti-bactéria + um soro de ratinho não 
sensibilizado (sem Ac - soro não imune) + 
bactéria viva. Observou-se a lise e morte da 
bactéria. 
- Dedução: o algo mais do soro, complementa a 
ação do anticorpo, que sem esse algo mais, só 
aglutina e não lisa. Deu-se o nome de 
COMPLEMENTO a esse algo mais, que 
juntamente ao anticorpo, consegue lisar a 
bactéria. 
Sistema complemento: 
- Conjunto de proteínas (=30) séricas, termolábeis 
(desaparecem ao aquecimento), inativas, as quais 
quando ativadas, desenvolvem atividade lítica e 
fenômeno inflamatório. 
• Ativação em cascata. 
- Uma boa parte das proteínas do sistema 
complemento fazem parte do MHC. Porém, não 
pertencem nem à classe I e nem à classe II, mas 
sim à um locus gênico classe III (braço curto do 
cromossomo 6). 
- Uma das principais células produtoras dessas 
proteínas são os macrófagos, que produzem e 
lançam no soro. 
- Na eletroforese: se encontram na fração das beta 
das gamaglobulinas da eletroforese, onde se 
encontra a principal proteína do sistema 
complemento, a C3. 
• C3: elemento central do sistema complemento. 
- Existem 3 vias de ativação do sistema 
complemento (SC): 
1. Via clássica. 
2. Via alternativa. 
3. Via das lecitinas. 
- As três vias convergem para via efetora 
(comum às 3 vias). 
I. Via clássica: 
- Primeira via a ser descoberta. 
- É uma via que vai estar sempre presente na 
presença do anticorpo. 
- Precisa do anticorpo e da ativação do sistema 
imunológico (é de resposta adaptativa). 
- Sempre que houver interação Ag-Ac (complexos 
imunes), estará ativando o SC via clássica. 
- Proteínas envolvidas: C1, C4 e C2. 
II. Via alternativa: 
- Acidentes por animais peçonhentos, os indivíduos 
desenvolvida ativação do SC, porém não encontraram as 
proteínas de ativação da via clássica (antes única 
conhecida). Descobriram então que existia outra via 
para ativação do SC. 
- É uma via que não precisa do anticorpo. 
• Veneno de cobra, por exemplo, ativa a via 
sozinho. 
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- É uma via que independe do sistema imunológico 
(está dentro de uma resposta inata). 
• Resposta rápida frente a presença de um MO. 
- A superfície do patógeno cria um ambiente que 
conduz à ativação do SC, e independe da presença 
do Ac. 
• SC acionado diretamente por um foco 
infeccioso. 
- As bactérias podem ativar a via alternativa, 
independente da presença de anticorpo. 
• LPS das bactérias gram negativas e o ácido 
lipoteicóico das bactérias gram positivas. 
• Parainfluenza, retrovírus, alguns fungos e 
helmintos também podem ativar diretamente a 
via alternativa. 
- Proteínas envolvidas: C3, fator B e fator D. 
III. Via das lectinas: 
- Lectinas: proteínas que se ligam à açúcar. 
- Todos nós temos no nosso soro a proteína ligadora 
de manose (MBP/MASP), que pertence às vias da 
lectinas. 
- Todo patógeno que tiver manose ou N-
acetilglicosamina (açúcares) se liga à MBP e ativa o 
sistema complemento. 
- Pertence à resposta inata (independe da presença 
de Ac e do sistema imune). 
➡ Essas vias podem estar sendo ativadas ao mesmo 
tempo, talvez só a via clássica mais tardia, pois 
precisa da precisa do anticorpo. 
- Todas as vias vão convergir para ativar o C3 e dar 
início à via efetora. 
- Via efetora: 
- Forma o complexo de ataque à membrana (MAC), 
que promove a lise da bactéria. 
• Produto final da ativação do SC. 
- Paralelo à atividade lítica, há ativação de 
componentes para o processo inflamatório. 
Via clássica: 
- Hemácia (eritrócito): é possível detectar sua lise 
por contagem da concentração de hemoglobina. 
• Hemólise = rompimento da hemácia. 
- Deposita-se o anticorpo sobre a hemácia, para 
formar a interação Ag-Ac —> E (Acs). 
- O IgM é o anticorpo que tem a melhor capacidade 
de ativar o sistema complemento. 
• No caso da IgM, que é penta ou hexamérica, ela 
não precisa estar em 2 para ativar o SC. Então, 
somente uma molécula de IgM e1 capa de ativar 
a C1 do SC. 
• No caso da IgG, que é monomérico, precisa de 2 
Ac próximos para ativar a proteína C1. 
- Precisa-se então de pelo menos, dois anticorpos 
monoméricos próximos para ativar o SC pela via 
clássica. 
• Para que isso ocorra, o antígeno precisa ter 
muitos epítopos iguais (multivalente) para que a 
reação aconteça. 
- Quando o Ac monomérico se liga à superfície da 
célula, ele sofre uma alteração conformacional 
que expõem o domínio CH2 (que ativa o SC) e 
permite a entrada e ativação da 1ª proteína da via 
clássica, o C1, que passa a exercer uma função 
enzimática. 
- C1: é a 1ª proteína do SC. Formado por 3 
proteínas distintas, unidas entre si por íons cálcio. 
• C1q: constituído por 6 cadeias peptídicas, e 
para cadeia existe um ponto de ligação, onde se 
liga o domínio CH2. 
- Para C1q seja ativado, ele tem que se ligar, ao 
mesmo tempo, em dois domínios CH2 (por 
isso deve ter dois Ac próximo, sendo a distância, o 
tamanho de C1q). 
- Uma vez C1q ativado, ele ativa C1r e C1s. 
• C1r: 2 unidades. 
- Forma, com C1s, uma fita que fica por entre a 
molécula de C1q. 
• C1s: 2 unidades. 
- Corresponde ao centro ativo da enzima. 
‣ O que é ativar uma proteína? Após a sua ligação 
ao seu receptor, passa a exercer uma função 
enzimática. 
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‣ Portanto, quando se ativa o C1, ele passa a ter 
uma função enzimática. 
- Quando o C1 é ativado, passa exercer uma função 
enzimática de serino-esterase. 
- A partir da ativação do C1, que passa a exercer 
ação enzimática, sendo C1s o seu centro ativa (que 
se liga ao substrato). 
- C4: segunda proteína a entrar na sequência de 
ativação da via clássica. 
• Formada por três cadeias peptídicas (alfa, beta 
e gama) ligadas por pontes diisulfídricas. 
• C1s (centro ativo) quebra C4 em C4a e C4b. 
- C4a: possui atividade biológica. 
- C4b: possui função. 
- C2: terceira proteína quebrada pelo C1. 
• C1s vai quebrar C2 formando C2a e C2b. 
- C2a: se degrada. 
- C2b: possui função. 
- Junta-se então C2b ao C4b por um íon de 
magnésio (Mg++). 
• Ocorre então, a formação de uma nova proteína, 
com ação enzimática = C4b2b = C3 
convertase. 
- Substrato: C3 (presente no soro). 
- O C3 vai ser quebrado em C3a e C3b (pela C3 
convertase). 
• C3a: atividade biologica. 
• C3b: vai se juntar ao C4b2b (C3 convertase) 
formando C4b2b3b = C5 convertase. 
• Como ocorre a formação de uma enzima (C3 
convertase) em outra (C5 convertase)? Ocorre 
por interferência no centroalosterico, que 
altera o centro ativo da enzima, mudando 
portanto, seu substrato (para C5). 
• C5 convertase: quebra a C5 em C5a e 
C5b: 
- C5a: função biológica. 
- C5b. 
Via efetora: 
- Via terminal comum das 3 vias de ativação do SC. 
- Proteínas formam o complexo de ataque à 
membrana (MAC): C5b, 6, 7, 8 e 9. 
- O C5b (produto final), fica grudado à membrana 
da célula e chama C6 (que estava livre), que por 
sua vez, chama C7 e este chama C8. 
• C8: adentra pela membrana, formando um 
“buraquinho” na membrana. 
• Polimerização de C9: pequenas proteínas que 
se juntam, formando um “cone”, um canal de 
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água, de fora para dentro da célula, levando ao 
rompimento da célula (no caso do experimento = 
hemólise e liberação de Hb). 
- Ação do complemento sobre o foco infeccioso: 
• Todo esse processo não age somente em uma 
célula, mas sim em um foco infeccioso como um 
todo. 
• As enzimas formadas no processo atingem mais 
de um MO do foco. 
• Todas as bactérias do foco sofrem ação do SC, 
mesmo que não tenha começado a cascata de 
ativação nela. 
Via alternativa: 
- Basta ter os fatores de ativação: LPS (gram -), 
ácido lipoteicóico (gram +), espículas de 
helmintos, açúcares de alguns fungos, alguns vírus 
(parainfluenza, retrovírus). 
- As espécies mais primitivas já possuíam a via 
alternativa, portanto, na origem filogenética, a via 
alternativa veio primeiro que a via clássica, por ser 
uma via mais simples. 
• Porém a via clássica foi descoberta primeiro. 
- Proteínas iniciais: C3, fator B e fator D. 
- C3 inicia, junto com o fator de ativação, o início 
da via alternativa. 
- C3: formado por duas cadeias peptídicas. 
• Cadeia alfa: ligação tio-éster (S-C=O). 
• Cadeia beta. 
• Na molécula de C3, entra e saí agua (molécula 
instável) —> C3H2O. 
- Processo dinâmico. 
- Processo inicial. 
- C3H20 mais o fator água, faz com que um terceiro 
elemento (fator B) se junte à eles. 
• C3H20 + fator de ativação + fator B = leva à 
ação do fator D (enzima lítica). 
- Fator D age sobre o fator B, quebrando ele em 
dois pedaços: 
• Ba: degradado. 
• Bb: forma complexo C2H2O + Bb + fator de 
ativação, passa a exercer ação semelhante 
à C3 convertase da via clássica —> C3 
convertase similar. 
• C3 convertase similar quebra o C3 em C3a e 
C3b. 
- C3b passa a ter mais afinidade ao fator de 
ativação do que o C3H2O. 
• Maior poder de ligação. 
• C3b passa a assumir a função do C3H2O, de 
forma mai efetiva: 
- O complexo C3b + fator de ativação, por 
essa maior afinidade, passa a quebrar 
mais ainda fator B, formando Bb. Dessa 
forma, passa a formar mais C3 
convertase similar, que continuará 
quebrando C3. 
• Properdina: proteína sérica sem ação 
enzimática. 
- Ela se junta à C3 convertase para aumentar 
sua vida média. 
- C3b +Bb + propendida = C3 convertase de vida 
longa. 
• Aumenta a quantidade da produção de C3b, 
que passa a ser continuamente quebrado. 
• Muito C3b: se junta à C3 convertase 
(C3b+Bb+C3b) formando a C5 convertase 
similar. 
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• *processo de retroalimentação positiva*. 
• Uma parte do C3b formado vai ter atividade 
biológica. 
- A partir da C5 convertase formada, o processo 
já entra na via efetora (já descrita) —> 
formação da MAC. 
Via das lectinas: 
- Via simples na sua forma de ativação. 
- Proteína ligadora de manose (MBP). 
• Manose: presente, principalmente em fungos e 
algumas bactérias. 
- Proteínas ficolinas (mesma função da MBP) porém 
que se liga às N-acetilglicosamina. 
• N-acetilglicosamina presente em toda bactéria 
(na parede). 
- MBP sempre circula grudada à uma enzima, a 
MASP. 
• MASP: serino-protease que se associa à MBP. 
- Quando entra um MO que tem manose, a MBP se 
dissocia da MASP e vai se ligar à manose do MO. 
- O MASP então sozinho/livre, promove ação 
enzimática (age como o C1 ativo), quebrando C4 
(C4a e C4b) e C2 (C2a e C2b). 
• C4b+2b = C3 convertase. 
• C4b+2b+3b = C5 convertase. 
• Entra na via efetora. 
Atividades biológicas do sistema 
complemento: 
- Anafilaxia (C3a, C4a, C5a): fundamental no 
desencadeamento do fenômeno inflamatório. 
- Quimiotaxia (C5a, C5b67). 
- Opsonização (C3b). 
- Solubilização dos imunocomplexos (C3b). 
- Remoção de imunocomplexos pelo fígado 
(C3b). 
- Ativação de linfócito B (C3d ou C3dg —> antígeno 
—> receptor CD2). 
1. Anafilaxia: C3a, C4a, C5a. 
- Mastócitos: presente em mucosas e conjuntivos 
(mucosa intestinal e tecido alveolar). E são ricas 
em substâncias farmacologicamente ativas nos 
grânulos dessas células, sendo a principal, a 
histamina. 
• Não se espera que esses grânulos sejam 
exteriorizados (por exemplo, pela ação do IgE). 
• Relacionado diretamente a um processo 
inflamatório (atopia/ alergia exacerbada). 
• Tempo de vida: semanas a meses (vida longa). 
• Histamina: ação direta na microcirculação —> 
ação vasodilatadora e aumenta a 
permeabilidade capilar, gerando a liberação de 
substâncias do meio intravascular para o meio 
extravascular (diapedese - processo 
inflamatório). 
- Saída de água (edema). 
- Proteínas (do processo inflamatório e do 
sistema complemento) para o foco infeccioso. 
• Proteínas produzidas durante o processo de 
desgranulação (derivadas da fosfolipases A2): 
por exemplo, as prostaglandinas, com ação 
sobre a microcirculação. 
• Essas proteínas agem de forma sistêmica: 
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- Quando há o aumento da permeabilidade vascular, 
há uma inversão das células que correm nos vasos, 
as hemácias passam a ter um fluxo mais central e 
os leucócitos passam a ter um fluxo mais marginal 
próximo ao endotélio. 
• Facilita a migração/ diapedese das células. 
• Alguns neutrófilos, já estão permanentemente 
na margem do vaso (marginalização de 
leucócitos), pois são as primeiras células a irem 
ao foco infeccioso. 
2. Quimiotaxia: C5a, C5b67. 
- C5a: atividade quimiotática. 
• Leva as células que saíram do meio 
intravascular para o meio extravascular até o 
foco infeccioso. 
• Ocorre por um gradiente de concentração. 
• Neutrófilos: possuem receptores de C5a, e 
quando saem do vaso, vão “rolando” até o foco 
infeccioso por um “caminho” formado por essas 
substâncias quimiotáticas. 
- Inflamação (objetivo final): fagocitose. 
3. Opsonização: C3b. 
- “Preparar para comer”, ou seja, preparar a célula 
fagocítica para fagocitose. 
- Não é uma função única de anticorpos. Há outras 
partículas que agem como opsoninas. 
- Facilitam a fagocitose. 
• C3b, C4b, iC3b (inativo). 
• Produto final é a fagocitose e precisa da ação da 
opsonização. 
4. Solubilização dos 
imunocomplexos (C3b) e remoção de 
imunocomplexos pelo fígado (C3b). 
- Formação de imunocomplexos: formação de rede 
de Ag-Ac, geralmente solúveis. 
• Os produtos das bactérias (antígenos solúveis) 
permitem muito a ativação desses 
imunocomplexos. 
• Quando essa rede se deposita, pode estar 
acionando o sistema complemento, pela via 
clássica, e gerando um processo inflamatório 
(uveíte, vasculite, glomerulonefrite, depósito 
subcutâneo). 
- Receptores CR1, CD35 (em linfócitos B e T, 
células dendríticas foliculares…): 
• CR1 na superfície dos eritrócitos: se ligam ao 
C3b depositados sobre os imunocomplexos. 
Portanto, as hemácias, carregadas de 
imunocomplexos (pelo C3b), levam esses 
imunocomplexos até o baço e fígado, onde esses 
imunocomplexos são fagocitados, limpando o 
sangue e impedindo que esses imunocomplexos 
fiquem circulantes e sejam depositados. 
5. Ativação de linfócitos B: C3d ou 
C3dg. 
- Linfócito B ativado na ausência do linfócito T. 
- Linfócitos B maduros tem o CD21 ou CR2, que 
também é um receptor do sistema complemento. 
• C3d, C3dg > iC3b —> proveniente da quebra do 
C3b. 
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- Papel do receptor CR2 (CD21): C3d ou C3dg se 
depositou no antígeno microbiano. Quando ele tem 
o C3d em sua superfície, permite que o C3d se liga 
ao CD21, que está ligado ao linfócito B. Esse 
conjunto vai aumentar a sinalização intracelular, 
induzindo a ativação do linfócito B (acelera a 
ativação do linfócito B). 
• Resposta humoral (Th2), com presença de 
anticorpo e do sistema complemento. 
Regulação da ativação do sistema 
complemento (bloqueio): 
- Forma de cessar a ação do sistema complemento, 
impedindo um processo inflamatório que seja 
contínuo. 
- O antígeno também pode ser um fator limitante da 
ação do sistema complemento. 
- O principal regulador do sistema complemento é a 
vida média das partículas geradas (micro 
segundos). Se elas não forem funcionais durante 
sua vida, elas se perdem. 
1. Proteínas reguladoras solúveis: 
- Pela via clássica: 
• Serpina (inibidor de C1): serino protease 
inibidora. 
- O C1 anda de “mãos dadas” com o inibidor de 
C1. 
• C1 circula no soro ligado à enzima inibidora 
de C1 (serpina). 
• A C1, quando ativada, possui uma função 
enzimática (serino protease). 
• Quando o anticorpo ativa C1 (que está ligado ao 
inibidor de C1), a iC1 solta uma enzima que vai 
grudar no centro ativo de C1, bloqueando a sua 
ação. Portanto, o tempo de ação de C1 é muito 
curto. Dessa forma, bloqueia a ação de C1, 
retirando seu centro ativo. 
• Importância clínica: angioedema hereditário. 
- Indivíduo nasce sem a inibidora de C1. 
- Reposta exacerbada do complemento (perde-
se o mecanismo de controle do sistema 
complemento). 
- Podem evoluir com inflamação dos vasos: 
sangramento e edema mucosa 
gastrointestinal, do trato respiratório… 
• Mantém estado inflamatório contínuo. 
• C4BP: clivagem do C4b, impedindo de o C2b se 
una e provoca o decaimento da C3 convertase 
(via clássica). 
- Rompe a ligação de C4b e C2b (não forma a 
C3 convertase). 
- O C4BP se mantém grudado ao C4b. 
• Toda vez que o C4b está ligado ao C4BP, 
ocorre a ação do fator I, que leva à quebra 
do C4b, em pedaços sem muita função. 
- C4BP só age na via clássica. 
- Pela via alternativa: 
• Podemos bloquear ela, bloqueando a C3 
convertase. 
• Fator H: presente no soro. 
- Separa C3b de Bb (C3 convertase similar da 
via alternativa). 
- Fator H gruda ao C3b, provocando a ação do 
fator I em C3dg e C3d. 
2. Proteínas reguladoras presentes na 
membrana da célula: 
- São proteínas constituintes da membrana celular, 
sendo mecanismos de proteção da célula contra o 
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sistema complemento. Agem bloqueando a C3 
convertase, seja da via clássica ou da via 
alternativa. 
- DAF: presente em células do endotélio, eritrócitos 
e leucócitos, pincipalmente. 
• “Corta” a C3 convertase, separando C4b e C2b, 
assim a C3 convertase não consegue se depositar 
na célula. 
• Não atua como co-fator para fator I (não 
apresenta o C4b para o fator I). 
• Função somente de separação. 
• Via clássica. 
• Deficiência em DAF: hemoglobinúria 
paroxística noturna. 
- Anemia hemolítica crônica intravascular e 
trombose venosa. 
• Liberação de hemoglobina expressa na 
urina do indivíduo. 
- Permite que o C3 convertase se deposite nas 
células, nesse caso, nos eritrócitos (anemia) 
ou no endotélio (trombose). 
- Paciente tem suas hemácias continuamente 
lisada. 
- MCP: proteína co-fator de membrana. 
• Age separado C4b de C2b, impedindo a formação 
da C3 convertase. 
• Fica grudado ao C4b ou C3b, apresentando ele 
ao fator I, permitindo que ele o quebre. 
• Via clássica. 
• Presente nos leucócitos e plaquetas. 
- CR1: tem também função anti-complementar. 
• Presente em eritrócitos, monócitos, macrófagos 
e eosinófilos. 
• Atua como proteína co-fator de membrana. 
• Fica grudado ao C4b ou C3b, apresentando ele 
ao fator I, permitindo que ele o quebre. 
• Via clássica. 
- Ácido siálico: 
• Presente na maioria das nossas células. 
• Faz com que o fator H se ligue, e impede o 
depósito do fator B, e consequentemente 
impede a formação da C3 convertase similar da 
via alternativa. 
• Importante protetor na via alternativa. 
3. Proteínas que impedem a formação do 
MAC: 
- HRF (homologus restriction factor). 
- CD59. 
- Vibronectina (proteína S): compete com o C8, 
impedindo que ele se ligue ao C7. 
- Impedem a polimerização e formação de C9. 
-
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