Sistema Complemento

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Sistema Complemento
O sistema complemento é composto por várias proteínas plasmáticas (circulando no plasma sanguíneo) que trabalham juntas na opsonização/marcação de microrganismos, ativação do endotélio (crucial para que haja resposta imune), recrutamento de fagócitos para o sitio de infecção, e em alguns casos, na morte direta de patógenos.
Uma resposta que está pronta para começar a qualquer momento, basta a presença de microrganismos nos tecidos. 
A ativação do complemento envolve a proteólise (enzimas quebrando proteínas) sequencial de proteínas para gerar complexos enzimáticos com atividade proteolítica. 
As proteínas solúveis (porque estão no plasma sanguíneo) que compõem o sistema do complemento são sintetizados, principalmente, pelos hepatócitos, embora uma quantidade significante seja produzida pelos monócitos e pelos macrófagos teciduais, assim como pelas células epiteliais dos tratos geniturinário e gastrointestinal. A maioria circula no soro na forma funcionalmente inativa, como pró-enzimas, os quais são ativados na presença de patógenos. Sua síntese tem início por volta do primeiro trimestre de gestação. 
Os componentes do complemento são designados por numerais e letras (C1-C9). Os fragmentos peptídicos formados pela ativação de um componente são representados por letras minúsculas (C5a, C5b). Após a ação proteolítica, onde serão clivadas e formarão fragmentos, na maioria dos casos, o menor fragmento resultante de uma clivagem é designado a e o maior fragmento designado b. (ex: C3a, C3b). Salva exceção para o C2 que é o inverso, a maior fragmento e b menor fragmento.
Os fragmentos maiores ligam-se aos alvos próximos ao local de ativação (geralmente é a superfície dos microrganismos) e os fragmentos menores difundem-se do local de ativação e podem iniciar uma resposta inflamatória ligando-se a receptores específicos. 
Os passos iniciais da ativação do sistema complemento, culminam na formação do C3b (os passos iniciais de ativação da cascata do complemento), os quais ocorrem pela via clássica, via alternativa e a via das lectinas. Os passos finais das 3 vias, levam a formação do Complexo de Ataque a Membrana (MAC).
O evento central na ativação do complemento é a proteólise da proteína C3 do complemento para gerar produtos biologicamente ativos, e a subsequente ligação covalente deste produto, denominado C3b, as superfícies celulares microbianas ou ao anticorpo ligado ao antígeno. 
Na imagem acima mostra essas 3 vias de ativação do sistema complemento, todas elas convergem para gerar C3b e C3a (resultado da clivagem proteolítica de C3 – uma proteína do complemento). O C3b – fragmento maior – se liga ao microrganismo, e toda a sequência do complemento também se liga, até a formação do MAC (cria um poro na membrana do microrganismo, levando a morte por lise). 
Via Clássica
Inicia-se pela ligação do anticorpo ao antígeno, com subsequente participação dos componentes do complemento neste estágio inicial de ativação: C1, C4, C2 e C3, presentes no plasma e inativadas. Para ela ser ativada necessita que antes um anticorpo (IgG ou IgM), uma imunoglobulina esteja ligado a um microrganismo, e ai a proteína C1 se liga a esse anticorpo no microrganismo. E depois toda a cascata vem em seguida. 
A formação do complexo antígeno-anticorpo induz mudanças conformacionais na porção Fc da molécula de IgM e IgG1 e IgG3, que expõe o sitio de ligação para o componente C1 do sistema complemento.
A C1 é uma plataforma proteolítica, ela é chamada de C1q, junto a essa C1 teremos serinoproteases (C1r2s2), que irão clivar as proteínas C4 e C2 que se ligarão a C1. Após a clivagem de C4, o C4b fica no microrganismo e C4a se difunde e terá outros papeis. E C2 é o contrário, C2a que é o maior fica ligado ao microrganismo, gerando C4b2a (gerando uma enzima, C3 convertase, responsável por clivar C3).
C3b formados, podem se ligar a complexos imunes e a antígenos particulados, atuando como opsoninas e promovendo a fagocitose. Tem várias também que clivam microrganismos.
O fragmento menor, C3a é liberado e estimula a inflamação por agir como quimiotátio para neutrófilos, vasodilatador e estimula o aumento da expressão de moléculas de adesão. 
Alguns fragmentos C3b, ligam-se ao complexo proteico C4b2a (C3 convertase), para formar a protease C5 convertase (C4b2aC3b).
A clivagem de C5 gera um fragmento menor, C5a, que atua como quimioatraente, e induz a alterações nos vasos sanguíneos. E um fragmento maior, C5b, que permanece ligado a membrana microbiana. E inicia a formação de um complexo proteico do sistema complemento, formando de C6, C7, C8 associados a vários C9. Montando uma estrutura chamada Complexo de Ataque a Membrana (MAC) o qual promove a lise das células em que o complemento é ativado. 
Na imagem abaixo vemos o que já foi falado, que para a via clássica funcionar primeiro deve ter um anticorpo IgG ou IgM ligado ao microrganismo. E vem a C1q e reconhece a porção Fc do anticorpo, e se liga, junto as serinoproteases e a cascata do complemento vai seguir em frente, ligando C4, C2, C3.
Cada região Fc da imunoglobulina possui um único sítio de ligação para C1q, e cada molécula de C1q deve se ligar a no mínimo 2 regiões Fc da Ig para ser ativada. Essas ligações são importantes porque os anticorpos se estiverem solúveis, na circulação e não ligado a um microrganismo o sistema complemento não se liga a ele. Porque as porções onde C1 reconhece não estarão expostas. IgM solúvel não ativa a via clássica, mesma coisa IgG, só ativam quando ligado a microrganismo. São sinais de controle, porque anticorpos estão presentes na circulação, e se não dependesse dessa ligação ao microrganismo o sistema complemento ia ligar toda hora a um anticorpo iniciando uma ativação da via clássica, levando a processos inflamatórios indevidos.
Via Alternativa
É uma via alternativa porque pode proporcionar proteínas do C3b para outras vias. 
A via alternativa de ativação do complemento resulta da proteólise de C3 e na ligação estável de seu produto de clivagem, C3b, superfície microbiana, sem a participação de anticorpos. 
Normalmente o C3 plasmático é continuamente clivado em taxas baixas para gerar C3b constitutivamente no plasma. Num processo chamado de hidrólise espontânea de C3. Acontece em quantidades pequenas.
A via alternativa de ativação ocorre espontaneamente sobre as superfícies celulares microbianas e não de mamíferos. Se não tem presença de microrganismo, a C3b originada da clivagem de C3, será inativada. Se acaso haja os microrganismos terá formação do complexo C3bBb em células de mamíferos, ela é rapidamente degradada, por várias proteínas reguladoras. Com participação das proteínas plasmáticas, Fator B e Fator D (também estão na circulação sanguínea). O fator B será clivado pelo fator D, formando C3bBb (C3 convertase da via alternativa). Daí em diante será tudo igual ao que vimos na via clássica.
A C3-convertase vai clivar C3, algumas moléculas de C3b geradas ligam-se a C3bBb gerando C5-convertase (C3bBbC3b) que irá clivar C5, gerando C5b que será inserida também no microrganismo. E a cascata vai a frente, chegando nas etapas finais com a junção de C6, C7, C8 e várias proteínas C9 gerando no final a MAC. Todas as vias convergem para a formação do MAC. 
Via das Lectinas
A via das lectinas de ativação do complemento ocorre na ausência de anticorpos, por meio de ligação de lectinas circulantes e polissacarídeos microbianos. 
A via das lectinas é desencadeada por uma proteína plasmática chama de lectina ligadora de manose (MBL) que reconhecem resíduos terminais de manose presente em glicoproteínas e glicolipídios microbianos. A via das lectinas reconhece a manose presente nos microrganismos. 
Depois que a MBL se liga aos microrganismos, duas serinoproteases (MASP1 e MASP2), associam-se a MBL (lembra um pouco a via clássica). Possuem funções similares as serinoproteases, r2 e s2 da via clássica, ou seja, clivagem de C4 e C2 para ativar a via do complemento e gerar C4b2a (C3 convertase), que clivará C3, gerando C3b que se insere nomicrorganismo gerando C5 convertase. Os eventos subsequentes dessa via são idênticos aos que ocorrem na via clássica. 
A C3b será importante para opsionizar o microrganismo para ser fagocitado, mas se não for fagocitado a C3b também da sequência as vias finais, formando C5 convertase para formar o MAC, levando a lise. De qualquer jeito o microrganismo será morto.
As etapas finais
As C5-convertases geradas pelas vias alternativas, clássica ou das lectinas iniciam a ativação dos componentes finais do sistema complemento, que culminam com a formação do complexo de ataque a membrana (MAC) com atividade lítica. 
A C5-convertase associado a célula cliva C5 e gera C5b, o qual se liga a C5 convertase no microrganismo. A C6 e C7 se ligam subsequentemente e o complexo C5b,6,7 é inserido diretamente na bicamada lipídica da membrana, seguido da inserção estável da C8.
Em seguida, até 15 moléculas de C9 podem então polimerizar-se ao redor do complexo para formar o MAC – o qual cria poros na membrana e induz a lise celular. 
O C5a liberado pela proteólise feita pelo C5-convertase terá reações inflamatórias. 
Regulação de sua ativação
A ativação da cascata do complemento e a estabilidade das proteínas ativas do complemento são finamente reguladas para evitar a ativação do complemento sobre células normais do hospedeiro. E para limitar a duração da ativação da cascata (para não ter um processo inflamatório que dure muito tempo, causando dano tecidual ao indivíduo), mesmo sobre células microbianas e sobre complexos antígeno-anticorpo.
· Regulação da atividade de C1 pelo inibidor plasmático C1-INH (fica no plasma sanguíneo). Desloca as serinoproteases presentes no C1q da via clássica (não havendo clivagem de C4 e C2 e ai a via do complemento para). C1q liga-se aos anticorpos complexados ao antígeno, resultando na ativação de C1r2s2. O C1-INH impede que C1r2s2 torne-se proteoliticamente ativo.
Nota: Angioedema hereditário, uma doença autossômica, que ocorre devido a uma deficiência de C1-INH (ou seja, a cascata do complemento fica sendo ativa por um longo tempo). As manifestações clinicas incluem acumulo de liquido com edema na pele e mucosa, que produz dor abdominal, vômitos, diarreia e obstrução das vias aéreas com potencial risco de morte. 
Existem várias outras proteínas reguladoras do sistema complemento. Inibidores plasmáticos e inibidores de membrana. Cada uma delas irão agir em alguma estrutura de ativação do sistema complemento. Importantíssimo para que as cascatas não fiquem sempre ativas.
Resumo das funções de ativação do sistema complemento
-O C3b é um grande opsionizador do microrganismo para que seja fagocitado, os macrófagos reconhecem o C3b e fagocita. Tem um receptor que reconhece o C3b presente no patógeno. 
-As partículas menores (oriundas das clivagens) se difundem, sendo importantes para atrair os leucócitos (é quimioatraente). Eles então recrutam e chegam até o local e irão fagocitar o microrganismo opsionizado. 
Outra função dessas proteínas menores é na ativação do endotélio, promovendo vasodilatação, favorecendo o extravasamento de anticorpos para que consigam se ligar aos microrganismos, facilita a diapedese das células imunológicas até os locais onde estão os microrganismos. 
-A formação do MAC (Complexo de Ataque a Membrana) dos microrganismos. Formam um poro na parede de uma bactéria, e leva a lise osmótica do microrganismo, levando a morte.
Para que as células imune reconhecem essas moléculas do complemento, principalmente ligada aos microrganismos, as células possuem receptores do complemento. Um desses receptores é o CR1 (que promove o decaimento de C3b e C4b que estejam inseridos nos microrganismos, estimula a fagocitose), estará principalmente presente em macrófagos, monócitos e outros leucócitos, células B, FDC.
Terão outros receptores também, segue a lista:
A proteína G é importante pois ativa vias de transcrição nuclear, sinalizações intracelular, para que as células produzam moléculas efetoras que levem a destruição dos microrganismos. 
Deficiência do complemento
As deficiências genéticas das proteínas do complemento e das proteínas reguladoras (imunodeficiências primárias) são as causas de várias doenças humanas. Ex. pode haver deficiências genéticas dos componentes da via clássica: C1q, C1r, C4, C2, C3.
A deficiência de C2, é a deficiência do complemento mais comum em humanos. Mais de 50% dos pacientes com deficiência em C2 e C4, desenvolveram Lúpus eritematoso sistêmico. Talvez, pela falha na remoção de imunocomplexos (quando tem um anticorpo ligado a um patógeno, por exemplo).
Ex. deficiência nos componentes da via alternativa, incluindo properdina (estabilizador do fator D, enzima que cliva fato B) e fator D, resultam em suscetibilidade aumentada a infecções por bactérias piogênicas.
Ex. deficiência nos componentes da via terminal do complemento: C5, C6, C7, C8 e C9, ou seja, não formam o MAC, levam os pacientes a terem propensão para infecções disseminadas pela bactéria Neisseria, incluindo Neisseira meninaitidis e Neisseria gonorrhoeae. Por não haver lise bacteriana e consequentemente morte. Pois a Neisseria é resistente a fagocitose via opsonização, pois alteram a pilina presente nos flagelos (PAMP).