Tutoria - Fibrose Cística

Prévia do material em texto

Fibrose Cística
Vamos agora estudar uma doença muito importante na Pediatria e na Clínica Médica. À medida que você for lendo este item, perceberá que as alterações no sistema respiratório determinadas pela Fibrose Cística (FC) podem torná-la um diagnóstico diferencial entre as doenças respiratórias obstrutivas, como a asma brônquica e a DPOC, que você já estudou. E então? Pronto para começar?
Epidemiologia e Fisiopatologia
Antigamente conhecida como mucoviscidose, é uma doença multissistêmica, de herança autossômica recessiva, causada por mutações (mais de 1000 já descritas!) no gene que codifica a proteína reguladora do transporte iônico transmembrana (CFTR – Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), que é nada mais nada menos que um complexo canal de cloreto, localizado na membrana apical das células. É mais comum na população branca, na qual incide em 1 a cada 2.000-3.000 nascidos vivos. No Brasil, estima-se que ocorra 1 caso a cada 10.000 nascidos vivos. 
A gravidade da expressão clínica é muito variável, dependo da intensidade das mutações genéticas presentes. As manifestações clínicas costumam predominar nos sistemas respiratório e digestivo e geralmente iniciam na infância. Porém, podem surgir em qualquer momento ao longo da vida dos indivíduos acometidos, sendo 5% dos pacientes diagnosticados já na idade adulta. Embora ainda não haja cura, com o tratamento atual mais de 40% dos pacientes diagnosticados durante a infância chegam à idade adulta, razão pela qual a fibrose cística há muito deixou de ser uma doença “pediátrica”.
Qual é a fisiopatologia da fibrose cística? Qual é a teoria mais aceita?
A mutação mais frequente resulta na perda da fenilalanina da proteína CFTR, que acaba perdendo seu adequado funcionamento. O mau funcionamento das CFTR, ou até mesmo não funcionamento, resulta em prejuízo à excreção de cloreto, que é um íon negativo. Qual o resultado? Acúmulo de cloreto dentro da célula, acarretando maior eletronegatividade. Para compensar, passa a haver maior acúmulo de sódio dentro das células, as quais, por mecanismo osmótico, passam também a conter maior quantidade de água (á água vai para dentro das células)! O que você acha que vai ocorrer? Ora, como a água tende a permanecer dentro da célula, ocorre desidratação das secreções que umedecem as mucosas, tornando-se estas muito mais viscosas do que o normal, obstruindo os ductos glandulares. O resultado é um processo inflamatório nas mucosas, que evolui com fibrose e perda de função!
Como já dissemos, a gravidade da doença depende da intensidade das mutações, podendo haver desde disfunção até perda de função das CFTR, de modo que as manifestações clínicas variam entre os pacientes.
Quadro Clínico
Só para lembrar, variam muito entre os pacientes e apresentam comportamento multissistêmico, podendo ocorrer em diferentes fases da vida. Em muitos casos, já estão presentes ao nascimento.
1) Sistema Respiratório 
Vamos lá! Lembre que estas são as manifestações mais importantes e a falência respiratória é responsável pelo óbito da grande maioria dos pacientes. Qual é o mecanismo da lesão do aparelho respiratório? Infelizmente, ainda não há certeza sobre os mecanismos. Vamos ver as principais hipóteses para a doença pulmonar da fibrose cística:
Em última análise, as três primeiras condições predispõem ao acúmulo de mediadores inflamatórios produzidos nas células respiratórias, além de produtos de agentes infecciosos, como bactérias, o que gera inflamação e fibrose pulmonar, além do acúmulo de quantidades cada vez maiores de muco viscoso e espesso. Isso leva à colonização crônica das vias aéreas por agentes infecciosos, predispondo, obviamente, a novas infecções que agravam a inflamação nas vias aéreas, a fibrose e a perda da função mucociliar. As principais bactérias que colonizam as vias aéreas dos pacientes com FC são: Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa e Burkholderia cepacia. A erradicação da Pseudomomas é quase impossível, provavelmente por uma maior aderência ao epitélio, nos pacientes fibrocísticos, ou até, como muitos sugerem, porque o CFTR poderia atuar como receptor para a bactéria. Vale observar que quanto mais precoce a colonização das vias aéreas por essa bactéria, pior o prognóstico. Achou complicado? Claro que não, né? O que você percebeu até agora? Que a doença resulta em um ciclo vicioso, no qual a função respiratória vai se deteriorando cada vez mais e as infecções se tornam mais frequentes, até culminar na falência respiratória e desfecho fatal. 
Quais são as manifestações clínicas do sistema respiratório?
O intervalo entre as primeiras alterações na função mucociliar e a falência respiratória é extremamente variável, de acordo com o tipo de mutação presente. Assim, as manifestações podem surgir já no recém-nascido, mas também é possível o aparecimento mais tardio. Da mesma forma, a evolução para a fase terminal pode ser a curto ou a longo prazo. O espectro da doença do sistema respiratório compreende as sinusites, as bronquites, pneumonias de repetição e bronquiectasias (fase terminal), que mantêm um curso marcado por exacerbações frequentes e cronicidade. Apesar disso, pode haver progressão oligossintomática para a fase de bronquiectasias. Pólipos nasais são observados em 25% dos casos. Qual a manifestação respiratória mais comum? A tosse crônica! Também costuma ser a mais precoce, podendo dificultar o aleitamento materno e atrapalhar o sono. A produção de muco espesso, viscoso e rico em debris celulares costuma resultar em expectoração abundante, que pode adquirir aspecto purulento, mesmo na ausência de infecção. A evolução da doença é marcada por obstrução progressiva das vias aéreas, sendo comum a ocorrência de sibilância e surgimento de dispneia aos esforços, podendo o paciente se tornar totalmente intolerante ao exercício nas fases mais graves da doença. Muitas vezes, existe emagrecimento associado. É comum os pacientes ficarem dependentes de oxigênio.
Ocorre envolvimento do parênquima pulmonar?
Sim, mas nas fases mais avançadas da doença! Existindo obstrução progressivamente mais grave das vias aéreas, é de se esperar que os fibrocísticos passem a apresentar um quadro muito semelhante à doença pulmonar obstrutiva crônica, mais parecido com a bronquite do que com o enfisema, pois existe produção abundante de secreção e tendência a hipoxemia. Nesta fase, surgem hiperinsuflação pulmonar, tosse produtiva que predomina durante a manhã, cianose, baqueteamento digital e dispneia progressiva aos esforços. A hipoxemia costuma ser importante, justificando o fato de a maioria dos pacientes apresentar cor pulmonale. Nas fases terminais, ocorre dispneia em repouso! Também ocorre comprometimento das vias aéreas superiores, manifestado por otites de repetição, perda do olfato, rouquidão, surdez de condução e polipose nasal (muito comum!).
Quais são as principais complicações respiratórias da fibrose cística?
2) Sistema Digestivo 
As manifestações digestivas da fibrose cística muito comumente representam os primeiros sinais e sintomas da doença, predominando as repercussões da insuficiência pancreática e da dismotilidade gastrointestinal. 
Qual é o mecanismo da lesão do trato gastrointestinal? 
O bicarbonato, íon de grande importância na secreção pancreática, é secretado junto ao sódio em um mecanismo dependente da despolarização da membrana causada pelo efluxo de cloro através das CFTR. A incapacidade de secretar sódio, bicarbonato e água acarreta a retenção das enzimas pancreáticas, causando pancreatite crônica, com evolução para insuficiência endócrina (diabetes) e exócrina (síndrome de má absorção). Além disso, a redução na secreção hídrica mucosa pode ressecar o conteúdo intraluminal, causando obstrução canalicular e intestinal. Devemos sempre atentar para o diagnóstico de fibrose cística em crianças com obstrução intestinal sem anormalidades anatômicas – cerca de 20% dos portadores da doença apresentam íleo meconial no primeiro dia de vida! 
A desnutrição resultantecontribui em muito para agravar o prognóstico dos pacientes, já devastados pelos prejuízos na função respiratória. Pode ocorrer edema secundário a hipoproteinemia.
A má absorção ainda resulta em importantes prejuízos metabólicos, como hipovitaminoses, anemia, hipoproteinemia com edema... Ainda na vida intrauterina, pode haver polidramnia e peritonite fecal e, na infância, baixo ganho de peso e de estatura, edema generalizado por carência de proteínas e problemas no metabolismo. 
A existência de fibrose da mucosa e a presença do muco espesso podem contribuir para doença do refluxo gastroesofágico e para uma colonopatia fibrosante. Estes pacientes podem ainda apresentar massas abdominais, que predominam no quadrante inferior direito.
3) Sistema hepatobiliar 
A Fibrose Cística pode resultar em fibrose do sistema biliar. Por quê? Porque passa a existir uma secreção viscosa nas vias biliares, que acarreta inflamação e depois fibrose canalicular. Desta forma, pode ocorrer colestase, com elevação da gama-GT e da fosfatase alcalina. A obstrução da via biliar pode ainda levar a aumento das transaminases hepáticas e posterior cirrose biliar secundária, colelitíase, colecistite ou apenas a colestase biliar. 
4) Outras manifestações 
Podemos citar a azoospermia, infertilidade, atraso no desenvolvimento puberal, osteoartropatia hipertrófica e osteopenia na densitometria óssea. Pode estar presente também alcalose metabólica, pois existe acúmulo de água no intracelular, com deficit volêmico, resultando em ativação do sistema renina-angiotensina- -aldosterona, que leva à hipocalemia e, portanto, à alcalose metabólica.
Diagnóstico
O diagnóstico da Fibrose Cística se baseia na presença de: 
(1)Sintomas compatíveis (descritos ante riormente) ou História de fibrose cística em algum irmão ou Screening neonatal positivo para fibrose cística 
Associado a alterações laboratoriais compatíveis, que podem ser: 
(2)Teste do suor com cloro > 60 ou 70 mEq/L em pelo menos 2 ocasiões (MAIS IMPORTANTE - positivo em 98% dos casos) ou Pesquisa das mutações no gene da CFTR ou Alteração da diferença de potencial transepitelial nasal
Tratamento
Vamos ter sempre em mente que não existe cura para a FC. Desta forma, as medidas terapêuticas são voltadas para a prevenção de infecções respiratórias, manter o paciente o melhor nutrido possível e diminuir a velocidade de perda da função pulmonar. As medidas conseguem melhorar o prognóstico e a sobrevida dos pacientes. O início precoce e a boa adesão ao tratamento conseguem aumentar a sobrevida para mais de 20 anos. Muitas medidas terapêuticas ainda estão em estudo.
1) Doença Pulmonar 
As infecções pulmonares proporcionadas pelo acúmulo de secreções nas vias aéreas e suas complicações são a causa mortis de 95% dos portadores de fibrose cística. Assim, o tratamento da doença pulmonar se baseia na eliminação do muco aderente e no uso de antibióticos. 
Eliminação do muco:
Além de técnicas consagradas como os exercícios respiratórios e a tapotagem, geralmente realizados pelo fisioterapeuta, a inalação de salina hipertônica tem se mostrado benéfica na maioria dos pacientes, porém pode induzir broncoespasmo, devendo ter seu uso limitado aos períodos de exacerbação dos sintomas. Além disso, o uso contínuo favorece o acúmulo de sal nas vias aéreas, comprometendo os mecanismos de defesa e facilitando a proliferação bacteriana. 
O uso inalatório da Desorribonuclease Humana Recombinante (DNase ou Dornase alfa) está sendo estudado e difundido. O efeito terapêutico consiste numa melhora do clearance do muco por redução na sua viscosidade, o que é desencadeado pela clivagem das longas cadeias de DNA desnaturado que acabam sendo liberadas pelos neutrófilos na árvore respiratória. É descrita melhora da prova de função pulmonar, além da melhora da sintomatologia e redução da frequência de exacerbações. Apesar disso, a resposta varia entre os pacientes, de modo que nem todos se beneficiam. 
Ao contrário do que muitos pensam, a n-acetilcisteína deve ser evitada nesses pacientes, uma vez que é tóxica para o epitélio ciliar. 
Antibioticoterapia:
Os antibióticos devem ser prescritos de forma rotineira, via oral, inalatória e até intravenosa, dependendo do objetivo, e costumam ser empregados em três contextos diferentes: 1) Nas exacerbações pulmonares agudas; 2) Para profilaxia de colonização e infecção pela Pseudomonas aeruginosa, antes que esta seja detectada nas vias aéreas do paciente; 3) Tratamento de manutenção, de maneira contínua ou intermitente, nos pacientes que permanecem sintomáticos do ponto de vista respiratório. 
Os alvos principais são a Pseudomonas aeruginosa e o Staphylococcus aureus. Existem muitas combinações possíveis como quinolona oral + aminoglicosídeo inalatório, sendo comum o uso do ciprofloxacin oral associado à tobramicina inalatória, o que pode ser realizado em ciclos mensais, para controle de colonização e infecção pela Pseudomonas aeruginosa. A azitromicina em doses mensais ou semanais também vem sendo avaliada com bons resultados, embora geralmente não seja efetiva contra a Pseudomonas. Nos pacientes com exacerbação pulmonar aguda, podem ser prescritos Imipenem, Oxacilina, Vancomicina (para MRSA), Cefepime e Ceftazidime (cefalosporinas com cobertura para Pseudomonas)...
Outros tratamentos:
A oxigenoterapia pode ser prescrita para uso diário, noturno ou durante os exercícios. As indicações são as mesmas da DPOC. 
Nos pacientes com impactação de muco das vias aéreas ou atelectasia, a lavagem pulmonar via broncoscópica é uma boa opção para tratamento de alívio. 
Os corticoides inalatórios e sistêmicos já foram testados com benefício muito pequeno, não sendo recomendados rotineiramente (a não ser nos casos de FC associada a asma). Os broncodilatadores inalatórios também não demonstram benefício significativo. 
As indicações de transplante pulmonar são semelhantes a outras doenças, como doença clinicamente avançada (exemplo: quando o VEF1 se torna inferior a 30-40%) ou tratamento clínico ineficaz com progressão da doença – devendo ser sempre individualizada. A infecção crônica por Burkholderia cenocepacia piora o prognóstico pós-transplante, sendo, segundo alguns autores, uma contraindicação ao procedimento.
2) Doença Gastrointestinal 
Esta etapa do tratamento deve sempre visar à detecção e correção precoce de quaisquer deficiências nutricionais. A instalação da insuficiência pancreática é uma das principais condições que conduzem o paciente à desnutrição proteicocalórica. Nesta etapa, é necessário iniciar a terapia de reposição de enzimas pancreáticas e vitaminas lipossolúveis. O diabetes mellitus é outra manifestação comum em pacientes mais velhos, requerendo uso de insulina. 
3) Outros Tratamentos 
Devido ao maior teor de sal no suor, os portadores de FC estão mais sujeitos à desidratação, devendo ser orientados quanto a isso. 
A terapia gênica é um campo promissor, porém ainda é preciso avançar muito nesta área. As tentativas de corrigir as sequências de genes alteradas pelas mutações ainda é acompanhada de efeitos adversos que impedem a sua aplicação, mas muitos estudos estão se desenvolvendo neste contexto, com resultados promissores.
Qual é o prognóstico da Fibrose Cística?
Ainda é reservado, mas com melhora significativa nos últimos anos, em virtude do diagnóstico mais precoce e maior eficácia das medidas terapêuticas.