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Natália Giacomin Lima – medicina UFES 101 Infecções virais do trato Respiratório Observações importantes Antes do aparecimento da nova variante do coronavírus as gripes (por vírus Influenza) eram as grandes vilãs das infecções do trato respiratório. O coronavírus também é um dos responsáveis pelo resfriado comum em humanos Infecções respiratórias são de controle difícil – altas taxas de transmissibilidade e infectividade Devemos saber diferenciar Gripe x Resfriado comum e como manejar tais condições Dificuldade em adotar medidas simples para o controle das infecções – hábitos básicos de higiene (lavagem das mãos), distanciamento Resfriado comum Infecção mais respiratória mais comum na espécie humana Também conhecido como: Infecção respiratória superior, coriza aguda - É autolimitado Sintomas: brandos que se confundem com alergias; febre é rara (baixa - pode ocorrer em crianças) Etiologia do resfriado comum: vírus que frequentemente causam reinfecções VAS • Rinovírus – 50% (>100 sorotipos) • Coronavírus* – 10-15% • Vírus sincicial respiratório** – 5% • Vírus parainfluenza • Vírus Influenza *Responsáveis pelo resfriado comum. Já vinham convivendo com o ser humano levando a quadros respiratórios leves, não complicados **Os vírus sinciais respiratórios estão associados em menor numero aos resfriados. A infecção por esses vírus pode estar associada a bronquiolite (quadro grave em crianças pequenas - lactentes) ***O vírus Infuenza também pode ser o agente etiológico do resfriado comum. Contudo, a principal infecção respiratória associada a este vírus é a gripe e suas complicações Epidemiologia do resfriado comum: doença mais frequente em seres humanos Crianças > Adultos − Lactentes – 6 a 7 infecções por ano − Crianças – 7 a 8 infecções por ano − Adolescentes – 4 a 5 infecções por ano − Adultos 3 a 4 infecções por ano Confunde-se facilmente com alergias. Isso porque os resfriados normalmente não são acompanhados de sintomas sistêmicos e nem febre (quando presente é baixa) Epidêmica nos meses de inverno – ondas sucessivas de diferentes vírus Transmissão do resfriado: pode se dar por: − Aerossol* (pequenas partículas que ficam em suspensão no ar) – inalação − Gotículas (grandes partículas) – deposito mucosa − Contato manual – transferência de secreções *Os vírus podem se manter em suspensão nos aerossóis no ar ou em superfícies por até 3 horas! Natália Giacomin Lima – medicina UFES 101 Patogenia: infecção do epitélio nasal – ou seja, a infecção é local, não se estendendo para outros locais do corpo - Estimulo a produção de citocinas - interleucinas (IL-6, IL-8) PMN Manifestações clínicas: rinorreia (coriza), congestão nasal; prurido nasal; dor de garganta; espirros; tosse seca; indisposição − Febre – incomum em adultos – em crianças pode cursar com febre baixa (criança se mantem ativa) − Duração – 5 a 7 dias (crianças até 7 dias) Diagnóstico: por ter curso benigno o diagnóstico é essencialmente clinico. Contudo a detecção laboratorial desses vírus pode ser feita pelo RT-PCR (exame do muco nasal e orofaringe) Diagnóstico diferencial: Rinite vasomotora (alergias de VAS); corpo estranho no nariz (crianças – coriza somente em uma narina) Tratamento: sintomático (curso clinico é autolimitado) – analgésicos // descongestionantes - OBS: o uso constante de descongestionante nasal em gota pode levar a atrofia da mucosa Complicações: infecções bacterianas 2ª − Otite média (5% das crianças) − Sinusite (0,5%) − Exacerbação de asma brônquica − Pneumonia – incomum Prevenção: Interferon tópico (muito caro); Lavagem das mãos; Vacinas?? Improváveis (multiplicidade de vírus causadores da infecção) Gripe (influenza) Definição: doença respiratória febril aguda, causada pelos vírus Influenza A ou B que ocorre em surtos anuais de gravidade variável História da doença: − 1ª pandemia descrita – 1580 − Acometiam frequentemente os extremos de idade: crianças (até 5 anos) e idosos (> ou = 60 anos) − Maior pandemia (1918-1919) – “Gripe Espanhola” – estimativas de 21-40 milhões de mortes no mundo – Fim da IGM – atingiu todo o mundo (a Espanha foi apenas o primeiro país a divulgar a situação) − Epidemias anuais: morbidade elevada / perda econômica / mortalidade (20.000 mortes e ~150.000 hospitalizações/ EUA por ano) Etiologia: Mixovírus (tipos Influenza A; B e C) − Vírus de RNA − Envoltório – glicoproteínas de superfície ▪ Hemaglutinina (H ou HA) ▪ Neuraminidase (N ou NA) ▪ Camada lipídica Influenza B e C – patógenos exclusivamente humanos Influenza A – não exclusivo de humanos - pássaros, cavalos, suínos, mamíferos, animais marinhos − Subtipos de Influenza A humanos – H1; H2; H3 / N1 e N2 (mutações são frequentes – vacinação anual) Identificação dos subtipos: local, numero da amostra e area de isolamento. Cultura; RT-PCR (Secreção de VAS) #OBS: Gripe Aviária – Influenza A (H5N1) – 2004-2005 60 pacientes do sudeste asiático. Início da infecção se deu nas aves; sendo muitas dessas de criadouros (sacrifício de animais infectados pela Influenza afim de se evitar a transmissão para o ser humano) Natália Giacomin Lima – medicina UFES 101 Myxovirus 10 genes 8 segmentos genomicos Glicoproteínas de superfície: HA (hemaglutinina); NA (neuraminidase) – A vacina da gripe é feita com base nessas glicoproteínas as quais sofrem mutações constantes (por isso todos os anos novas vacinas surgem e é necessária uma nova imunização) O VÍRUS INFLUENZA: − Superfície – 80% antígeno Hemaglutinina (HA) // 20% antígeno neuraminidase (NA) − Envelope lipídico − Proteína Matrix − Genoma viral – no interior do core viral Enquanto a HA é responsável pela fixação da partícula viral ao ácido siálico, a NA tem uma ação enzimática que cliva esta estrutura presente não só nas glicoproteínas e glicolipídeos da superfície celular como também na HA e na própria NA. Isto evita que as partículas virais neoformadas que brotam da célula infectada se fixem e aglutinem na superfície celular. A clivagem dos ácidos siálicos pela NA permite, então, a disseminação viral em meio extracelular e infecção de novas células. Também é um importante sítio antigênico do vírus influenza, podendo sofrer variação antigênica menor. Tais mutações podem determinar substituição de alguns de seus resíduos aminoacídicos, o que levaria à resistência viral aos inibidores da NA11,15,17,37-39 Figura 3 - Ciclo replicativo do vírus influenza. O vírus liga-se à superfície da célula hospedeira através da hemaglutinina (c), entra na célula e inicia a replicação usando o material celular da célula hospedeira (d-h) Os vírus recém-formados saem da célula (i) e são liberados pela neuraminidase viral (j) permitindo que o ciclo infeccioso continue. O vírus Influenza se comporta de forma IMPREVISÍVEL! − Genoma de RNA – 1 milhão de x mais erros (mutações) do que o DNA genômico humano − Plasticidade – escapam da vigilância do sistema imune do portador Natália Giacomin Lima – medicina UFES 101 − Proteínas de superfície mudam frequentemente − Não confere imunidade a longo prazo!! ------------- nova vacina todo ano! Deriva ou mutação minor/ “DRIFT” – epidemias anuais “Mudança” ou Mutação Major/ “SHIFT” – Pandemias SHIFT E DRIFT ANTIGÊNICO EM DIFERENTES HOSPEDEIROS DO VÍRUS INFLUENZA. As moléculas de neuraminidase e hemaglutininas representadas em azul no desenho sofrem mutações constantes (“DRIFT”) nos hospedeiros humanos, dando origem a novas variantes (representadas pelos pontos vermelhos) as quais tornam os anticorpos produzidos contra o vírus original não eficazes Com menos frequência, segmentos inteiros do genoma de 8 segmentos de um vírus causador da gripe aviaria e um vírus humano são rearranjadosem um mesmo vírion. Isso geralmente ocorre com a infecção de um suíno por ambos os vírus. – “SHIFT” E isso pode resultar em um vírus adaptado para infectar humanos mas que expressa uma hemaglutinina ou neuraminidase aviária (mudança antigênica) para a qual não existe imunidade previa em populações humanas Epidemiologia da gripe (Influenza): ❑ Variação antigênica – glicoproteínas de superfície --------------------------- sucessivas epidemias − Anticorpo Anti-HA (anti-hemaglutinina) – neutralizam a infectividade viral − Anticorpo Anti-NA – (anti-neuraminidase) limitam a replicação viral ❑ Desvio antigênico – pequenas mudanças nos vírus A ou B (18 subtipos HA, 11 subtipos NA) Infecção por um subtipo não confere imunidade cruzada contra outro!! A cada ano é necessária uma nova vacina! ❑ Epidemias – inverno → circulação simultânea de subtipos diferentes Patogenia da Gripe: O período de incubação é de ~2 dias (1 a 4 dias) − Leva a destruição do epitélio ciliado (vias respiratórias – nariz, traqueia e brônquios) − Estimulo a produção de citocinas: INF, IL-6, FNT (fator de necrose tumoral) – na superfície do epitélio respiratório (estando presente nas secreções) e também no sangue* *OBS: no resfriado há apenas a produção de citocinas locais (VAS). Na gripe essas citocinas além de presentes no trato respiratório, também chegam ao sangue o que explica o quadro clinico mais “generalizado” dessa doença – (podendo cursar com febre, prostração, ...) Natália Giacomin Lima – medicina UFES 101 Manifestações clinicas: síndrome gripal – febre, calafrios, cefaleia, mialgia, mal-estar, artralgia, prostração, tosse seca, coriza, fotofobia, congestão nasal - #OBS: Roncos pulmonares (podem estar presentes na ausculta) Complicações da gripe: podem ser divididas em: a) Complicações respiratórias – pacientes imunodeprimidos, gravidas e idosos são mais susceptíveis − Pneumonia viral ou bacteriana – podendo desenvolver a SRAG (síndrome respiratória aguda grave – manifestação mais grave da infecção viral) que atualmente tem como principal etiologia o Sars-Cov-2 (covid-19) → principalmente em crianças, idosos, − Exacerbação, bronquite crônica ou asma brônquica – propagação por contiguidade − Sinusite, otite media − Recrudescência febre – retorno da febre na segunda semana após melhora (infecção bacteriana associada S.pneumoniae; Staphylococcus aureus e Haemophilus influenza) b) Complicações não pulmonares e graves − Síndrome de Reye – encefalopatia aguda e infiltração gordurosa do fígado → infecção viral aguda por Influenza A ou B ou Varicela + uso de salicilatos (AAS) − Síndrome do choque toxico – S.aureus (produtor de toxinas) − Miosite; miocardite; pericardite; síndrome de Guillan Barre, encefalite, mielite transversa Diagnostico da gripe: clinico; ou pelo isolamento do vírus (painel viral de infecção respiratória) Tratamento da Gripe − Rimantadina – VO − Amantadina – VO − Ozeltamivir – VO − Zinamivir inalado − Medicamentos sintomáticos − Antibióticos (tratamento das infecções secundarias) Prevenção (Profilaxia da gripe): vacinação (70-90% de proteção) – deve ser feita anualmente Grupos alvo na vacinação ---------- grupos com risco aumentado de desenvolver complicações − Maiores de 60 anos − Portadores de alterações pulmonares ou cardíacas crônicas − Doença metabólica crônica (DM, insuficiência renal, imunossupressão, hemoglobinopatia) − Crianças/ adolescentes em uso prolongado de AAS − Grupos em contato com pessoas de alto risco (profissionais da saúde; empregados em casa de repouso; familiares de pessoas de alto risco) − Outros grupos: policiais, bombeiros; viajantes internacionais; estudantes residentes em dormitórios Quanto mais citocinas são produzidas e liberadas mais exacerbadas são as manifestações clinicas da doença gripal. No coronavírus temos ouvido bastante a expressão “tempestade de citocinas” que faz alusão a esse processo incitado pela infecção viral. Natália Giacomin Lima – medicina UFES 101 Pandemias de Influenza – Histórico “Desde 1500 vem-se descrevendo episódios a cada 20-40 anos que corresponderiam a surtos epidêmicos de influenza, mais recentemente 1889, descreveu-se um surto pandêmico” (século XIX-XX) 1918-1919 – Gripe Espanhola (H1N1) – 30-40 milhões de óbitos em todo o mundo ----------- #OBS: pandemia em 2009 1957-1958 – “Gripe Asiática” (H2N2) – cerca de 1 milhão de óbitos 1968-1969 – “Gripe de Hong Kong” (H3N2) – cerca de 500.000 óbitos As epidemias de Influenza acometem cerca de 25-50% da população mundial Vírus ainda desconhecidos para os seres humanos (vírus mutantes – “variantes”) 1997 – “gripe do frango” em Hong Kong – lembrança da possibilidade de nova pandemia Desde o boom de gripe espanhola tornou-se evidente a grande chaga que a pandemia trouxe consigo. A sobrecarga e colapso do sistema de saúde (altas taxas de morbidade e letalidade), Impacto social direto (principalmente nas classes mais baixas); econômico e cultural HISTÓRICO – GRIPE ESPANHOLA (ASÍATICA/ HONG-KONG) 1918 – Espanhola – Vírus aviário H1N1 Adaptado em humanos – espalhou-se em 6 meses Brasil – 32.240 óbitos (subestimados) ---- morte do presidente Rodrigues Alves (1919) 1957 – Asiática (rearranjo H1N1/H2N2) 1968 – Hong Kong (H3N3) 2009 – vírus Influenza pandêmico H1N1 – México INFLUENZA AH1N1 (GRIPE SUÍNA) – 2009 Doença respiratória causada pelo vírus A H1N1 − OMS – dados de 31/08/2009 ▪ Doença no mundo – 210 mil casos ▪ Mortes confirmada no mundo – 2200 ▪ Mortes confirmadas no Brasil – 575 ▪ Mortes confirmadas no ES – 02 ▪ Total de óbitos 2009/2010 – 18500 (80%< 65 anos) Diferenças da Influenza Sazonal: população afetada na Influenza AH1N1 – principalmente jovens, casos mais severos e mortes associados a <50 anos (SRAG – síndrome respiratória aguda grave). Quando na gripe sazonal a mortalidade se dá principalmente em indivíduos idosos (>60 anos) ▪ No sistema – aumento da necessidade de leitos de UTI ▪ 2016 – ES – SRAG – 868 casos H1N1 – 119 óbitos Grupos vulneráveis H1N1: − Doenças respiratórias (asma, bronquite,...) − Doenças cardiovasculares − Diabetes − Imunossupressão (pacientes em uso de imunomoduladores, em TT de CA, SIDA,...) Natália Giacomin Lima – medicina UFES 101 − Obesidade (estado inflamatório) − Gestação Influenza aviária + Influenza humana → capazes de infectar o porco (infecção mista) -No porco houve a formação de uma cepa nova (recombinante) – com novo gen para o qual não existia imunidade – ANTIGENIC SHIFT (responsável por pandemia de Influenza) GRIPE AVIÁRIA H5N1 − Influenza – doença das aves aquáticas (patos selvagens) − Temperatura amena/ congelada – principalmente Hemisfério Norte − Em meio ambiente – frágil fora de fluidos − Novos hospedeiros: frangos, pombos, perus / outros animais: porcos − Quadros clínicos semelhantes: ▪ Fraqueza importante, tosse, inatividade, prostração ▪ Secreção de vias aéreas ▪ Trato gastrointestinal – eliminação dos vírus nas fezes (contaminação humana com secreções – criadores de aves) − Cronologia: ▪ Maio de 1997 – Hong Kong (18 casos e 6 mortes) ▪ Fevereiro 2003 – Hong Kong – 2 casos e 1 morte ▪ Janeiro 2004 – Tailandia, Vietnã e Camboja (em humanos) ▪ Agosto de 2004 – Tailândia, Japão, Coreia do sul, China (mais de 100 milhões de aves mortas) ▪ Outubro de 2005 – Romênia, Turquia, Rússia e Canadá (aves) ▪ Total no mundo 2014: 600 casos / 301 mortes (~50% mortalidade) // até 2020 – 455 óbitos OBS: PLANO PANDÊMICO (OMS) – PLANEJAMENTO H5N1 − Fase 1 – Ausência de casos em humanos − Fase 2 – Ausência de casos em humanos, porém com casos em animais − Fase 3* – casos em humanos, porém sem transmissão inter-humana - ## ENCONTRA-SE EM FASE 3! − Fase 4 – detecção de transmissãointer-humana, porém bastante limitada − Fase 5 – detecção de transmissão inter-humana, que apesar de limitada atinge conglomerados maiores − Fase 6 – pandemia – transmissão generalidade e sustentada na população global #OBS: O coronavírus pulou todas essas fases pandêmicas, surpreendendo Natália Giacomin Lima – medicina UFES 101 PLANO DE CONTIGÊNCIA Diretrizes Gerais enfrentamento: − Mecanismos de Gestão − Vigilância clínica, laboratorial e animal − Organização de assistência (serviços de saúde) − Utilização de vacinas − Utilização de antivirais − Comunicação de difusão de informações OPÇÕES ATUAIS PARA CONTROLE DAS PANDEMIAS 1) Prevenção ▪ Vacinas ▪ Antivirais (amantadina, rimantadina) 2) Tratamento ▪ Sintomáticos ▪ Antivirais (amantadina, rimantadina) ▪ Antivirais inibidores de neuraminidase – Oseltamivir/ Zanamivir 2.1 ANTIVIRAIS (Amantadina e Rimantadina) − Existentes desde o inicio dos anos 80 − Inibem a replicação viral inativando o canal iônico da proteína M2 do vírus Influenza − Ativos somente contra Influenza A (Oseltamivir age tanto em Influenza A quanto B) − Resistencia precoce in vitro e in vivo − Efeitos colaterais graves: transtornos do SNC 2.2 Inibidores da neuraminidase (Oseltamivir/ Zanamivir) − Hemaglutinina – responsáveis pela aderência à célula e a penetração do vírus − Neuraminidase – enzima que destrói o ácido siálico da célula → atua na liberação de novos vírus a partir das células infectadas − Inibidores da neuraminidase atuam diretamente na replicação viral ▪ Eficácia na diminuição das complicações secundarias, na duração, e na severidade do quadro, similares ▪ ZANAMIVIR – via inalatória (na forma de pó – seco) // Inalação por boca – mecanismo de “diskhaler”// 2 inalações – 12/12 horas durante 5 dias ▪ OSELTAMIVIR 75 mg (TAMIFLU) * Apresentação: caixa com 10 cmp (2 comprimidos por dia, durante 5 dias) * Indicações: tratamento de gripe em adultos, crianças > 12 anos * Pode ser utilizado em conjunto com a vacina * Baixo potencial de interação com outras drogas * Maior tolerabilidade quando administrado conjuntamente com alimentos * Cautela: insuficiência renal * OBS: Profilaxia de gripe em adultos e crianças > 13 anos (1 comprimido ao dia) * Mecanismo de ação: atua diretamente sobre o vírus influenza, inibindo a liberação de novos vírus recém-formados, (e consequentemente a disseminação da infecção, morte celular,...) * Diminuição das complicações 2ª em 50% * Diminuição da duração e severidade do quadro
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