Genética do câncer e câncer de pulmão CPNPC

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Marianna Lopes – Genética, 4° semestre FTC 
G E N E T I C A do cancer 
CONCEITO 
Doença multifatorial de origem genética, que, em 
geral, abrange mutações em genes controladores da 
proliferação ou da apoptose, isto é, do balanço celular 
• Fatores desencadeantes: UV induz a alteração 
do material genético 
• Hereditariedade: O câncer pode, ou não, ser 
hereditário, mas 95% dos casos são adquiridos 
já que qualquer célula pode ser convertida em 
um estado maligno 
o Transmissão à prole (câncer hereditário): 
Linhagem germinativa 
o Adquirido por ambiente e hábitos de 
vida: Linhagem somática 
 Pessoas da mesma família com os 
mesmos hábitos podem desenvolver 
os mesmos cânceres de forma não 
hereditária 
Tumor maligno 
Agregado de células aberrantes, originadas de um 
único clone, que possui características típicas 
• Rápida taxa de mitose 
• Habilidade de invadir novos territórios 
• Alta taxa metabólica 
• Forma anormal 
Mutações 
Mutações oncogênicas 
Alterações de ganho de função com carater 
dominante, isto é, que afeta somente um alelo (do pai 
ou da mãe) 
• Proto-oncogene: Gene não mutado que faz 
parte de vias estimuladoras do ciclo celular 
(mitose) 
• Oncogene: Proto-oncogene acometido por 
alguma alteração genética, que passa a 
estimular o ciclo celular de forma mais intensa 
ou ininterrupta 
• Oncoproteínas: Proteínas de um proto ou 
oncogene de fato que podem incluir 
receptores de fatores de crescimento, 
proteinas de transdução de sinal e 
reguladores transcricionais 
Mutações em genes supressores tumorais 
Alterações de perda de função com carater recessivo 
(alelos de pai e mão), que codificam reguladores 
negativos, cuja função normal é inibir o ciclo celular, 
ou positivos, que normalmente ativam a apoptose da 
célula danificada 
• As mutações no gene p53 estão associadas a 
cerca de 50% dos tipos de tumores humanos 
o A proteina p53 age como um regulador 
transcricional, juntamente com a p21, 
que se ativa em resposta ao dano ao DNA 
para evitar a progressão do ciclo celular 
até que o DNA seja reparado ou pode 
induzir apoptose 
o Se nenhum alelo funcional da p53 estiver 
presente, o ciclo celular progride mesmo 
que o DNA danificado não tenha sido 
reparado 
• Além do gene p53, há outros importantes 
como o BRCA1 e BRCA2 (principalmente em 
câncer de mama e de ovários) 
Exemplo: A proteína do proto-oncogene Ras, numa 
mutação promotora de tumor, como uma única 
transversão (mutação pontual) de glicina (GGC) por 
valina (GTC) no aminoacido 12 cria a oncoproteina 
do câncer de baxiga humana 
• A proteina Ras normal faz transdução de 
sinal para induzir a mitose, que funciona 
oscilando entre o estado ativo da proteina 
G ligado a GTP e o inativo ligado a GDP 
• A mutação no oncogene faz com que a Ras 
se ligue sempre ao GTP, mesmo na 
ausência de sinais normais, e assim a 
oncoproteina Ras propaga sinais contínuos 
para proliferação celular 
 
Marianna Lopes – Genética, 4° semestre FTC 
GENÉTICA DO CÂNCER HEREDITÁRIO 
O câncer hereditário compreende afecções genéticas, 
em que neoplasias malignas tornam-se mais comuns 
em indivíduos da mesma família, sendo transmitidas 
verticalmente por meio de um padrão de herança 
mendeliano, que geralmente é do tipo autossômico 
dominante, ou seja, 50% de risco de transmissão para 
a prole em cada gestação, independentemente do 
sexo. 
• Penetrância: O portador da mutação tem um 
risco alto de desenvolver lesões associadas à 
síndrome durante toda a vida 
o Penetrância varável: Influência de fatores 
genéticos e ambientais 
• Características típicas: Idade precoce ao 
diagnóstico, mais de uma neoplasia no mesmo 
indivíduo e vários membros e várias gerações 
acometidas em uma mesma família 
o Agrupamento familiar: Pode haver 
prevalência de certos tipos de cânceres 
na mesma família sem hereditariedade e 
isso se dá exclusivamente por fatores 
ambientais que acomete o mesmo grupo 
e desencadeia 
Câncer de mama hereditário 
Sabe-se que o câncer de mama é mais comum em 
mulheres, principalmente na pós-menopausa, com 
taxa de mortalidade de 10,44 mortes a cada 100 mil 
mulheres no Brasil no período entre 2002 e 2004 
• Fatores de risco associados: Sobrepeso, 
alcoolismo, alterações hormonais, lesões de 
alto risco em mama e existência de familiares 
próximos afetados 
• Geralmente se analisam células do linfonodo 
drenante para saber se ha risco de metastase 
Mutações 
Genes BRCA1 e BRCA2 mutados são responsáveis por 
cânceres de mama e ovário hereditários e também 
estão associados ao câncer de mama masculino 
• Mulheres com mutações do BRCA1, localizado 
no locus 17q21, apresentam 87% de chance 
de desenvolver carcinoma de mama e 40% a 
60% de chance de desenvolver um carcinoma 
de ovário durante toda a vida, além de 65% de 
chance de um segundo carcinoma mamário se 
viverem até 70 anos 
• Mulheres com mutação em BRCA2, localizado 
em 13q12-13, tem cerca de 85% de chance de 
desenvolverem um carcinoma de mama 
durante sua vida 
Câncer de cólon hereditário 
Esse tipo de câncer apresenta-se de forma esporádica 
em cerca de 80% dos casos, mas os 20% restantes tem 
componentes genéticos hereditários 
• Síndrome de câncer colorretal hereditário se 
subdivide em certos tipos 
o Polipose: Polipose adenomatosa familiar 
(PAF), polipose familiar juvenil e 
síndrome de Peutz-Jegher 
o Não polipose: Câncer colorretal 
hereditário não polipose (HNPCC) ou 
síndrome de Lynch 
• As mutações no MLH1 (cromossomo 3p21-3) 
e MSH2 (2p22-p21) são responsáveis por 90% 
dos casos de HNPCC e, assim, percebe-se que 
a genética é de suma importância 
o Ausência da expressão de proteínas 
MLH1, MSH2 ou MSH6 
o Acometimento de gametas é comumente 
responsável pelo reparo dos erros de 
replicação (MSH2, MLH1, PMS2 e MSH6) 
o Mutação em genes supressores de tumor 
APC e TP53 também estão nos tumores 
colorretais 
Câncer tireoidiano hereditário 
O carcinoma medular de tireoide (CMT), que pode ser 
esporádico (75-80%) ou hereditário (20-25%), é 
responsável aproximadamente 5% a 8% de todas as 
neoplasias malignas da tireoide 
• Carcinomas tireoidianos familiares costumam 
ser diagnosticados em pacientes mais jovens 
(em torno dos 35 anos) e geralmente são 
bilaterais múltiplos, e sempre acompanhados 
por hiperplasia de células C no parênquima 
residual 
• Herediatariedade: Associação com mutações 
no gene PTEN e no gene supressor tumoral 
APC (podem ocorrer também em carcinomas 
esporádicos), além do proto-oncogene RET 
(rearranged during transfection) que codifica 
o receptor de membrana celular para a 
tirosina cinase 
Câncer de próstata hereditário 
Marianna Lopes – Genética, 4° semestre FTC 
O câncer de próstata hereditário corresponde a 10 a 
20% dos casos, acometendo principalmente homens 
jovens (4ª ou 5ª década de vida), e é muito 
heterogêneo, tendo vários loci que contribuem para 
sua susceptibilidade 
• No Brasil, foi o responsável pela segunda 
maior taxa de mortalidade (10,31 mortes por 
100 mil homens) por neoplasia em homens 
entre 2002 e 2004 
• Os loci do câncer de próstata foram mapeados 
nos cromossomos 1q24-25, 1q42, Xq27-28, 
1p36 e 20q13 e acometem vários genes (ex. 
TP53, PTEN, RB Ras, CDKN2, AR e CTNNB1) 
o A mutação pontual mais comum é 
observada no TP53 e é característica de 
estágios avançados 
o Os genes MSH2 e PMS2 são encontrados 
com mutação na linhagem celular do 
câncer de próstata (determinado por 
estudo de familiares menores de 66 anos 
com história familiar de câncer cerebral 
primário) 
SÍNDROME MULTICÂNCER 
Síndrome de Cowden ou multicâncer compreende 
uma mutação no gene da proteína PTEN que cursa 
com o desenvolvimento independente e simultâneo 
de, no mínimo, 3 tipos de cânceres (princ. mama, 
ovário e tireoide) 
• O gene TP53 bloqueia a atividade de proteína 
fosforilativa P13K, que atua estimulando PKB-
Atk, uma outra proteína importante para a 
sobrevivência celular e inibição da apoptose 
MEDICINA PERSONALIZADA 
O aconselhamento genético se dá apóso resultado de 
rastreio ou prognóstico e tem como objetivo reduzir 
as probabilidades de manifestação do câncer 
• Fatores ligados ao desenvolvimento de 
cânceres permitem a prevenção no uso de 
certos alimentos, bebidas e drogas 
CARCINOMA DE PULMÃO DE CÉLULAS 
NÃO-PEQUENAS (CPCNP) 
O componente genético dessa patologia é relacionado 
com genes indutores de mitose e supressores de 
tumor 
• Proto-oncogenes principais: EML-4-ALK (8%), 
ROS-1, BRAF (2%) e PI3KC são mutados e se 
tornam de fato oncogenes 
o Crescimento celular: Genes K-Ras (25%) e 
MYC 
o Fatores de crescimento: Genes HER2 e 
EGFR (17%) 
o Supressores de tumor: Genes P52, p19 e 
APC