Genética e Genômica do Câncer

Prévia do material em texto

GENÉTICA E GENÔMICA DO CÂNCER
CARACTERÍSTICAS GERAIS DO CÂNCER
-Todos os tipos de câncer são causados por alguma alteração no nosso genoma;
-Alterações Genômicas:
· Substituições de bases;
· Inserções e deleções;
· Alterações do número de cópias;
· Rearranjos; 
-Ao tornar-se tumoral, as células passam a se multiplicar desordenadamente e pode ter invasão local ou para locais mais distantes (metástase);
-Atlas do genoma do câncer:
CÂNCER
-Identificação de pessoas sob risco aumentado;
-Predisposição hereditária;
-Predisposição na população;
-Diagnóstico precoce;
Base genética do câncer
-Maioria das mutações são aleatórias;
-Número de mutações presentes em um tumor varia desde algumas até milhares;
-Mutações passageiras: ocorreram à medida que a neoplasia progrediu, mas não causou a neoplasia e pode desaparecer;
-Genes condutores: provocam desenvolvimento ou progressão do tumor;
Mutações gênicas condutoras
-Pode ser uma mudança em um único nucleotídeo, inserção ou deleção;
-Erros de replicação isolados;
-Fatores ambientais carcinógenos;
-Mutações cromossômicas e subcromossômicas à também podem ser mutações condutoras e não em um único nucleotídeo:
· Translocações particulares (ex. BCR-ABL = leva à leucemia mielóide crônica);
· Rearranjos complexos (estilhaçamento cromossômico- o cromossomo é estilhaçado em vários pedaços e, depois, rearranja);
· Multiplicação de um segmento cromossômico (amplificação gênica);
-Emaranhado de sinalizações que mantêm a integridade do genoma (A);
ESTÁGIOS NA EVOLUÇÃO DO CÂNCER
-Várias mutações levam à metástase;
CATEGORIAS FUNCIONAIS DOS GENES CONDUTORES
-Proto-oncogenes Oncogenes ativados (vieram dos proto-oncogenes);
-Genes Supressores de Tumor (TSG);
-Oncogenes são genes que levam à progressão do tumor;
Oncogenes ativados
-Proto-oncogenes = genes normais que após mutação possuem níveis excessivos de atividade- Oncogenes ativados;
· Pode ser causada por uma mutação em um alelo no proto-oncogenes pode levar ao desenvolvimento do câncer;
· Pode ser causada por uma alteração de uma região reguladora;
· Pode ser causada por uma translocação;
· Pode ser causada por uma amplificação gênica (quantidade excessiva de uma proteína)
· Característica dominante (penetrância não é completa- não é porque o indivíduo tem o oncogene ativado que ele terá o câncer);
· Ganho de função proliferativa: a célula passa a proliferar mais;
Genes supressores de tumor (TSG)
-Gene que consegue suprimir o desenvolvimento do tumor;
-Mutações causam perda da expressão de proteínas que controlam o desenvolvimento de neoplasias;
-Em uma mutação que irá causar perda de função, ocorrerá divisão celular descontrolada;
-A mutação em um alelo NÃO leva ao desenvolvimento do câncer;
-Para o gene supressores de tumor, é necessário a ocorrência de dois eventos (dois alelos);
-Perda de função do controle do desenvolvimento das neoplasias quando o gene supressor é mutado;
A teoria dos dois eventos de inativação do TSG no câncer
-Mendeliana: o indivíduo nasceu com a mutação no gene supressor de tumor- hereditário;
-Esporádica: ocorrem duas mutações somáticas (alterações nos dois alelos) - sem relação hereditária;
PERDA DA HETEROZIGOSIDADE
-Pode ocorrer por silenciamento epigenético: ocorre uma perda da função (já que houve silenciamento), mas não ocorre mutação;
-Pode ocorrer por recombinação somática: translocações, por exemplo;
-Pode ocorrer por perda e duplicação: perde um cromossomo e duplica outro;
-Perda do cromossomo: perde o cromossomo que estava funcionando normalmente;
-CÂNCER:
-Alterações genéticas hereditárias: 
· Herdamos de nossos pais;
· Cerca de 5 a 10% dos casos de câncer;
-Alterações genéticas adquiridas:
· Podem acontecer ao longo de toda a nossa vida maioria dos casos de câncer;
· Fatores ambientais, como tabagismo, exposição à luz solar e alguns vírus (como o HPV);
· Muitas causas desconhecidas;
CÂNCER EM FAMÍLIAS
-Incidência aumentada devido herança de gene mutante com alta penetrância;
-Síndromes de câncer hereditário (menos de 5% dos pacientes com câncer);
-São conhecidos 100 genes diferentes risco elevado;
-Alguns distúrbios também podem levar a predisposição aumentada (Ex. Síndrome de Down - 10 a 20 vezes > risco de leucemia);
-Doença multifatorial;
Câncer hereditário
-Múltiplos indivíduos afetados em uma família; 
-Idade de manifestação mais precoce;
-Bilateral: o indivíduo nasceu com a mutação e todas as células dele terão a mutação:
-Esporádica: o indivíduo não nasce com nenhuma alteração hereditária- é unilateral (apenas algumas células terão a mutação);
Oncogenes ativados em síndromes de câncer hereditário 
-Proto-oncogenes à câncer quando ativados ou superexpressos;
-Adenomatose endócrino múltiplo tipo 2 (MEN2) – autossômico dominante –penetrância incompleta e alta incidência de carcinoma medular da tireoide;
-Mutações no proto-oncogene RET (presente no cromossomo 10); 
-Proteína rET relacionada com transdução de sinais de crescimento e diferenciação em vários tecidos;
-Indivíduos com a mutação ativante no RET (nasce com o oncogene ativado) – chance > 60% de desenvolver MEN2;
-Em cerca de 99% dos casos MEN2 identifica-se mutação germinativa do RET;
-Categorias de risco de acordo com o códon da mutação (D-muito elevado):
TSG no câncer hereditário
-TSG à câncer quando há perda de função de ambos os alelos do gene;
-Retinoblastoma: mutante no locus RB1;
-Produto do gene Rb1 à fosfoproteína que regula a entrada da célula na fase S do ciclo celular. Células ficam privadas de um ponto de checagem importante e permitem proliferação descontrolada (perde a função de um gene supressor de tumor);
-Retinoblastoma hereditário (40%):
· Individuo heterozigoto para mutação germinativa no TSG + segundo evento somático inativando os outros alelos ◦ 
-Retinoblastoma esporádico:
· Inativação resulta de dois eventos somáticos;
retinoblastoma
-Teste do olhinho: incide uma luz no olho da criança e aparece uma massa branca, indicando retinoblastoma;
-Gene supressor de tumor:
-Câncer de mama familiar devido mutações BRCA1 e BRCA2:
· Predisposição mendeliana (3 a 5% dos casos);
· Padrão de herança dominante (aumentou o risco de ter a doença) com alta penetrância (aumenta o risco em 4 a 7 vezes de o indivíduo ter o desenvolvimento do tumor – em mulheres);
· BRCA1 (17q21) e BRCA2 (13q12-13): são genes supressores de tumor;
· Associados também a aumento no risco de câncer de ovário e trompas de falópio; 
· Outros fatores genéticos e ambientais têm papel na penetrância final;
-Câncer de mama: fatores de risco
-Testes para mutações germinativas que causam câncer hereditário:
CÂNCER ESPORÁDICO
-Ativação de oncogenes por mutações pontuais:
· Gene RAS mutado: primeiro proto-oncogene descrito em câncer esporádico; 
· Oncogene e proto-oncogene diferindo em apenas 1 nucleotídeo- verificado em uma célula de carcinoma de bexiga
· Proteína Ras anormal: permanece estimulando a divisão celular;
-Ativação de oncogenes por translocação cromossômica:
-Perda de gene supressor de tumor no câncer esporádico:
-Gene TP53:
· Relacionado com a síndrome de Li- Fraumeni – síndrome familiar rara: múltiplos casos de tumores primários;
· Em uma mutação nesse gene, é preciso investigar toda a família para ver se não tem síndrome de Li- Fraumeni;
· Alterações no TP53 são vistas em uma gama de cânceres esporádicos;
-Gene RB1:
· Mutado no Retinoblastoma;
· E em muitos canceres esporádicos, incluindo câncer de mama;
APLICAÇÃO DA GENÔMICA PARA INDIVIDUALIZAR A TERAPIA DO CÂNCER
· -8 amostras:
4 do tumor A;
· 4 do tumor B;
-Cada tumor tem uma “assinatura” de como ele se comporta, diferenciando um tumor do outro;
-De acordo com o tumor, é possível saber qual vai ser mais ou menos agressivo;
-Tumor A: sobrevida menor;
-Tumor B: sobrevida maior;
-Assim, é possível saber quais condutas devem ser realizadas a partir da característica do tumor;
-Conhecer o perfil genético do tumor, facilita para que haja uma terapia mais efetiva;
-Aplicação das assinaturas gênicas:
· Discernir entre os diferentes tumores:
· Ex: linfomade células B grandes X linfoma de Burkitt;
· Correlacionar com desfechos clínicos conhecidos (prognóstico, resposta a terapia);
· Conhecer a importância funcional entre os genes envolvidos no desenvolvimento da doença;
CÂNCER E O AMBIENTE
-Exposição a diferentes agentes:
· Radiação;
· Carcinógenos químicos;
· Tabaco;
· Alimentos;
· Carcinógenos industriais;
· Resíduos tóxicos;