Doenças Autoimunes: Fatores Genéticos e Patogênese

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• Resposta imune contra antígenos próprios [ou 
autólogos] 
Patogênese 
 
• Herança de 
genes suscetíveis: 
podem interferir c/ 
vias da tolerância 
própria, levando à 
persistência de LF-T 
e LF-B autorreativos 
 
• Estímulos 
ambientais: 
podem provocar 
lesão celular e/ou 
tecidual, além da 
inflamação, 
resultando na 
entrada/influxo de 
LF p/ tecidos, e ativação de APC’S, 
subsequentemente das T autorreativas 
 
• Em humanos, 
doenças 
autoimunes são 
heterogêneas e 
multifatoriais, 
sendo assim, os 
Ag próprios – 
indutores e 
alvos de 
reações 
autoimunes – 
são 
desconhecidos 
 
 
Fatores genéticos 
• Geralmente atribuído aos múltiplos loci genéticos, 
relacionada a alelos – genes do MHC, principalmente 
ao MHC-2 [gene HLA – antígeno de leucócito 
humano], o qual se houver falha, pode direcionar as 
doenças autoimunes 
 
Associação dos sorotipos do HLA com a sua susceptibilidade 
a doenças autoimunes 
Doença Alelo HLA Risco relativo 
Esclerose múltipla DR2 4,8 
Doença de 
Graves 
DR3 3,7 
Lúpus Eritematoso DR3 5,8 
Diabetes mellitus 
tipo 1 
DR3/DR4 25 
Artrite reumatoide DR4 4,2 
Espondilite 
anquilosante 
B27 87,4 
 
• Os estudos de associação ampla do genoma, as 
análises de ligação nas famílias e os estudos de 
cruzamentos c/ animais revelam polimorfismos dos 
genes, podendo contribuir para a diferenciação nas 
doenças autoimunes 
 
• A associação entre alelos HLA e essas doenças é uma 
evidencia de que células T estão envolvidas, pois a 
elas são apresentados os antígenos peptídicos pela 
MHC 
 
• As moléculas de MHC são necessárias p/ apresentar 
os peptídeos próprios patogênicos p/ células T 
autorreativas, ou insuficientes na apresentação de 
antígenos próprios no timo, levando á seleção 
negativa defeituosa das células, ou levando a falha 
no estímulo de células T reguladoras 
 
• Índice de probabilidade: também chamado de risco 
relativo, é a incidência elevada em indivíduos que 
herdaram um alelo do HLA em particular 
 
Falha na tolerância central [autotolerância] 
• Linfócitos T autorreativos são as que apresentam TCR 
de alta afinidade por antígenos próprios associados 
ao MHC, escapando do apoptose por não entrarem 
em contato c/ quantidades suficientes de 
autoantígenos no timo 
• Esclerose múltipla: os Ag estão presentes na bainha 
de mielina no cérebro, onde há maior seletividade na 
passagem de células do sistema imune pela barreira 
hematoencefálica 
 
Falha na tolerância periférica 
• Falha na anergia: durante infecções, inflamações ou 
necrose tecidual, as células aumentam a expressão 
de moléculas coestimuladoras – CD40, CD40L, CD28, 
B7... – podendo causar resposta aos antígenos e 
perda da tolerância a Ag próprios, 
subsequentemente desenvolvendo doenças 
autoimunes, como a esclerose múltipla, tireoidite e 
diabetes melitus depende de insulina 
o Também pode ser induzido pelos vírus, os quais 
aumentam a produção de TNF-alfa e IFN-gama, 
aumentando a expressão de moléculas do MHC-1 e 
MHC-2 [HLA-DR] – apresenta peptídeo fora da 
célula; expressa CD4 
 
Falha na morte celular induzida por ativação por 
antígenos próprios [apoptose] 
• Quando os antígenos estão em alta concentração, o 
estímulo repetitivo dos LF-T causa a morte por 
apoptose 
 
• A falha na morte mediada por Fas-FasL pode levar à 
persistência de LF-autorreativos 
 
Falha na supressão de linfócitos T autorreativos por 
citocinas regulatórias 
• Falhas na TH1 – T reguladoras – devido a uma baixa 
dessas células, provavelmente causada pela 
produção de IL-6 por células dendríticas ativadas por 
receptores Toll, pode gerar doenças autoimunes 
através da produção de IL-2 e IFN-gama, os quais 
ativam macrófagos e LTC1, provocando as d. 
autoimunes mediadas por células – como diabetes 
tipo 1 e artrite reumatoide 
o A redução da CD25, a qual secreta TGF-beta, 
propicia o desenvolvimento e tireoidite, gastrite e 
diabetes tipo 1 
 
Reações cruzadas [agentes infecciosos] 
• Ação dos anticorpos contra moléculas próprias que 
apresentam semelhanças morfofuncionais c/ 
antígenos patológicos 
o Febre reumática: produção de anticorpos contra a 
proteína M da parede celular bacteriana 
desencadeada por sorotipos de estreptococos 
beta-hemolíticos, reagindo de forma cruzada c/ 
proteínas do sarcolema do miocárdio e miosina, 
causando a cardite – inflamação local 
o Miastenia induzida por vírus: epítopos 
compartilhados entre o vírus cosackie B3 e células 
cardíacas associadas 
o Miastenia grave: mimetismo entre o poliovírus e o 
receptor de Ach; 
o Esclerose múltipla: reação cruzada entre a proteína 
da bainha de mielina – MBP – e o vírus da hepatite B 
 
Alterações estruturais de epítopos após infecção ou 
lesões físicas ou químicas 
• Liberação de moléculas tóxicas durante uma 
infecção, o contato com substancias químicas ou 
radiações, podem levar alterações em moléculas 
presentes nas células, desencadeando uma resposta 
de autoagressão 
 
• Alteração no epítopo gera peptídeos diferentes 
apresentados pelos LF-B, ativados por LF-T que 
secretam citocinas estimulatórias, levando à 
produção de anticorpos autorreativos 
 
• Em anemias hemolíticas, púrpura trombocitopenica e 
nas agranulocitoses associadas a ingestão de 
medicamentos e pós infecção, são comuns esse tipo 
de mecanismo 
Fatores dietéticos 
• Dietas ricas em gordura; pobre em ácidos graxos 
insaturados e em vitaminas, os níveis de ferro – 
interferem no controle do balanço TH1 e TH2 –, ácidos 
graxos insaturados, monoinsaturados e polinsaturados 
– reúnem ômega 3 e ômega 6 – são um fator de risco 
ao desenvolvimento de doenças autoimunes 
 
Fatores neuroendócrinos 
• O estresse libera o fator de liberação de corticotrofina 
– CRF –, produzido no hipotálamo, levando a 
produção de ACTH pela hipófise, e de 
glicocorticoides pela adrenal os quais apresentam 
efeito supressivo sobre a resposta imune, induzindo 
alterações metabólicas 
o Artrite reumatoide: níveis altos de CRF nas 
articulações e glicocorticoides inibem a resposta TH1
 
Doença Mecanismo Consequência 
Doença de 
Graves 
Autoanticorpos 
contra o 
receptor do 
hormônio 
estimulante da 
tireoide 
Hipertireoidism
o; 
superproduçã
o de 
hormônios a 
tireoide 
Artrite 
reumatoide 
Células T atacam 
antígenos da 
sinovia da 
articulação 
Inflamação e 
destruição das 
articulações, 
causando 
artrite 
Tireoide de 
Hashimoto 
Autoanticorpos e 
células T 
autorreativas 
contra antígenos 
da tireoide 
Destruição de 
tecidos de 
tireoide 
causando 
hipotireoidismo
; subprodução 
de hormônios 
da tireoide 
Diabetes melito 
insulinodependen
te, IDDM 
Células T 
autorreativas 
contra antígenos 
das células 
pancreáticas 
presentes nas 
ilhotas de 
Langherans 
Destruição das 
células beta-
pancreáticas 
levando á não 
produção de 
insulina 
Esclerose múltipla Células T 
autorreativas 
contra antígenos 
do cérebro 
Formação de 
placas 
escleróticas no 
cérebro c/ 
destruição das 
bainhas de 
mielina que 
envolvem os 
axônios na 
célula nervosa, 
levando á 
fraqueza 
muscular, à 
ataxia e outros 
sintomas 
Lúpus 
eritematoso 
sistêmico 
Autoanticorpos e 
células T 
autorreativas 
contra DNA, 
cromatina, 
proteínas e 
antígenos de 
ribonucleoproteí
nas ubíquos 
Glomerulonefri
te, vasculite, 
eritema 
Síndrome de 
Sjogren 
Autoanticorpos e 
células T 
autorreativas 
contra antígenos 
de 
ribonucleoproteí
nas 
Infiltração de 
linfócitos em 
glândulas 
exócrinas, 
levando a 
ressecamento 
dos 
olhos/boca, 
ou a uma 
doença 
sistêmica.