FARMACOLOGIA DO TRATO GASTROINTESTINAL

Prévia do material em texto

Bruna Altvater Saturnino XLII – 2021.1 -1 
 
26.05.21 
Farmacologia do trato gastrointestinal 
REFLUXO GASTRO-ESOFÁGICO 
FISIOPATOLOGIA 
 
O refluxo gastroesofágico ocorre por comprometimento da 
contratilidade dos esfíncteres esofágicos, em especial do EEI. Pode 
ocorrer uma diminuição do tônus de repouso desse esfíncter. 
Esse esfíncter tem uma característica de ter relaxamentos transitórios, 
para permitir que quando a pessoa deglutir líquido, sólidos consiga 
passar do esôfago para o estômago. Em pessoas que tem um aumento 
do número de relaxamentos transitórios por minuto no EEI, relatam 
dores que pode ser uma esofagite por conta do refluxo. 
Esse refluxo por conta do conteúdo ácido que vai refluxar causa uma 
lesão tecidual. As células do esôfago e do estômago são completamente 
diferentes. As células do estômago possuem uma camada espessa de 
muco para proteção e o esôfago não possui isso. Quando há esse 
conteúdo retrógrado gástrico alcançando o esôfago, o paciente vai sentir 
dor, vai ativar neurônios sensitivos naquela região e vai ter um processo 
inflamatório, e muitas vezes até lesões erosivas naquele tecido. 
Outro problema que pode prejudicar a esofagite são fatores de limpeza 
nesses tecidos comprometidos. Pode ocorrer diminuição da salivação. E 
vai aumentando o risco para lesões mais intensas. 
Os fármacos são utilizados para diminuir a movimentação do TGI e, 
assim, diminuir a chance do material refluxar. Ao mesmo tempo, o 
tratamento é muito parecido com o das úlceras para diminuir a acidez 
do material refluxado. 
Existem trabalhos mostrando que mesmo que o conteúdo refluxado não 
seja ácido, também lesa a parede esofágica. Por isso, pacientes com 
refluxo esofágico mesmo utilizando IBP continuam reclamando dos 
mesmos sintomas. 
 
TRATAMENTO 
1. Cirúrgico; 
2. Farmacológico: 
• Antiácidos; 
• Antagonistas H2; 
• Inibidores da bomba de próton; 
• Procinéticos. 
Os procinéticos aumentam o fluxo no sentido boca-ânus. Aumenta o 
esvaziamento gástrico. 
Os mais utilizados são os IBP. 
 
PROCINÉTICOS 
• Definição: promotores da motilidade, aumenta o 
esvaziamento gástrico. 
• Agonistas 5-HT4: cisaprida, tegaserol. 
• Antagonista D2: domperidona (motilium), metoclopramida. 
 
No TGI (esôfago, estômago, intestino) há musculatura lisa. No estômago 
existem 3 camadas de musculatura lisa (horizontal, longitudinal e 
transversal); e entre os músculos estão os neurônios entéricos. 
Uma célula de musculatura lisa no estômago, entre os vários receptores 
que ela tem que controlam a sua contração estão os receptores 
muscarínicos do tipo 3 (M3). Toda vez que um agonista se liga nesse 
receptor, irá aumentar a quantidade de cálcio intracelular e a célula irá 
se contrair. O receptor M3 promove então CONTRAÇÃO DE 
MUSCULATURA LISA. Quem será agonista M3? A acetilcolina que pode 
estar sendo liberada por um neurônio motor colinérgico. 
Perto da musculatura lisa existem bastante neurônios entéricos e entre 
eles estão presentes os colinérgicos, que quando houver um potencial 
de ação, irão fazer exocitose de vesículas de acetilcolina e liberá-la. A 
ACh vai agir no receptor M3 e vai contrair a musculatura lisa, contraindo 
o estômago. 
Bruna Altvater Saturnino XLII – 2021.1 -2 
 
A mesma coisa vai acontecer com a administração de Betanecol (similar 
exógeno da acetilcolina), irá agir em M3. 
A ACh não fica para sempre atuando entre o neurônio e o músculo, ela 
pode ser degradada por uma enzima chamada acetilcolinesterase. 
Outras substâncias como a Neostigmina que são os anticolinesterásicos 
(IAChE) que inibem a acetilcolinesterase, deixando a ACh mais tempo na 
fenda. 
Quando há liberação pelo neurônio motor colinérgico liberação de ACh, 
existe ativação do receptor M3 e contração da musculatura lisa. O 
neurônio colinérgico é regulado por outros sistemas 
neurotransmissores, como o sistema dopaminérgico. Esse neurônio 
possui um receptor dopaminérgico do tipo D2 (inibitório), toda vez que 
a dopamina (agonista dopaminérgico) se liga nesse receptor, ativa 
proteína Gi, diminui a quantidade de AMPc, a ativação de 
adenilatociclase e diminui a liberação de vesículas de acetilcolina. 
Portanto, aumento de dopamina perto desse neurônio vai ativar receptor 
D2 que vão diminuir a liberação de ACh, diminuir a estimulação da 
musculatura lisa, diminuindo então a contração do estômago. 
Então existem fármacos que são antagonistas do D2, como por exemplo, 
a metoclopramida. Com esse fármaco, o receptor inibitório vai estar 
bloqueado, antagonizado. Dessa forma, ela é considerada como um 
procinético. 
O neurônio motor colinérgico ainda possui receptores de motilina e 
receptores de serotonina do tipo 5-HT4. Sabe-se que quando se estimula 
receptor de serotonina 5-HT4, também há estimulação nesse neurônio. 
Dessa forma, agonitas 5-HT4 podem ser procinéticos, pois se eles vão 
estimular o neurônio, irá liberar ACh contraindo a musculatura lisa. 
A família 5-HT4 se relaciona ao aumento do peristaltismo, contração da 
musculatura lisa vesical, e até mesmo contratilidade atrial. 
Os receptores de motilina possuem como agonista a eritromicina. A 
eritromicina agindo como agonista aumenta a ação da motilina, que é 
uma ação ativadora do neurônio, liberando ACh. 
 
Resolução RE nº 530, de 17 de abril de 2001 – (DO de 8/6/01). 
“Art. 1º - Cancelar os registros dos medicamentos à base de cisaprida, 
...”. 
Efeitos colaterais: Arritmia cardíaca; aumento da pressão arterial; 
aumento dos batimentos cardíacos; cólica; convulsão; diarreia, dor de 
cabeça; palpitação; rinite; tontura. 
 
Um grande problema dos pacientes com refluxo é que muitos deles não 
respondem aos IBP. Existem pacientes com DRGE com diferentes perfis: 
• DRGE não erosivo (endoscopia sem erosão); 
• DRGE erosivo (pacientes que melhor respondem com 
inibidor de bomba de próton); 
• Minoria: pacientes com esôfago de Barret. 20% desses 
pacientes não respondem os IBP. 
• Esôfago de Barret: refluxo intenso, com descontrole da 
motilidade que acaba refluxando ácidos biliares chegando no 
esôfago. O paciente tem então uma displasia. 
 
AZD 9343: elevada incidência de sonolência, fase I (Beaumont, et al., 
2009); 
AZD 3355 → LESOGABERAN – AstraZeneca. 
 
Agonistas de receptores GABA-B: esses receptores estão envolvidos no 
EEI. Porém os estudos têm falhado e não se consegue passar para fase 
III. 
 
FÁRMACOS ANTIEMÉTICOS 
Antagonistas: 
• 5-HT3: Ondasentrona (vonau); 
• NK1: Aprepitanto (não está disponível clinicamente); 
• D2: Metoclopramida (plasil), Domperidona; 
• H1: Difenidramina; dramin; 
• Agonista CB1 (receptores de canabinoides): Nabilona, 
Dronabilol; 
• Corticoides. 
* Bromoprida – digesan: antagonista de receptor D2. 
 
Existem regiões no SNC, no tronco: 
• Centro do vômito; 
• Zona quimiorreceptora do vômito. 
 
 
Essas regiões, principalmente a quimiorreceptora, possuem 
modificações na barreira hematoencefálica, e substâncias presentes nos 
vasos sanguíneos podem ter acesso essa região (quimiorreceptora) que 
vai fazer aferência com neurônios do centro do vômito. 
Essa região pode ser ativada por estímulos periféricos vindos do TGI. 
Dessa forma, aquilo que foi sendo reabsorvido do TGI vai chegar na 
corrente sanguínea atingindo a zona quimiorreceptora ou pode haver 
Bruna Altvater Saturnino XLII – 2021.1 -3 
 
aferências vagais. O nervo vaga conecta muito bem o TGI com o SNC. Se 
houver estímulo periférico vindo do TGI e subindo para a zona 
quimiorreceptora do vômito ou para centro do vômito, há então o reflexo 
do vômito. 
Por mais que o vômito seja um mecanismo defesa existem fármacos que 
em situações necessárias bloqueiam essas aferências vagais ou os 
estímulos diretos no centro do vômito ou nas zonas quimiorreceptoras. 
A presença dos receptores 5-HT3 tanto no centro do vômito, quanto na 
zona de gatilho quimiorreceptora do vômito. Dessa forma existea 
ondasentrona. 
As regiões do centro do vômito e zona de gatilho do vômito são 
influenciadas por regiões que controlam a emoção da pessoa (estruturas 
límbicas). 
Pacientes que não respondem aos antieméticos: hiperêmese gravídica e 
pacientes quimioterápicos. 
 
ANTAGONISTAS DO RECEPTOR 5-HT3 
 
Receptores 5-HT3 estão presentes em muitos locais críticos envolvidos 
na emese, incluindo vago aferente, núcleo do trato solitário (NTS), área 
prostema. 
 
Reações adversas: 
• Constipação (11% de incidência em pacientes sob 
quimioterapia que recebam ondansetrona diariamente). 
• Erupção cutânea (1%); 
• Cefaleias; 
• Visão turva transitória; 
• Hipopotassemia; principalmente se estiver utilizando outro 
fármaco que diminui potássio; 
• Rubor facial. 
Diuréticos de alça e tiazídicos também causam hipopotassemia. 
 
ANTAGONISTAS DE RECEPTOR D1 E D2 
• Clorpromazina: são úteis contra o vômito causado por 
quimioterápicos. 
• Metoclopramida - Plasil: podem causar reações 
extrapiramidais como agitação, galactorreia, sedação leve e 
em alguns casos ataxia e letargia. Antagonistas de receptor 
de dopamina D2, capaz de inibir náuseas e vômitos, além de 
acelerar a motilidade gastrointestinal. 
Domperidona: 
Efeitos antieméticos similares ao da metoclopramida, porém com efeitos 
extrapiramidais menos frequentes; 
• Estimula a liberação de prolactina; 
• É absorvida rapidamente após administração oral, 
alcançando o pico de concentração plasmática em 1 hora; 
• A biodisponibilidade oral é baixa (15%), devido a extenso 
metabolismo de primeira passagem; 
• A acidez gástrica interfere na sua absorção. 
 
ANTI-HISTAMÍNICO – H1 
 
 
O efeito adicional anticolinérgico é bom, pois para fazer o reflexo do 
vômito precisa contrair o músculo para expelir, sendo anticolinérgico 
segura um pouco a contração. 
Câncer gástrico: há um aumento da secreção gástrica. Se tem efeito 
anticolinérgico existe efeito de diminuir a secreção gástrica. Paciente 
com câncer gástrico vai estar com a estimulação inflamatória grande que 
pode aumentar a secreção de ACh e secreção gástrica. 
Úteis em emese pós-operativa. 
 
ANTAGONISTAS DO RECEPTOR H1 
Efetivos na prevenção da cinetose e nos distúrbios vestibulares. 
• Cinarizina – menor atividade sedativa. 
• Prometazina – difenidramina mais usada como antialérgico, 
mas podem ser usadas em distúrbio do labirinto, possuem 
atividade sedativa. 
• Dimenidrinato – possuem efeitos sedativos. 
São mais efetivos na prevenção, mas podem ter alguma ação no controle. 
Efeito de 4 horas. 
 
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS 
• Efetivos na prevenção da cinetose e nos distúrbios 
vestibulares. 
• Hioscina (presente no buscopam) – mais usada para 
prevenção. 1 hora antes. 
• Seus efeitos colaterais mais comuns são boca seca e 
taquicardia. 
• Também tem risco do aumento da pressão intraocular (toda 
vez que diminui a atividade parassimpática, aumenta pressão 
intraocular). 
 
gástrico 
Bruna Altvater Saturnino XLII – 2021.1 -4 
 
• São utilizados mais como antiespasmódicos. 
CORTICOIDES 
Associados as fenotiazinas no alívio das náuseas e vômitos causados por 
cisplatina (mais emetogênica) ou Dexorrubicina. 
Exemplo: paciente com tumor no SNC e tem risco de fazer uma 
convulsão, então se administra uma fenotiazina (anticonvulsivante) para 
ele. E então o paciente começa a realizar a quimioterapia e começa a 
tomar então a cisplatina ou doxorrubicina. Assim, vai aliviar náusea e 
vômito, e vai diminuir neuroinflamação e chance de o paciente ter edema 
cerebral. 
 
AGONISTAS CB1 
Dronabilol: 
 
• Extraído da Cannabis sativa. 
• Útil como profilático em pacientes recebendo quimioterapia 
do câncer quando outros antieméticos não são eficazes. 
• Mecanismo de ação: estímulo de receptor canabinóide subtipo 
CB1 nos neurônios e no centro do vômito. 
 
FÁRMACOS QUE TRATAM A CONSTIPAÇÃO 
1. Fibras dietéticas e suplementos (nutracêuticos – componentes 
da dieta que são utilizados para fins terapêuticos); 
2. Agentes osmoticamente ativos (lactulose – açúcar grande, fica 
no lúmen gástrico puxando água, amolece as fezes); pacientes 
em quimioterapia também utilizam; 
3. Agentes emolientes ou stool-wetting; 
4. Laxativos estimulantes ou irritantes. 
 
1. LAXANTES DE VOLUME (INCREMENTADORES 
DO BOLO FECAL) 
O tratamento mais correto da constipação é feito com dieta rica em 
fibras, suplementada com laxantes formadores de volume. 
• Farelo; 
• Psyllium; 
• Plantago. 
O volume aumentado estimula as contrações naturais do intestino. 
Os agentes formadores de volume atuam lenta e suavemente e são 
considerados um dos métodos mais seguros para facilitar evacuações 
regulares. 
O gastroenterologista, as nutricionistas sempre vão tratar pacientes 
constipados tentando aumentar a quantidade de fibras insolúveis na sua 
dieta. Porém, esse método atua lentamente, então é uma forma mais de 
prevenir do que tratar. 
 
2. LAXANTES OSMÓTICOS 
Açúcares e álcoois não digestíveis. 
 
É higroscópico e a retenção de água estimula peristaltismo e usualmente 
produz movimento intestinal em menos que 1 hora (efeito rápido). 
• Manitol: utilizado no preparado do paciente para realizar a 
colonoscopia. Faz diurese osmótica. 
• Lactulose: bastante utilizado na pediatria. 
• Sorbitol e glicerol: açúcares. Glicerol é utilizado em 
supositórios. 
 
**Importante investigar a causa da constipação, por exemplo, pode ser 
um tumor, compressão de alguma alça intestinal por alguma patologia 
na região abdominal. 
 
• São açúcares não absorvidos que provocam uma diarreia 
osmótica. 
• Atraem quantidades de água ao intestino grosso, tornando 
as fezes moles e fluidas. 
• Causam com frequência distensão abdominal, flatulência, 
desconforto abdominal. 
• Deve-se começar no tratamento com pequenas quantidades 
e aumentar paulatinamente. 
Pessoas que têm diarreia e são intolerantes a lactose: a lactose, assim 
como a lactulose são laxantes osmóticos. A pessoa intolerante a lactose 
tem uma deficiência de lactase, ela não quebra a lactose. A lactose acaba 
ficando no lúmen intestinal e puxa água (osmose). MAS, algumas 
pessoas com intolerância à lactose podem ter constipação. 
 
 
 
 
Bruna Altvater Saturnino XLII – 2021.1 -5 
 
3. EMOLIENTES (AMOLECEDORES) 
 
Surfactante aniônico que diminui a tensão superficial para misturar 
substâncias aquosas e graxas. Ou seja, ele amolece as fezes. 
 
4. ÓLEO MINERAL 
• Amolece as fezes e facilita sua eliminação do corpo. 
• Pode diminuir absorção de certas vitaminas lipossolúveis. 
Efeito muito potente, irritativo para mucosa intestinal. Não é bom que o 
paciente utilize por grande período. 
 
5. LAXATIVOS ESTIMULANTES OU IRRITANTES 
Derivados do difenilmetano 
 
• Aumento do peristaltismo da musculatura lisa intestinal, por 
ação nos plexos intramurais. 
• Produz acúmulo de íons e líquidos no cólon, gerando fezes 
líquidas. 
• Irritam a mucosa intestinal e fazem com que ela contraia. 
• Bisacodil – lacto-purga. 
 
Ácido ricinoléico: 
 
 
Antraquinonas laxativas: Aloe, cascara sagrada e sene. 
 
Estimulam diretamente as paredes do intestino grosso, provocando sua 
contração e deslocando as fezes. Contêm substâncias irritantes. 
 
Usados em: 
• Em exames diagnósticos; 
• Em prisão de ventre por fármacos (exemplo: opiáceos). 
*São utilizados pelas mulheres para emagrecimento. 
 
*DROGAS LAXATIVAS* 
Tais agentes podem causar cólicas abdominais e, após o uso prolongado, 
podem provocar deterioração da função intestinal normal. 
 
FÁRMACOS ANTIDIARRÉICOS 
Agentes intraluminais: 
• Agentes higroscópicos ou formadores de bolo fecal; 
• Colestiramina; 
• Bismuto. 
 
Agentes absorventes: 
• Kaolim; 
• Sais de alumínio. 
 
Agentes antissecretores: 
• Agonistas opioides (imosec = loperamida – não tem ação no 
SNC, apenas na periferia, a ativação de receptor mi no 
intestino, diminui a motilidade); 
• 2 adrenérgicos;• Octreotide. 
 
AGENTES INTRALUMINAIS 
Agentes formadores de bolo fecal e hidroscópicos. 
• Psílium; 
• Policarbofil; 
• Carboximetilcelulose. 
 
− Absorvem água e aumentam o bolo fecal; 
− Costumam ser usados para o tratamento da prisão de ventre; 
− Porém podem ser úteis nas diarreias crônicas leves nos 
pacientes com síndrome do cólon irritável. 
− O mecanismo desse efeito não foi elucidado. 
Bruna Altvater Saturnino XLII – 2021.1 -6 
 
 
 
• Resina de troca aniônica que se liga com eficácia aos ácidos 
biliares e a algumas toxinas bacterianas. 
• Útil no tratamento da diarreia induzida por sais biliares. 
• Sem uso nas diarreias infecciosas deve ser desencorajada, 
pode reduzir eliminação do patógeno. 
• A colestiramina também se liga a medicamentos e vitaminas 
e não deve ser administrada poucas horas depois da 
administração de outros fármacos. 
• Nos pacientes com suspeita de diarreia induzida por sais 
biliares pode ser uma tentativa com colestiramina na dose de 
9g 4 vezes/dia reduzindo-a paulatinamente até se obter a 
frequência desejada de evacuações. 
 
• Mecanismo de ação pouco conhecido; 
• Acredita-se que o bismuto tenha efeitos antissecretores anti-
inflamatórios e antimicrobianos: pode também aliviar 
náuseas e cólicas abdominais. 
• O subsalicilato de bismuto tem sido utilizado com mais 
eficácia para a prevenção e o tratamento da diarreia do 
viajante (prevenir em países endêmicos de diarreia). 
 
AGENTES ADSORVENTES 
• Argilas como o caolim (silicato de alumínio hidratado) e 
atapulgita (dissilicato de magnésio e alumínio) se ligam com 
avidez a água e também podem se ligar a enterotoxinas. 
• Uma mistura de caolim e pectina, vendido sem prescrição, 
pode proporcionar alívio dos sintomas de diarreia leve. 
 
AGENTES ANTIPERISTÁLTICOS E 
ANTISSECRETORES 
• Agem por vários mecanismos diferentes, mediados 
principalmente pelos receptores opiáceos  ou . 
o Efeitos sobre a motilidade intestinal (receptores 
); 
o Secreção intestinal (receptores ); 
o Absorção (receptores  ou ). 
• Difenoxilato, a difenoxina e a loperamida agem 
principalmente através de receptores opiáceos  e são 
preferidos a outros agentes devido a sua capacidade limitada 
de penetrar no SNC. 
 

• Podem estimular a absorção e inibir a secreção de líquidos e 
eletrólitos, aumentar o tempo de trânsito intestinal pela 
interação com receptores 2 adrenérgicos nos neurônios 
entéricos e enterócitos. 
• Papel especial em diabéticos com diarreia crônica, nos quais 
a neuropatia autonômica pode levar a perda de inervação 
noradrenérgica. 
• A clonidina oral (iniciando com 0,1 mg 2x/dia) tem sido 
utilizada para esses pacientes. 
• Os principais fatores limitantes são: a hipotensão, a 
depressão e a sensação de cansaço. 
 
• Análogo da somatostatina eficaz na inibição da diarreia 
secretora grave causada por tumores secretores de 
hormônios do pâncreas e TGI. Tumores como vipomas (produz 
muita somatostatina). 
• Seu mecanismo e ação parece envolver a inibição da secreção 
do hormônio. 
• Também é eficaz para os pacientes com síndrome do 
esvaziamento rápido (Síndrome de Dumping – por conta do 
esvaziamento gástrico muito rápido). 
• O octreotidio tem sido utilizado na diarreia causada por 
quimioterapia ou associada ao HIV e a do diabetes. 
• O ocreotidio tem uma meia-vida maior (1 - 2 horas) do que a 
somatostatina (1 – 2 min), podendo assim ser administrado 
por via subcutânea. 
 
Tiorfan. 
Aquilo que ativar receptor mi opioide vai parar o trânsito. Se fizer com 
que o paciente tenha agonistas mi opioides no intestino, o trânsito vai 
estar diminuído. O ser humano tem agonistas mi opioides endógenos: 
endorfinas, dinorfinas e encefalinas. As encefalinas estão muito 
presentes no intestino. A indústria farmacêutica desenvolveu inibidores 
Bruna Altvater Saturnino XLII – 2021.1 -7 
 
da enzima que degrada encefalina no intestino. É então um fármaco que 
inibe as encefalinases no intestino. Inibindo as encefalinases, vou ter 
mais encefalina no intestino que vai atuar em receptor mi e delta, 
diminuindo secreção e motilidade.