Introução + Hematopoiese + Anemias

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HEMATOLOGIA I
Os principais distúrbios da hematologia são as anemias. Nesta aula terá anemia ferropriva, anemia de doença crônica, megaloblástica e sideroblástica.
Hematopoiese: durante a vida uterina não há medula óssea, e a hematopoiese era feita no sistema retículo-endotelial (fígado, baço e linfonodos). Ao nascimento, a medula óssea vermelha de todos os ossos realiza a produção das células sanguíneas. Por volta dos 5 anos muitos territórios de medula óssea são invadidos por gordura, tornando-se medula óssea amarela; assim, só realizamos hematopoiese na medula vermelha que está presente nos ossos achatados (ilíaco, crânio, esterno, costelas) e nos ossos alongados (fêmur, p.ex.).
	Todas as células adultas da hematologia derivam de um mesmo progenitor comum, a stem-cell, que é totipotente. A célula-tronco diferencia-se em linhagem linfoide e mieloide. A linhagem linfoide matura e gera linfócitos T ou B. Se optar pela linhagem mieloide dará origem a uma variedade de células, como plaquetas, hemácias e leucócitos.
	A linhagem mieloide diferencia-se em mieloblasto e monoblasto. O mieloblasto origina granulócitos (eosinófilos, basófilos e neutrófilos); o monoblasto origina os monócitos (na corrente sanguínea) e macrófagos (quando migra para o tecido).
	A linhagem mieloide também se diferencia em eritroblasto e megacarioblasto. O eritroblasto origina reticulócitos que se tornam hemácias; o megacarioblasto origina o megacariócito que fragmenta-se em plaquetas.
Eritropoiese: os “combustíveis” para que a eritropoiese ocorra são a eritropoietina (EPO), o ferro (hemoglobina), ácido fólico e vitamina B12.
	A eritropoietina estimula a formação das hemácias. O ferro é imprescindível para que a hemácia realize o transporte de O2 através da hemoglobina. O folato e a B12 são importantes na síntese de DNA, para que os precursores das hemácias se multipliquem.
	As hemácias não possuem núcleo. A medula óssea nunca libera hemácias jovens para a corrente sanguínea, apenas reticulócitos. Caso haja muita eritropoiese, haverá aumento de reticulócitos no sangue. O reticulócito é uma esfera, enquanto que a hemácia é achatada (bicôncava) e dura cerca de 120 dias. A hemácia velha é reconhecida e eliminada no baço ao passar pela poupa vermelha esplênica e, ao ter de retornar para o capilar esplênico, deve passar por fenestras muito pequenas, as quais a hemácia senescente não tem flexibilidade para atravessar, sofrendo hemocaterese (fisiológico).
	
Como investigar uma anemia inicialmente?
A partir dos reticulócitos! Ao analisar os reticulócitos, dividimos as anemias em dois grupos:
MO consegue responder: hiperproliferativa
· Anemia com reticulocitose (> 2%)! MO saudável.
· Anemia hemolítica (única que cai em prova)
· Sangramento agudo
MO não consegue responder: hipoproliferativa
· Anemia sem reticulocitose (< 2%). MO doente.
· Anemia carencial (ferropriva, B12, folato)
· IRC (↓EPO)
· Anemia de doença crônica
· Anemia sideroblástica
O segundo passo na investigação é observar a morfologia da hemácia (tamanho: VCM / cor: HCM).
· VCM: micro/normo/macro...cítica
· HCM: hipo/normo/hiper...crômica
A hemácia é um saco de hemoglobina. Uma hemácia com menos hemoglobina fica clara (hipocrômica). A hemoglobina é a união de globina com o grupamento heme .
· Heme: Fe + protoporfirina.
· A combinação mais frequente das globinas é a de 2 cadeias α + 2 cadeias β.
Se não tem ferro, é anemia ferropriva, ou seja, não forma hemoglobina! Então a anemia ferropriva é microcítica e hipocrômica! O mesmo vale para anemia de doença crônica.
Se não tem protoporfirina é anemia sideroblástica! Não haverá hemoglobina e a anemia será microcítica e hipocrômica.
Quanto há um defeito quantitativo na produção de cadeias de globina, ocorrem as talassemias. Com pouca hemoglobina, as hemácias ficam microcíticas e hipocrômicas.
Morfologia da hemácia	
1. Microcítica (↓VCM) e hipocrômica (↓HCM):
· Ferropriva, doença crônica, talassemia, sideroblástica
2. Normocítica e normocrômica
· Doença crônica, IRC, hemólise, anemia aplásica
3. Macrocítica (↑VCM)
· Megaloblástica (VCM > 110), hemólise, álcool (toxicidade medular que atrapalha eritropoiese), anemia aplásica
4. Hipercrômica (↑HCM): 
· Esferocitose hereditária (a hemácia fica esférica e com mais hemoglobina; o baço destrói de forma prematura).
Hemograma (valores de referência)
			Hemácias: 4 – 6 milhões/mm³
Série vermelha:	Hb: 12 – 17 g/dL
			Ht: 36 – 50% (varia conforme hidratação)
			Reticulócitos: 0,5 – 2% (hipo / hiper...proliferativa)
			VCM: 80 – 100 fL (micro/macro...cítica)
			HCM: 28 – 32 pg (hipo/hiper...crômica)
			CHCM: 32 – 35 g/dL (similar ao HCM)
			RDW: 10 – 14% (índice de anisocitose)
Série branca: 		Leucócitos 5.000 – 11.000 / mm³
Plaquetas: 		150.000 – 400.000 / mm³
ANEMIA FERROPRIVA
· Síndrome anêmica: palidez, astenia, cefaleia, angina...
· Carência nutricional: qualquer uma, como glossite, queilite angular...
· Carencia de ferro – perversão do apetite (pica), coiloníquia (unha em colher), disfagia (Plummer-Vinson)
Ciclo do Ferro: de acordo com a necessidade o ferro é absorvido no ID proximal, sendo transportado pela transferrina até a MO. Pode ser estocado pela ferritina na MO e fígado. A maior parte do ferro corporal está nas hemácias (>70%).
No baço a hemácia é destruída, e a protoporfirina vira biliverdina bilirrubina. O ferro não é perdido pelo corpo, logo, a maior causa de anemia ferropriva é o sangramento crônico pelo trato gastrointestinal; desta forma, todo adulto > 40 anos com anemia ferropriva deve ser investigado com colonoscopia.
Laboratório
· 
· ↓ Ferritina < 30 (VR: 30 – 100 ng/mL)
· ↑ Transferrina (caro!) Cinética do Ferro
· ↑ TIBC > 360 (VR: 250 – 360 mcg/dL)
· ↓ Ferro sérico < 30 (VR: 60 – 150 mcg/dL)
· ↓ Sat Transferrina < 10% (VR: 20 – 40%)
· Anemia... aparece por último, pois primeiro é preciso esgotar as reservas!
· ↑ RDW (VR: 10 – 14%) – anisocitose!
· ↑ Plaquetas (trombocitose) – pelo estímulo da linhagem comum
Ao faltar ferro, prioriza-se a qualidade das hemácias, logo, serão formadas menos hemácias, porém com quantidade normal de hemoglobina. Assim, no início cursa com anemia normo/normo.
	Após algum tempo acaba aparecendo a anemia micro/hipo, que é o quadro clássico.
· TIBC (Capacidade Total de Ligação de Ferro): cada molécula de transferrina liga-se a 2 ferros. Se tenho 8 moléculas de transferrina, tenho capacidade de ligar 16 ferros. Na privação de ferro, aumenta a capacidade de ligar ao ferro.
Tratamento
Investigar a causa...
· Crianças: prematuridade/gemelaridade, desmame, ancilostomíase...
· Adulto: gravidez, hipermenorreia, má-absorção (doença celíaca), perda GI crônica de sangue
Repor ferro (sulfato ferro):
· DOSE: 300mg (60mg Fe elementar) 3x/dia (máx. 200mg Fe elementar/dia)
· COMO AVALIAR A RESPOSTA: reticulócitos. Ocorre reticulocitose a partir de 3 dias, com pico entre 5-10 dias.
· NORMALIZA: ± 2 meses
· DURAÇÃO: +6 meses após normalizar ou ferritina > 50ng/ml
ANEMIA DE DOENÇA CRÔNICA
· Ferro preso, diminuição da transferrina
· Ferro sérico diminuído (< 50mg/dL)
· Ferritina normal ou alta (50 – 500 ng/ml)
· TIBC baixo (< 300mg/dL)
· Sat transferrina baixa (10 – 20%)
· Hemograma: VCM e HCM: normo/normo e depois micro/hipo
· Tratamento: tratar a doença de base! Se grave, utilizar EPO recombinante.
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
· Por deficiência de vitamina B12 ou ácido fólico.
· MTHF (folato inativo) B12 THF (folato ativo)
· A vitamina B12 é necessária para a conversão do folato, e consequentemente, para a síntese de DNA. Assim, o metabolismo do ácido fólico depende de B12 e consome homocisteína.
· As hemácias são grandes (macroovalócitos), e os neutrófilos hipersegmentados.
· Ocorre eritropoiese ineficaz, anemia macrocítica sem reticulocitose.
· Marcadores de hemólise: LDH, BI.
Causas de deficiência de ácido fólico: má nutrição (alcoolismo), aumento de necessidade (gestante, hemólise crônica), diminuição da absorção (doença celíaca, fenitoína, álcool), diminuição da regeneração (Metotrexate...)
Metabolismo da vitamina B12 (cobalamina):a B12 é ingerida complexada à proteína da dieta. No estômago a acidez gástrica separa a B12, que se liga ao ligante R (saliva). No duodeno a B12 se solta do LR e liga-se ao Fator Intrínseco, produzido pelo estômago (células parietais). Com isso, o complexo B12/FI percorre todo o delgado, e no íleo distal é feita a absorção da B12/FI.
Causas de deficiência de B12: vegetariano estrito (vegano), anemia perniciosa (Ac anti-cél parietal e FI), gastrectomia, pancreatite crônica, doença ileal (Crohn, BK), Diphyllobothrium latum.
Quadro Clínico
· Síndrome anêmica: 
· Carência nutricional: glossite, queilite, diarreia
A carência de B12 é mais provável no paciente com doença autoimune associada e nas síndromes neurológicas.
O ácido metilmalônico é convertido em Succinil-CoA através da B12. Sem B12, há acúmulo de ácido metilmalônico, fazendo toxicidade neuronal, lesando a bainha de mielina. 
Laboratório
· Anemia macrocítica / neutrófilos ↑segmentados
· ↓Plaquetas e leucócitos (pancitopenia leve)
· ↑LDH e bilirrubina indireta (lembra hemólise)
A carência é de B12 ou folato?
· ↑ Homocisteína: os dois causam
· ↑ Ácido metilmalônico: vit B12!!!
Tratamento: 
· Deficiência de B12
· 1000 ug/dia IM / 7 dias
· Em seguida, semanal por 4 semanas
· Depois, mensal
· Deficiência de ácido fólico
· 1 – 5 mg/dia VO
Cuidados...
· Hipocalemia – paciente pode ter potássio diminuído pela produção aumentada de células por conta do tratamento
· Reposição de ácido fólico pode mascarar deficiência de B12 – melhora a anemia mas não o quadro neurológico
ANEMIA SIDEROBLÁSTICA
 Pode ser hereditária ou adquirida (álcool, ↓B6, chumbo).
 O laboratório é uma anemia microcítica e hipocrômica, principalmente na forma hereditária.
· ↑ Ferro sérico
· ↑ Ferritina			 Risco de hemocromatose
· ↑ Sat. Transferrina
O acúmulo de ferro na linhagem eritrocitária é notado no aspirado de MO (mielograma) pela presença de sideroblastos em anel, confirmando diagnóstico quando há > 15%. O esfregaço de sangue periférico (hematoscopia) demonstra Corpúsculos de Pappenheimer.
Tratamento
· Correção da anemia piridoxina (B6)
· Prevenir hemocromatose flebotomia repetida
· Esplenectomia é contraindicada risco tromboembólico pós-operatório de etiologia desconhecida