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Farmacologia do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona

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Qual o papel do SRAA? 
 
 SRAA é um sistema que participa do controle da pressão 
arterial; 
 Situações em que há diminuição da pressão arterial 
ocorre liberação da renina pelas células 
justaglomerulares renais, onde ela vai converter o 
angiotensinogênio (produzido no fígado) em angiotensina I. 
Por meio de uma enzima chamada ECA (enzima 
conversora da angiotensina), a angiotensina é convertida 
em angiotensina II. A angiotensina II promove diversas 
ações que resultam no controle da pressão arterial. Uma 
delas é atuar no córtex adrenal e aumentando a 
produção de aldosterona, um hormônio que aumenta a 
reabsorção renal de sódio e, consequentemente, de 
água. Isso promove um aumento do volume de sangue 
(aumenta o débito cardíaco). Ao mesmo tempo, a 
angiotensina II promove vasoconstrição das arteríolas o 
que aumenta a resistência vascular periférica, o que 
aumenta também a pressão arterial; 
 Portanto, a pressão arterial pode ser regulada por dois 
parâmetros: o débito cardíaco e a resistência vascular 
periférica. 
 
Controle do SRA: 
 Regulado principalmente por meio da atividade da renina; 
 4 formas em que a renina pode ser controlada (fatores 
que influenciam sua secreção); 
 1. Barorreceptores renais: detectam alterações na 
pressão da arteríola aferente renal e isso promove uma 
modulação da liberação de renina; 
 2. Mácula densa: quantidade de sódio que passa na 
mácula densa também é um fator que vai promover 
modulação da liberação de renina; 
 3. SNA simpático: ação da noradrenalina. A NA atuando 
por meio de receptores beta-1 adrenérgicos aumenta a 
liberação de renina (beta-bloqueadores representam uma 
forma de reduzir a ação do SRAA); 
 4. Angiotensina II: ela faz como se fosse um feedback 
negativo. Ou seja, como a renina é necessária para que a 
angiotensina II seja produzida a medida que a angiotensina 
II é produzida ela inibe sua própria produção. 
 
Peptídeos da angiotensina: 
 
 A angiotensina II atua por meio do receptor AT1R, 
responsável por efeitos hipertensivos; 
 Esse sistema, quando excessivamente ativado, também é 
responsável pela doença; 
 Por isso a lógica de utilizar fármacos que bloqueiam esse 
sistema; 
 Existe uma outra isoforma da ECA (ECA2) – em verde – 
que não é inibida pelos fármacos inibidores da ECA 
tradicionais. Ela é capaz de converter o peptídeo 
angiotesina I em angiotensina 1-9 e a ECA convencional é 
capaz de atuar nessa angiotensina 1-9 produzindo 
angiotensina 1-7, muito importante. Da mesma forma, a 
ECA2 pode atuar sobre a angiotensina II produzindo 
angiotensina 1-7 (vias alternativas). A angiotensina 1-7 
pode atuar por meio de receptores MAS, promovendo 
efeitos anti-hipertensivos (papel protetor – importância 
da angiotensina 1-7). A angiotensina 2 pode atuar por 
meio de outra isoforma do receptor de angiotensina 
(AT2R), promovendo, também, efeitos anti-hipertensivos; 
 É importante saber que quando a angiotensina II atua 
sobre receptor AT1R é onde se tem todo o papel de 
aumento do volume intravascular, regulação da pressão 
arterial (receptor bloqueado pelos fármacos que são 
antagonistas da angiotensina II). A ativação em excesso 
nesse receptor acarreta em hipertensão e hipertrofia 
cardíaca, contribuindo para a patogênese da insuficiência 
cardíaca; 
 Por outro lado, a angiotensina II atuando sobre o 
receptor AT2R tem efeitos opostos, anti-hipertensivos e 
anti-proliferativos; 
 A angiotensina 1-7 que é gerada por vias alternativas da 
ECA, também tem esses mesmos efeitos, anti-
hipertensivos e anti-proliferativos atuando por meio do 
receptor MAS; 
 Isso é importante, pois quando utilizado um inibidor da 
ECA ele vai atuar na enzima comum (vermelha na figura), 
mas não vai inibir a ECA2 (verde na figura). Quando a 
ECA convencional é inibida ocorre um acúmulo da 
angiotensina I, uma vez que ela não é mais convertida em 
angiotensina II. Portanto, toda a via alternativa pode ser 
estimulada, devido ao acúmulo da angiotensina I. 
Consequentemente, pode se ter um aumento da 
produção da angiotensina 1-7, que vai atuar no receptor 
MAS com efeitos protetores (possíveis mecanismos que 
explicam a eficácia dos inibidores da ECA); 
 Por outro lado, quando se utiliza um antagonista do 
receptor da angiotensina II (outra classe), a ligação da 
angiotensina II coom o receptor AT1R é bloqueada (em 
vermelho na figura). Isso leva ao acúmulo dessa 
angiotensina, levando ela a se ligar no receptor AT2R, 
promovendo efeitos protetores. 
Ação da angiotensina II – Por que bloqueá-la? 
 
 A angiotensina II tem efeitos periféricos, principalmente 
efeito de vasoconstrição, aumentando a resistência 
periférica e pressão arterial. Efeitos na hemodinâmica 
renal, aumentando a retenção de sódio e água (efeitos 
da aldosterona e efeito direto). E efeitos na 
remodelagem cardíaca (hipertrofia e remodelagem 
cardiovascular); 
 
 A angiotensina II tem ação na inflamação, aterosclerose, 
trombose e fibrose, onde a ativação excessiva desse 
sistema pode promover todos esses efeitos; 
 Alguns estudos mostram o papel da angiotensina II 
(atuando de forma persistente) em todas as etapas que 
levam ao infarto do miocárdio, desde arritmias, 
remodelagem, dilatação ventricular, insuficiência cardíaca, 
aterosclerose, doença arterial coronariana, isquemia 
miocárdica, trombose. Desde os fatores de risco até 
todo o desenvolvimento da patogênese, incluindo as 
consequências. 
 
 
 
Inibidores do SRAA: 
Bloqueadores da liberação de renina: 
 Inibição do SNA simpático (por exemplo, beta-
bloqueadores); 
 Clonidina e propranolol. 
Inibidores da ECA (IECA): 
 Diminuem a resistência vascular sistêmica; 
 Natriurese; 
 Captopril e enalapril. 
Inibidores da renina: 
 Reduz atividade da renina plasmática; 
 Alisquireno. 
Antagonistas de At1 ou bloqueadores dos receptores de 
angiotensina II (BRA): 
 Eficácia semelhante aos IECA; 
 Losartano, valsartano e condesartano. 
 
 Na figura é possível observar possíveis locais de atuação 
de fármacos sobre o SRAA; 
 A ECA além de converter angiotensina I em II, ela cliva a 
bradicinina (peptídeo vasodilatador) em peptídeos inativos; 
A inibição dessa enzima atinge esses 2 processos, 
aumentando os níveis da bradicinina, importante para a 
vasodilatação contribuindo para os efeitos 
farmacológicos dos inibidores da ECA, sendo, porém, a 
provável causa dos efeitos adversos desses fármacos. 
 
 
Inibidores da ECA: 
 São fármacos que impedem a transformação da 
angiotensina I em angiotensina II; 
 Tendo como efeito uma redução da produção de 
angiotensina II. Essa redução leva à redução dos efeitos 
causados por ela. Assim, ocorre diminuição da pressão 
arterial (redução da resistência vascular periférica) e 
aumento da natriurese (não se tem mais retenção de 
sódio, assim ele vai ser eliminado pela urina juntamente 
com água); 
 Isso leva ao aumento da via alternativa, levando a 
produção da angiotensina 1-7, que atua em receptores 
MAS, tendo efeitos protetores (vasodilatação, efeito 
anti-proliferativo e anti-trombótico, cardio protetor); 
 Quando ocorre diminuição da angiotensina II, não existe o 
feedback negativo citado anteriormente. Por isso, ocorre 
aumento compensatório na liberação de renina; 
 
 Esses fármacos possuem depuração através do rim, 
sendo importante redução da dose em pacientes com 
comprometimento renal; 
 Usos terapêuticos: hipertensão, disfunção sistólica 
ventricular esquerda, infarto agudo do miocárdio, 
pacientes com alto risco de eventos cardiovasculares, 
com diabetes mellitus e insuficiência renal crônica. 
Princípios da terapia anti-hipertensiva: 
 P = DC x RVP; 
 O DC por si só é regulado pela FC x VS (volume sistólico) 
– onde o volume sistólico depende da contratilidade e 
volume diastólico final; 
 Fármacos anti-hipertensivos atuam sobre um desses 
parâmetros, seja