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Sinalização Celular ➱ De modo geral, como ocorre a Sinalização Celular? • Primeiro passo: as células sinalizadoras emitem moléculas de sinalização para o meio o LEC, essas substâncias irão se difundir pelo líquido intersticial ou serão transportadas pela corrente sanguínea. ↪ Essa molécula sinalizadora atuará como um ligante na proteína receptora. ↪ Esse ligante também pode ser conhecido como primeiro-mensageiro, uma fez que carrega a informação que chegará à célula-alvo. ! ! ! MOLÉCULAS S I NAL IZADORAS SÃO MED IADORES QU ÍM I COS : MOLÉCULAS SINTETIZADAS E LIBERADAS POR UMA CÉLULA QUE INDUZEM UMA RESPOSTA POR ESSA MESMA CÉLULA OU POR OUTRA ESPECÍFICA. EX: NEUROTRANSMISSORES, HORMÔNIOS, CÉLULAS HEPÁTICAS !!! • Segundo passo: as células receptoras irão receber essa molécula sinalizadora caso possuam uma proteína receptora apropriada para aquele sinal. ↪ A ligação ligante-receptor ativa o receptor, que por sua vez ativa uma ou mais moléculas sinalizadoras intracelulares. • Terceiro passo: a última molécula sinalizadora na via irá gerar uma resposta na célula. * Uma célula só será capo de responder à um sinal se ela possuir um sítio de ativação específico (composto por proteínas receptoras apropriadas para aqueles estímulo) - a relação entre o sítio de ativação e molécula sinalizadora atua como uma espécie de “sistema chave-fechadura”. * Assim que a. molécula sinalizadora se liga a proteína receptora, o metabolismo celular muda afim de produzir uma resposta. * As proteínas receptoras podem estar na membrana plasmática ou no citosol. ↪ mediador químico lipofílico: atravessa a MP e se liga à um receptor disposto no citosol. Ex: esteróides. ↪ mediador químico lipofóbico/hidrofílico: não atravessa a MP e se agrega à um receptor disposto na membrana. ➱ Tipos de Sinalização: → SINALIZAÇÃO ENDÓCRINA: o percorre longas distâncias (insulina, hormônios endócrinos - a maioria dos hormônios atuam desta maneira…) ↪ Ex: o sistema endócrino possui hormônios na hipófise que irão atuar no ovário - o hormônio irá cair na corrente sanguínea e é conduzido através da circulação sistêmica até a célula-alvo. ADH também sofre sinalização endócrina, ele é produzido por um neurônio do hipotálamo e é transportado pela circulação sistêmica até o rim. → SINALIZAÇÃO PARÁCRINA: sinais são trocados entre células próximas (células vizinhas), o MQ (mediador químico) é conduzido por uma pequena distância até a célula-alvo. - está ligada à fatores de crescimento. Ex: gástrica e somatostatina. → SINALIZAÇÃO AUTÓCRINA: célula libera um MQ que irá atuar nela mesma para manter sua própria sobrevivência . Ex: fatores de crescimento epidérmico. → SINALIZAÇÃO SINÁPTICA: transmissão neuronal ou sináptica - mecanismo específico. → SINALIZAÇÃO INTÁCRINA: MQ é sintetizado e atua intracelularmente na mesma célula que o produz. * Diferença entre a Sinalização Autócrina e Intácrina: ↪ CONTROLE INTÁCRINO: a atuação é intracelular (célula sinaliza e recebe o sinal) - o DNA irá mandar um sinal sobre qual MQ deve ser produzido, esse mediador irá até o sítio receptor disposto NO CITOSOL da própria célula, o sinal será compreendido iniciando-se uma cascata sinalizadora. ↪ CONTROLE AUTÓCRINO: o DNA da célula manda um sinal sobre qual MQ deve ser produzido, após ser sintetizado, esse MQ é mandado para fora da célula por exocitose e encontra na MP da célula que o produziu um sítio de ativação, onde ocorrerá a ligação entre a proteína receptora e o MQ, gerando uma cascata sinalizadora. ➱ Um Ligante pode ter Muitos Receptores: ↪ cé lu l as d i ferentes podem responder diferentemente a um tipo de molécula sinalizadora. ↪ dependendo da quantidade de moléculas sinalizadoras liberadas e do tempo que ela fica disponível poderão ocorrer diferentes respostas. ↪ a resposta de uma célula-alvo depende de seu receptor ou de suas vias intracelulares associadas, e não do ligante!!! ↪ ex: o neuro-hormônio adrenalina dilata os vasos sanguíneos do m. esquelético e contrai os vasos sanguíneos do intestino - isso se dá pois a adrenalina se liga a diferentes isomorfas do receptor adrenérgico nos dois tecidos. ➱ A mesma Célula pode responder a Vários Sinais: ↪ as células podem exigir sinais múltiplos para sobreviver, sinais adicionais para crescer e se dividir e ainda outros sinais para se diferenciar. * Podem existir vários ligantes para um único receptor ou um único ligante para vários receptores. ➱ A Transdução de Sinais: ↪ a proteína G funciona como um transdutor de sinais. ↪ molécula sinalizadora (MQ) → ativa um receptor de membrana → receptor ativo aciona as proteínas associadas → altera moléculas intracelulares, iniciando uma cascata de sinalização que no final vai gerar uma resposta.. ↪ o segundo mensageiro da cascata atua nos alvos intracelulares afim de gerar uma resposta. ↪ molécula sinalizadora extracelular (MQ) é o primeiro mensageiro e as moléculas intracelulares formam um sistema de segundo mensageiro. * Segundo mensageiro ocorre em receptores acoplados à uma proteína G. ↪ o transdutor converte uma forma de sinal em uma forma diferente - converte a mensagem extracelular em moléculas intracelulares que iniciam uma resposta. * Após a transdução do sinal, ocorrerá a amplificação deste. Como? A amplificação do sinal transforma uma única molécula sinalizadora em múltiplas moléculas de segundos mensageiros. * A amplificação dá ao corpo maior eficiência promovendo um grande efeito a partir de uma pequena quantidade de ligante. ➱ Os Receptores de Membrana: →RECEPTOR I ONOTRÓP I CO / RECEPTOR ACOPLADO À UM CANAL IÔNICO: ↪ dependendo do MQ que se ligar à este canal ele poderá abrir ou fechar, permitindo que um íon entre ou saia por ele. ↪ Ex: o receptor nicotínico de acetilcolina abre o canal de sódio para que Na+ entre na célula (passagem a favor do gradiente), essa entrada de sódio na célula modificará o LIC gerando uma resposta. SÓDIO ENTRA E POTÁSSIO SAI SE UM CANAL DE SÓDIO FOR ABERTO: SÓDIO ENTRA NA CÉLULA. SE UM CANAL DE POTÁSSIO FOR ABERTO: POTÁSSIO SAI DA CÉLULA. MAIOR [Na+] NO LEC MAIOR [K+] NO LIC POR ISSO Na+ entra e K+ sai (transporte a favor do gradiente) * A ENTRADA DE CA2+ ATIVA AS CÉLULAS DO RET ÍCULO SARCOPLASMÁT ICO PARA AUMENTAR A LIBERAÇÃO DO Ca2+ QUE ESTÁ “PARADO"NA CÉLULA. ↪ Rivotril atua em um receptor ionotrópico acoplado diretamente a um canal iônico, quando o Rivotril se liga ao receptor iônico do canal que está fechado, esse canal é aberto e permite a entrada de cloreto (Cl-) na célula (a favor do gradiente - cloreto entra potássio sai). Os receptores iônicos apresentam sítios alostéricos ou modulatório (sítio em uma enzima que ao ligar-se a um modulador, leva a enzima a sofrer uma mudança conformacional que pode alterar as propriedades catalíticas ou de ligação da enzima). No caso do Rivotril (que é um BZD- benzodiazepínico), ele se ligará ao GABA potencializando a entrada de cloreto na célula - alteração intracelular, o LIC já é naturalmente mais negativo e ainda entrará Cl- aumentando a quantidade de cargas negativas no LIC, com isso, algumas atividades do sistema nervoso ficam deprimidas (diminuem). S Ã O E X E M P L O S D E R E C E P T O R E S IONOTRÓPICOS: * O Nach é um receptor de acetilcolina que irá abrir um canal de sódio. * GABA atua na abertura de canais iônicos. * Nmda: é um receptor de glutamato, principal neurotransmissor excitatório do SNC - ele é capaz de abrir um canal iônico, permitindo a entrada de Ca2+ e Na+ na célula, gerando uma resposta intracelular. →RECEPTOR METABOTRÓPICO/RECEPTOR ACOPLADO À UMA PROTEÍNA G: ↪ existência de um receptor que é uma proteína transmembranar ligada à uma proteína G ↪ a proteína G é uma proteína periférica que quando ativada gera uma cascata de sinalização intracelular, fazendo com que um substrato se transforme em um segundomensageiro, que irá promover uma série de modificações dentro da célula para que ao final do processo ocorra uma resposta celular. ↪ devido a grande quantidade de etapas essa resposta é mais demorada. ↪ exemplo de atuação da proteína G: um NT é liberado em uma fenda sináptica (é o MQ = primeiro mensageiro), esse NT se liga à um receptor metabotrópico que está associado à uma proteína G, a proteína G por sua vez ativa uma enzima que irá converter ATP em AMPcíclico (AMPc). O AMPc atua como segundo mensageiro ativando a cascata de sinalização, neste caso serão ativadas proteínas quinases que poderão abrir ou fechar um canal iônico. ↪ existem diversos tipos de proteína G que são formadas por diferentes subunidades e funcionam como transdutor de sinais. Quando a proteína não está ativada (isso significa que nenhum receptor chegou até ela), todas suas subunidades estão acopladas - assim que ela for ativada (algum MQ se liga ao receptor metabotrópico), a subunidade α da proteína G se desloca lateralmente em direção à enzima adenilato ciclase, que é a enzima responsável por produzir o AMPc (segundo mensageiro). ↪ para proteína G poder se deslocar lateralmente quando ativada ela precisa de de energia - essa energia é proveniente do GTP (guanina trifosfato), que será responsável pro transportar a subunidade α até a enzima adenilato ciclase para produção de AMPc. - AUSÊNCIA DE MQ → SUBUNIDADES DA PROTEÍNA G ACOPLADAS → GDP (guanina difosfato) LIGADO AS SUBUNIDADES. - PRESENÇA DE MQ → ATIVAÇÃO DA SUBUN IDADE α DA PROTEÍNA G → MOLÉCULA DE GTP (guanina trifosfato) SE LIGA À SUBUNIDADE α DA PROTEÍNA G F O R N E C E N D O E N E R G I A À E L A → SUBUNIDADE α SE DESLOCA EM DIREÇÃO A ENZIMA ADENILATO CICLASE AFIM DE PRODUZIR AMPc. * Transformação de GDP → GTP: molécula ganha um fosfato através de uma reação de fosforilação - a molécula de GTP tem mais energia para descolar a enzima adenilato ciclase para produzir AMPc. * O AMPc é um nucleotídeo sintetizado no interior das células a partir do ATP, sob ação de uma enzima ligada à membrana, a adenilato ciclase ∴ ATP na presença de adenilato ciclase é capaz de produzir o segundo mensageiro AMPc, responsável pela cascata de sinalização. * mAch é um receptor de acetilcolina ligado à uma proteína G. • A Proteína Gs: ↪ assim que ativada estimula a formação do segundo mensageiro (AMPc) - tem ação excitatória. ↪ Porque administrar noradrenalina durante a parada cardíaca? A proteína Gs possui um receptor α-noradrenérgico acoplado - a noradrenalina se liga ao receptor metabotrópico que está ligado à uma proteína Gs (excitatória) , isso ocasiona o deslocamento da subunidade α ativando a enzima adenilato ciclase que transforma ATP em AMPc (segundo mensageiro). O AMPc por sua vez ativará a proteína quinase (que atua como uma enzima) abrindo os canais de Ca2+ através de uma reação de fosforilação, permitindo a entrada de Ca2+ na célula muscular cardíaca estimulando a contração celular e consequentemente o aumento da frequência cardíaca. • A Proteína Gi: ↪ assim que ativada diminui a formação do segundo mensageiro (AMPc) - tem ação inibitória. ↪ ex: noradrenalina se liga ao sítio receptor e ativa a proteína Gi que irá inibir a atividade da adenilato ciclase - inibindo a ação desta enzima todo resto da cascata de sinalização é interrompida! Consequência: o potássio fica preso dentro da célula devido a não abertura dos canais de potássio. Isso leva à uma alteração intracelular devido ao impedimento da saída dessa substância (célula fica muito positiva no meio intracelular devido ao impedimento da saída do íon K+). • A Proteína Gq: ↪ assim que ativada gera duas cascatas sinalizadoras IP3 e DAG - gera a ativação celular. ↪ ex: um NT se liga ao sítio receptor acoplado à proteína Gq, que ativa a subunidade α deslocando- se e ativando a enzima fosfolipase do tipo c, essa fosfolipase c hidrolisa os fosfolipídeos de membrana transformando-os em dois mensageiros distintos: o IP3 e o DAG (atuam como segundos mensageiros) ∴ teremos duas cascatas de sinalização distintas. ↪ O IP3 atua no retículo endoplasmático (que é nosso reservatório intracelular de Ca2+) da célula abrindo os canais de Ca2+ do R.E - cálcio sai a caminho do citoplasma mas não sai da célula. * Quando o Ca2+ está livre no citoplasma ele ativa as enzimas lipase e protease, podendo gerar uma série de alterações intracelulares, por isso ele permanece preso dentro do R.E. ↪ O DAG é uma proteína quinase do tipo c que gera uma série de eventos na célula. * Vantagem em ter dois mensageiros: mais proteínas g’s serão ativadas → maior ativação de adenilato ciclase → maior produção de segundos mensageiros → maior ativação da proteína quinase → maior abertura/fechamento de vários canais iônicos, ou seja, O SINAL É AMPLIFICADO. → RECEPTOR ENZIMÁTICO: ↪ possuem duas regiões: uma receptora, voltada a face extracelular da MP e uma região enzimática voltada ao citoplasma da célula. ↪ a ligação do MQ ao receptor ativa a enzima dos receptores, que são proteínas quinases, como por exemplo a tirosina-quinase ou guanilato-quinase que são enzimas amplificadoras que convertem GTP em GMPc (atua como segundo mensageiro assim como o AMPc) - a tirosina quinase (TK) transfere o grupo fosfato do ATP para uma tirosina de uma proteína ↪ alguns receptores de hormônios peptídicos, como os da insulina tem atividade tirosina-cinase para produção de GMPc. (segundo mensageiro). → RECEPTOR INTEGRINA: ↪ I N T E G R I N A S = P R O T E Í N A S TRANSMEMBRANARES que medeiam a coagulação do sangue, o processo de cicatrização, o reconhecimento de respostas imunes e o movimento celular durante o desenvolvimento. ↪ No lado extracelular da membrana, os receptores integrina ligam-se às proteínas da matriz extracelular ou a MQ como anticorpos e moléculas envolvidas na coagulação sanguínea. ↪ Dentro da célula, as interinas atuam como proteínas de ancoragem. ↪ Os MQ que se ligam ao sítio ativo dos receptores integrinas fazem com que estas ativem enzimas intracelulares ou a alterar a organização do citoesqueleto (por serem proteínas de ancoragem). ↪ A importância dos receptores integrina é ilustrada por doenças herdadas, nas quais o receptor está ausente. Em uma dessas doenças, as plaquetas – fragmentos celulares que desempenham um papel-chave na coagulação sanguínea não possuem um receptor integrina. Consequentemente, a coagulação sanguínea torna-se defeituosa nesses indivíduos.
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