Contração do músculo liso

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CONTRAÇÃO DA MUSCULATURA UTERINA
…………………………..INTRODUÇÃO……………………
❖ Os músculos lisos podem-se contrair
em resposta à transmissão sináptica
neuromuscular ou ao acoplamento
elétrico.
> Como o músculo esquelético, o músculo liso
recebe impulsos sinápticos do sistema
nervoso.
● Os impulsos sinápticos para o músculo
liso diferem daqueles do músculo
esquelético de duas maneiras:
○ I: os neurônios são parte do
SNA e não do sistema nervoso
somático.
○ II: o neurônio faz múltiplos
contatos com uma célula de
músculo liso.
● Em cada ponto de contato, o diâmetro
do axônio se expande para formar uma
série de saliências chamadas
varicosidades que contêm os
componentes pré-sinápticos para a
liberação vesicular do transmissor.
○ Cada varicosidade �ca perto da
membrana pós-sináptica da
célula de músculo liso, mas há
pouca especialização na
membrana pós-sináptica.
○ Em vez de serem agrupados bem
próximos entre si na junção
neuromuscular, como no
músculo esquelético, os
receptores dos
neurotransmissores no músculo
liso �cam mais espalhados
através da membrana
pós-sináptica.
MECANISMOS DE COMUNICAÇÃO
INTERCELULAR
● A célula de músculo liso pode receber
impulsos de mais de um neurônio.
● Há pouco acoplamento elétrico (junções
comunicantes) entre essas células de
músculo liso, e desse modo, cada célula
pode contrair-se de modo independente
da célula vizinha > células independentes
> músculo liso multiunitário.
○ Controle mais �no
○ Íris, corpo ciliar do olho,
músculos piloeretores, alguns
vasos sanguíneos…
● Músculo liso unitário ou músculo
liso visceral > extensa comunicação
intercelular, como as cels do músculo
cardíaco > útero, TGI…
…………...POTENCIAIS DE AÇÃO DOS MÚSCULOS LISOS……….
Em comparação com o músculo esquelético e
cardíaco, os quais produzem potenciais de ação
que iniciam as contrações, as cels do músculo liso
produzem uma ampla faixa de variações de Vm
que podem iniciar ou modular a contração.
● Os potenciais que são similares aos dos
músculos esqueléticos podem ser vistos
nos músculos lisos unitários, e em alguns
multiunitários.
● Algumas cels do músculo liso podem
gerar potenciais prolongados, com platô
proeminente.
CONTRAÇÃO DA MUSCULATURA UTERINA
● Outras não podem gerar potenciais de
modo algum.
○ Vm se modi�ca de modo
graduado, ao invés do modo
tudo ou nada.
○ Estímulos: fatores humorais
circulantes e locais, estímulos
mecânicos (alongamento da
célula).
○ Mudanças graduadas =
hiperpolarização ou
despolarização.
○ Se a soma das despolarizações
graduadas leva o Vm acima do
limiar (na cel de músculo liso
capaz de produzir um PA),
ocorre um PA.
> Os potenciais de ação costumam ser vistos em
músculos lisos unitários.
DESPOLARIZAÇÃO
● Subida lenta e duração mais longa
(~100ms)
● Tipos de potencial: ponta simples, ponta
seguida por um platô ou série de pontas
no tipo de ondas lentas do Vm.
○ A subida ou fase de
despolarização re�ete a abertura
de canais de Ca+2 controlados
por voltagem.
● A corrente de Ca+2 para dentro
despolariza ainda mais a célula, e assim,
mais canais de Ca+2 se abrem.
● A velocidade de subida do potencial de
ação no músculo liso é mais lenta pois os
canais de Ca abrem-se mais lentamente
que os de Na no músculo esquelético e
cardíaco.
REPOLARIZAÇÃO
● Também é relativamente lenta. Por quê?
a. Canais de Ca controlados por
voltagem são inativados
lentamente.
b. Fase de repolarização do
potencial de ação re�ete a
ativação mais lenta dos canais
de K controlados por
voltagem, e alguns canais de
K controlados por Ca.
OBS!!
Algumas células de músculos lisos possuem
canais de Na rápidos controlados por
voltagem, mas não parecem ser necessários para a
geração do PA.
- Qual a f unção? Ativação mais rápida
dos canais de Ca controlados por
voltagem, contribuindo pra uma
despolarização mais rápida.
● Em alguns músculos lisos unitários, a
repolarização é tão demorada que o
traçado do PA mostra um platô
proeminente.
○ Os PAs em platô ocorrem no
músculo liso do trato
geniturinário (ureteres,
bexiga, útero).
○ O platô Vm longo permite
que a entrada de Ca continue
por um período maior. Desse
modo, tem-se uma maior
[Ca]i, prolongando a
contração.
……………….Atividade elétrica espontânea………………..
As células do músculo liso passam por estímulo
neural, hormonal e mecânica, alterando o Vm.
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● No entanto, algumas delas são capazes de
iniciar uma atividade elétrica
espontânea:
○ Propriedades dependentes do
tempo e da voltagem das
correntes iônicas que produzem
aumento espontâneo nas
correntes de in�uxo
(despolarização/Ca) ou e�uxo
(hiperpolarização/K).
○ As correntes de marca-passo
fazem com que a célula se
despolarize até que o Vm até o
limiar, desencadeando o PA.
● A atividade elétrica espontânea pode
resultar em oscilações regulares,
repetitivas, no Vm.
○ Chamadas de ondas lentas,
uma vez que o Vm oscila várias
vezes por minuto.
Hipótese de origem:
1) Canais de Ca controlados por voltagem,
no Vm repouso - despolarizam a célula o
su�ciente para abrir mais canais de Ca >
despolarização progressiva > in�uxo de
Ca.
2) Aumento de [Ca]i ativa canais de K
dependentes de Ca > hiperpolarização
progressiva e término da fase de
despolarização.
ATENÇÃO!!
Essas despolarizações periódicas e aumentos da
[Ca2+]i causam contrações tônicas, periódicas,
do músculo liso.
………….Ativação da contração do músculo liso…………..
Vias utilizadas pelas células do músculo liso para
produzir aumento na [Ca]i que desencadeia a
contração:
1) entrada de Ca pelos canais controlados
por voltagem em resposta à
despolarização celular.
2) liberação de Ca pelo RS.
3) entrada de Ca pelo canais independentes
de voltagem.
ENTRADA DE CÁLCIO PELOS CANAIS
CONTROLADOS POR VOLTAGEM
● Estímulo: despolarização graduada ou
potenciais de ação.
● Em qualquer caso a despolarização pode
produzir um in�uxo de Ca através de
canais de Ca do tipo L controlados por
voltagem.
LIBERAÇÃO DE CÁLCIO DO RS
● Pode ser induzida por Ca:
No músculo liso, a relação entre a membrana
plasmática e o RS não é tão regularmente
organizada quanto no músculo estriado.
Contudo, acoplamentos densos de elétrons têm
sido observados unindo a junção entre as
membranas celulares e elementos do RS no
músculo liso. Embora a CICR ocorra nas células
dos músculos lisos sob certas condições, essa
requer níveis de [Ca2+]i que são mais altos do
que aqueles que ocorrem tipicamente em
condições �siológicas e seu papel continua
obscuro.
● Pode ser mediada por IP3 (canal receptor
inositol 1,4,5-trifosfato) (canal de Ca
controlado por ligante): via mais
importante!
A existência dessa via é con�rmada pela
observação de que alguns agonistas extracelulares
podem desencadear a contração do músculo liso
com mínima despolarização e in�uxo de Ca2+
desprezível.
CONTRAÇÃO DA MUSCULATURA UTERINA
Além disso, mesmo para agonistas como a
serotonina e norepinefrina, que ativam uma via
de in�uxo de Ca+2, o aumento de [Ca]i é
desproporcional ao esperado do in�uxo de Ca
sozinho.
- alguns agonistas causam contração do
músculo liso desencadeando a produção
de IP3, que se liga a um receptor
especí�co da membrana do RS do
músculo liso.
ENTRADA DE CÁLCIO PELOS CANAIS
INDEPENDENTES DE VOLTAGEM
Quando se tem uma eventual depleção dos
estoques de Ca no RS, vê-se a ativação dos
canais de Ca operados por estoque (SOCs) - que
fazem a mediação do in�uxo de Ca pela
membrana celular.
● Ca entrando pelos SOCs permite que a
[Ca]i permaneça elevada mesmo após a
depleção do RS, e também parece repor
essas reservas.
Tanto a liberação de Ca2+ do RS quanto a
entrada de Ca2+ via SOCs são independentes de
voltagem. Esses dois mecanismos fornecem o
Ca2+ que é a base de uma forma de acoplamento
farmacomecânico. Portanto, fármacos,
neurotransmissores excitatórios e hormônios
podem induzir a contração do músculo liso que é
independente da geração de potencial de ação,
conforme discutido na seção anterior.
………...Ciclo das pontes cruzadas no músculo liso……….
● Controlado pela fosforilação da cadeia
leve de miosina pela quinase da cadeia
leve de miosina.● Actina e miosina no músculo liso não
são altamente organizadas, como no
esquelético e cardíaco, por isso, não
exibem estriações características.
● Filamentos de actina são orientados
paralelamente ou obliquamente ao longo
do eixo da célula.
○ Múltiplos �lamentos de
actina: corpos densos.
○ Corpos densos são
encontrados abaixo da MP, e
no interior do miócito.
● Os �lamentos grossos (miosina) são
distribuídos entre os �lamentos �nos e
são menos abundantes.
> Mecanismo diferente das pontes cruzadas:
O aumento de [Ca]i inicia uma cadeia lenta de
eventos que aumenta a atividade da ATPase da
miosina.
1. Ligação de 4 íons Ca à calmodulina
(intimamente relacionada com a
troponina C do músculo estriado).
2. Complexo Ca-CaM ativa a enzima
quinase da cadeia leve de miosina
(MLCK), que faz a fosforilação da cadeia
leve reguladora associada a molécula de
miosina II.
a. A fosforilação altera a
conformação da cabeça da
miosina, que aumenta muito
sua atividade de ATPase e
prossegue para interagir com a
actina e agir como motor
molecular.
b. Calmodulina: responsável pela
contração-disparo.
> A ciclagem das pontes cruzadas ocorre em uma
frequência menor no músculo liso, mas a geração
de força pode ser tão grande ou maior, se
comparado aos músculos esqueléticos e cardíaco.
● Hipótese: pontes cruzadas permanecem
intactas por um período maior em cada
ciclo: taxa mais lenta de liberação de
ADP pela miosina do músculo liso.
CONTRAÇÃO DA MUSCULATURA UTERINA
…………………Término da contração………………………..
Como o Ca2+ desencadeia a contração do
músculo liso ao induzir a fosforilação da miosina
reguladora de cadeia leve, a mera restauração da
[Ca2+]i ao seu valor baixo de repouso pode não
permitir o relaxamento muscular.
● O relaxamento do músculo liso requer a
desfosforilação da miosina de cadeia
leve (MLC), que é realizada pela
fosfatase da cadeia leve da miosina.
● Essa fosfatase é um heterotrímero
consistindo em subunidades com massas
moleculares de 130, 20 e 37 kDa. A
subunidade de 130 kDa confere
especi�cidade ao ligar-se à miosina; a
proteína de 37 kDa é a subunidade
catalítica responsável pela atividade de
desfosforilação.