supressores de tumor

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Patologia 
Supressores Tumorais 
Genes supressores de tumor: 
• Controle da multiplicação e da 
diferenciação celular 
• Evitam a reprodução descontrolada das 
células 
• “freios” da divisão celular 
• Em geral precisam ter os dois alelos 
afetados para induzir o câncer 
(comportamento recessivo) 
• Observação: Oncogenes – dependem 
apenas de um cópia ativa do gene para 
manifestar o fenótipo (comportamento 
dominante) 
“Atuam como um sistema coordenado e eficaz que 
impede a proliferação celular desordenada após 
agressões” 
A atuação de um oncogene em uma célula com 
sistema de genes supressores de tumor íntegro 
não resulta em proliferação celular aumentada ou 
neoplasia. 
Formas de atuação: 
• Controlam o ciclo celular 
• Fatores de crescimento 
• Vias que ativam a apoptose 
• Estimulam a diferenciação e inibem 
mitoses 
• Codificam proteínas que regulam a inter-
relação do citoesqueleto com a MEC 
 
➢ Pontos de checagem do ciclo celular (check-
points): 
• G1/S: mediada principalmente por p53 → 
induz o inibidor de ciclo celular p21 
• G2/M: envolve tanto mecanismo p53-
dependentes quanto independentes 
 
Gene TP53: 
• É o gene supressor de tumor mais 
comumente relacionado aos cânceres 
humanos 
• > 50% dos tumores humanos possuem 
mutações nesse gene 
• Guardião do genoma 
• “policial molecular”: evita a propagação de 
células geneticamente danificadas 
• É a forma mais comum de alteração 
genética em tumores humanos 
• Alteração em TP53 favorece a progressão 
tumoral, pois são mais comuns em 
cânceres avançados e/ou metastáticos 
• Fenótipo neoplásico: perda dos dois alelos 
dos genes (herdada/adquirida) 
• Curiosidade: a proteína p53 anormal tem a 
capacidade de se ligar e inativar a p53 
normal – por isso o fenótipo maligno pode 
se manifestar mesmo quando há mutação 
de apenas um alelo do gene – MUTAÇÃO 
DOMINANTE NEGATIVA 
• Síndrome de Li-Fraumeni: 
- raramente alguns indivíduos herdam um 
alelo TP53 mutante 
- nessa síndrome os indivíduos herdam um 
alelo TP53 defeituoso 
- predispõe o individuo ao 
desenvolvimento de tumores malignos 
- probabilidade 25x maior de desenvolver 
um tumor maligno aos 50 anos 
 
• Gene TP53: em caso de lesão ao DNA: 
- liberação de p53 de seu inibidor – mdm2 
- ativação de proteínas inibidoras do ciclo 
celular (p21) 
- inibem o complexo ciclina/cdk (controle 
do ciclo) 
- tempo para reparo ou apoptose (Bax) 
- bloqueio da célula em G1 
 
• A p53 impede a transformação maligna por 
meio de 3 mecanismos integrados: 
- ativação da interrupção temporária do 
ciclo celular – quiescência 
- indução da interrupção permanente do 
ciclo celular – senescência 
- ativação da morte celular programada – 
apoptose 
 
 
P53 x Angiogênese: 
Em normalidade, a p53 pode: 
- estimular a expressão de moléculas anti-
angiogênicas 
- reprimir a expressão de moléculas pró-
angiogênicas 
→ a perda da p53 nas células tumorais gera um 
ambiente mais permissivo para a angiogênese 
P53 x Tratamento: 
• O efeito da radio e quimioterapia se faz por 
agressão ao DNA, resultando em apoptose 
→ tumores com alteração em p53 sofrem 
menos apoptose, por isso respondem 
menos a esses tratamentos 
“As proteínas transformantes de diversos vírus de 
DNA, incluindo a proteína E6 do HPV, podem se 
ligar ao p53 e promover a sua degradação” 
• Primeiro gene descrito foi o RB 
(retinoblastoma) 
 
O acúmulo de células neoplásicas pode resultar: 
• Ativação dos oncogenes – promotores do 
crescimento 
• Inativação de genes supressores de tumor 
– suprimem o crescimento 
• Mutações nos genes que regulam a 
apoptose 
Genes da apoptose: 
• Bcl-2 (anti-apoptóticos) 
• Bax (pró-apoptóticos) 
- o p53 é um importante gene pró-apoptótico que 
induz a apoptose em células que não são capazes 
de reparar o dano ao DNA 
- as ações da p53 são mediadas em parte por 
ativação transcricional de BAX 
Família MMR: 
• Genes responsáveis por reparo de 
pareamento errado do DNA 
• hMSH2, hMSH6, hMLH1 e hPMS2 
Família UVDR: 
• Genes que atuam no reparo do DNA após 
lesão por radiação UV 
• Xeroderma pigmentoso: doença 
hereditária na qual os indivíduos são 
incapazes de reparar os dímeros de 
pirimidina formados (radiação UV), há a 
formação de vários cânceres de pele 
mesmo em pacientes jovens. 
Telômeros: 
• Formam as extremidades dos 
cromossomos 
• São estruturas constituídas por fileiras 
repetitivas de proteínas e DNA não 
codificante 
• Cada vez que a célula se divide, os 
telômeros são ligeiramente encurtados 
Quando muito curtos, a célula perde completa ou 
parcialmente a sua capacidade de divisão celular. 
• A maioria das células humanas saudáveis 
normais possuem uma capacidade de 60 a 
70 duplicações 
• Fenômeno relacionado ao encurtamento 
progressivo dos telômeros nas 
extremidades dos cromossomos 
• Interrupção do ciclo celular mediada por 
p53 e Rb 
• Telomerase é uma enzima e tem como 
função adicionar sequências especificas e 
repetitivas de DNA à extremidade 3’ dos 
cromossomos, onde se encontra o 
telômero 
• A telomerase geralmente esta ausente ou 
expressada em níveis muito baixos na 
maioria das células somáticas 
• A manutenção do telômero é observada 
em virtualmente todos os tipos de 
cânceres 
Angiogênese: 
• Os tumores sólidos não são capazes de 
crescer além de 1 a 2 mm sem 
vascularização 
• Células cancerosas são capazes de: