Neoplasias - bases moleculares

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Neoplasias 
Câncer: 
• Proliferação celular descontrolada; 
• Resistência à apoptose; 
• Neo – novo → Neoplasia – nova formação 
• Células não funcionais; 
• Disseminação metástases; 
• Evasão do sistema imune; 
Mutações: anormalidades no DNA (mutações 
somáticas ) 
Mudanças epigenéticas: metilação, alteração de 
histonas e iRNAs 
Processo lento → acúmulo de mutações e alterações 
epigenéticas (expressão dos genes), seleção de células 
mais adaptadas; 
As células que conseguem + proliferação e evasão do 
sistema imune → são mais adaptadas; 
• Genética; 
• Fatores ambientais; 
• Mutações adquiridas; 
Células que sofrem mutações → acúmulo de mutações 
→ aparecimento de tumor de células 
Diversas células podem ser mutadas, mas as mais 
adaptadas que são capazes de originar a neoplasia de 
forma “eficaz” 
São células genéticas instáveis, com duplicações, 
deleções e translocações; 
• Relacionados com defeitos na capacidade de 
reparar o DNA lesado ou corrigir erros de 
replicação 
• Defeitos no fundo mitótico, segregação 
cromossômica danificada 
CARACTERÍSTICAS DE CÉLULAS NEOPLÁSICAS: 
• Evasão do sistema imune: muitas escondem o MHC 
I, para não apresentar os antígenos tumorais 
(deixam de expressar) 
• Sem necessidade de adesão tecidual 
• Metabolismo acelerado: consumo de glicose e 
produção lactato (glicose marcada com outras 
substâncias para diagnóstico); 
• Lactato: ausência de possibilidade de produção de 
glicose, aumenta ácido lático; 
• Resistência à apoptose 
• Proliferação descontrolada: independente do 
estímulo externo 
Estroma: estrutura para o tumor 
Tecido conectivo normal, contendo fibroblastos e 
leucócitos inflamatórios, células endoteliais e células 
musculares lisas; 
Ciclos de reparo e dano tecidual, podem originar 
neoplasias; 
Microambiente tumoral: muitos tipos celulares, células 
endoteliais, periócitos, fibroblastos, etc; 
DESENVOLVIMENTO DO TUMOR: 
• Divisão celular aumentada + apoptose normal 
• Divisão celular normal + apoptose diminuída 
• Divisão anormal + apoptose reduzida 
Aumento na divisão e redução de apoptose 
contribuem para tumorigênese. A apoptose compensa, 
no tecido normal, a divisão celular 
Muitas células neoplásicas morrem por necrose, 
devido à competição por O2 e nutrientes; 
GENÉTICA DO CÂNCER 
 
Proliferação celular → indução/ ganho de função 
• Controle do ciclo, apoptose → perde função; 
Oncogenes: ganho de função 
 Derivados de proto-oncogenes 
 Conduz célula para malignidade 
Genes supressores de tumores → perda de funções 
P53 → indução de apoptose (é reduzido em algumas 
neoplasias) 
Mutações de superatividade → ganho de função 
 Oncogene promove transformação celular 
Mutações de redução de atividade → perda de função 
 
Ganho de Função 
• Oncogenes 
Deleção ou mutações pontuais → proteína hiperativa, 
mesmo em concentrações normais 
• Aminoácidos, conformações diferentes; 
• Domínio intracelular de receptores agindo na 
ausência de ligante 
Mutações reguladoras → superexpressão gênica, 
quantidades exacerbadas de produção proteica 
Amplificação do gene → proteína normal 
superproduzida 
Estabilização da proteína – resistência à degradação 
Rearranjo cromossômico: 
 Sequências reguladoras de DNA vizinhas, causam 
superprodução de proteína normal 
 Fusão a gene ativamente transcrito produz 
proteína de fusão hiperativa 
Translocações cromossômicas que produzem 
proteínas diferentes; 
• Cromossomo Philadelfia – translocação 9-22, 
produção de proteína hiperativa; 
Perda de função: 
• Genes supressores de tumor 
• Distribuição anormal dos cromossomos durante a 
mitose 
• Alterações genéticas e epigenéticas 
Vias de perda de cópia normal de gene supressor de 
tumor – alterações nas sequências de DNA (exemplo 
Rb) 
1. Não disjunção causa perda do cromossomo; 
2. Perda do cromossomo – duplicação cromossômica; 
3. Conversão do gene durante recombinação; 
4. Evento de recombinação mitótica 
5. Deleção; 
6. Mutação pontual 
Podem ocorrer metilação do DNA, empacotamento de 
gene na cromatina, impedindo expressão de um gene 
supressor, por exemplo. 
Mutações condutoras: 
• Decisivas no desenvolvimento 
Mutações passageiras: 
• Resultado da instabilidade genética 
• Irrelevante para o desenvolvimento 
Câncer → mutações + alterações genéticas 
Vias principais: 
• Acúmulo de várias mutações; 
 
1. Controle de crescimento: mTOR 
2. Controle de divisão: produção de ciclina, CDK; 
- Perda de cópias do gene Rb – retinoblastoma – divisão 
excessiva 
3. Controle de resposta a estresse e dano: p53, 
apoptose, parada de ciclo, BRCA, recombinação 
homóloga; 
4. Reativação de gene silenciado da telomerase → 
reversão da senescência 
- Via do mTOR alterada: inibição da apoptose → ganho 
de função; 
- Célula não morre; 
A via da Rb não vai controlar o ciclo celular e produção 
de G1 e S ciclinas não vai ocorrer; 
Produção intermitente de mitose; 
 
• PIP2: fosfatidilinositol 4,5-difosfato 
• PIP3: fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato 
• Akt: proteína cinase B 
• PDK: piruvato desidrogenase cinase 
• mTOR: mammalian target of rapamycin 
• Bad: Bcl-2-associated death promoter 
Síndromes genéticas 
Células tumorais progridem em vários subclones, 
formando outras populações, que conforme são 
adaptadas, proliferam. 
METÁSTASES 
Metástases: processos de origem ainda não 
elucidados; 
Célula tumoral que invade o tecido e vaso sanguíneo e 
desenvolve em tecidos diferentes, geralmente longe da 
onde originaram; 
Barreiras: 
São difíceis e ineficientes, quando as etapas em que 
muitas células são perdaidas; células tumorais 
altamente metastáticas possuem mais sucesso 
Ou seja, células mais “perigosas” são mais eficazes de 
realizar essa evasão, por isso a gravidade está 
relacionada com a capacidade de evasão e adaptação; 
 
K-Ras: multiplicação e diferenciação celular 
B-catenina: regulação transcricional 
Apc: regulação β-catenina e microtúbulos (defeitos no 
fuso mitótico – alterações cromossômicas) 
Receptor TGF-beta II e Samd4: multiplicação e 
diferenciação celular 
 
Algumas técnicas são eficazes para rastreio genético de 
alterações nos genes clássicos para determinados tipos 
de câncer; 
 
Anomalias podem ser grosseiras, separação de 
cromossomos e alterações no fuso mitótico; 
Alterações no reparo, em casos de cariótipo normal; 
Translocação cromossômica que leva a alteração 
genética: entre 9-22, para rastreio de cromossomo 
Filadélfia; 
• 9q+ e 22q- 
• O 9 fica maior e o 22 menor 
• BCR-ABL tirosina quinase: hiperativa; 
• Atividade enzimática anormal da tirosina quinase 
• Inibidores da BCR-ABL tirosina quinase -
tratamento 
• 95% das leucemias mieloides crônicas 
• Regulação do ciclo celular, proliferação, 
diferenciação, mobilidade e a sobrevivência ou 
morte celular 
Câncer: 
Fatores genéticos → alterações herdadas; 
Fatores ambientais → vírus, sedentarismo, 
carcinógenos químicos, alimentação, alterações no 
DNA, epigenética 
Crescimento contínuo, alterações na morfologia e no 
metabolismo celular, perda de inibição de crescimento 
Infecções persistentes que podem estimular o 
crescimento descontrolado, transformação ou 
imortalização da célula 
Vírus oncogênicos 
• Ativação ou fornecimento genes de estimulação de 
crescimento 
• Indução de citocinas (inflamatórias) estimulantes 
do crescimento (reparo) 
• Evasão do apoptose 
• Remoção de mecanismos inerentes de interrupção 
da síntese do DNA e crescimento celular 
Hepatite B e C – neoplasias hepáticas; HPV – colo; 
Epstein-Barr – leucemias; 
TRATAMENTO 
Bloqueio de alterações específicas: bloqueio de 
receptores de hormônios, bloqueio de atividade de 
enzimas hiperativas; 
• Imunoterapia; 
• Bloqueio da divisão; 
FÁRMACOS 
• A maioria é inespecífica; 
Filadélfia positivo: imatinbe → é específico para o 
tratamento; 
Os fármacos podem bloquear vias, como a de Ras-
MAP-cinase 
Umabe – anticorpos; 
Bloqueio de vias de sinalização 
Anticorpos monoclonais;Estimulação da imunidade antitumoral; 
Vacinação com Ag tumorais – estimulação da resposta 
imune 
Imunoterapia passiva 
Terapia celular adotiva com células antitumorais – 
Tcar: transferência de células imunes, antitumorais 
para um hospedeiro portador de tumor 
PROJETO GENOMA HUMANO 
• 3,2 bilhões de nucleotídeos 
• Muitos genes ainda sem função conhecida 
• 2% de regiões codificantes 
• 99,9% de homologia entre pessoas 
• Similaridade com genes de outras espécies; 
• Sequências associadas a condições patológica; 
Splicing: ampliação das variantes proteicas 
Alguns genes possuem funções estruturais também, 
como nos casos dos telômeros, que são não 
codificantes; 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
Aula UNIRV: Prof Heliara Spina 
Referências: Biologia Molecular – ALBERTS;