Hiperprolactinemia: Definição, Fisiologia e Etiologia

Prévia do material em texto

Hiperprolactinemia 
 Andressa Ferreira Andrade 
 DEFINIÇÃO 
A hiperprolactinemia, definida como aumento do nível sérico de prolactina (PRL) acima do limite superior da 
normalidade, é uma causa frequente de hipogonadismo hipogonadotrófico adquirido. 
Trata-se do distúrbio hormonal mais frequente do eixo hipotalâmico-hipofisário. De fato, está presente em 10 a 25% das 
mulheres com amenorreia secundária ou oligomenorreia, em aproximadamente 30% das pacientes com galactorreia ou 
infertilidade e em 75% daquelas com amenorreia e galactorreia. 
 FISIOLOGIA DA PROLACTINA 
A PRL é primariamente produzida e secretada pelas células lactotróficas da hipófise anterior. Ela é também 
produzida em locais extra-hipofisários, incluindo ovários, glândulas mamárias e endométrio, próstata, linfócitos e 
células hematopoéticas, pele, tecido adiposo, timo, sistema linfático, endotélio e cérebro. 
A secreção de PRL pela hipófise apresenta um ritmo circadiano com níveis mais altos durante o sono e menores durante 
a vigília. O hipotálamo exerce influência predominantemente inibitória sobre a secreção da PRL por meio de fatores 
inibitórios da PRL, que alcançam a hipófise via sistema porta-hipotálamo-hipofisário. 
 
Dentre os fatores inibitórios da PRL, o principal representante é a dopamina, que é vastamente produzida pelas células 
tuberoinfundibulares e o sistema dopaminérgico túbero-hipofisário-hipotalâmico. A dopamina atua mediante a ligação 
aos receptores D2 (D2R) nas células lactotróficas hipofisárias. Isso resulta em regulação negativa da expressão do gene 
da PRL, secreção reduzida da PRL e diminuição da proliferação dessas células. Outros fatores inibitórios da PRL são o 
ácido gama-aminobutírico (GABA) e a somatostatina. 
Estudos recentes em ratas fêmeas mostraram que a kisspeptina aumenta a secreção de PRL por meio da inibição dos 
neurônios dopaminérgicos tuberoinfundibulares. Em contrapartida, a PRL inibe a expressão da kisspeptina no núcleo 
arqueado e, consequentemente, a secreção de hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) e gonadotrofinas. Tal 
achado justificaria o hipogonadismo observado na hiperprolactinemia. 
A função primordial da PRL é propiciar a lactação após o parto, além de participar, durante a gravidez, juntamente 
com os estrógenos, do desenvolvimento mamário necessário para uma adequada amamentação. Nas adrenais, PRL 
estimula a secreção de andrógenos, cortisol e aldosterona. Ela também tem sido implicada na ativação do eixo 
hipotalâmico-hipofisário-adrenal induzida pelo estresse. 
 CARACTERÍSTICAS DA PROLACTINA 
A prolactina humana é um hormônio heterogêneo nas suas principais formas circulantes. 
 ETIOLOGIA 
A hiperprolactinemia não é uma doença, e sim uma anormalidade laboratorial que pode resultar de causas 
fisiológicas, farmacológicas e patológicas. Entre 770 casos de hiperprolactinemia não fisiológica acompanhados em 
dois centros de referência de neuroendocrinologia em Recife, prolactinomas representaram a etiologia mais frequente 
(31,4%), seguidos do uso de medicamentos (20,2%) e macroprolactinemia (15,7%). 
 
 Causas fisiológicas 
As mais importantes causas fisiológicas de hiperprolactinemia são gravidez e lactação. Estresse de qualquer etiologia 
pode elevar a PRL, seja psicológico, induzido por exercícios, dor ou doença aguda. O exercício aumenta a PRL em 
uma magnitude proporcional à intensidade e à duração da atividade. Foi observada elevação da PRL após exercícios 
aeróbicos e anaeróbicos, mas é maior em exercícios anaeróbicos de alta intensidade. Acredita-se que o pico da PRL 
ocorra após o exercício e, portanto, sugere-se evitar atividades vigorosas por pelo menos 30 minutos antes da coleta de 
sangue para medição da PRL. Contudo, o paciente não necessita ficar de repouso para coleta da amostra, diferentemente 
do que se preconizava no passado. 
Leves aumentos nos níveis de PRL (geralmente < 60 ng/mℓ; máximo de 100 ng/mℓ) podem ser causados pelo estresse 
da punção venosa – o mesmo é valido para a estimulação mamária. Como a PRL tem uma secreção pulsátil, pode 
haver variação dos seus níveis durante o dia. Portanto, um valor elevado deve ser confirmado pelo menos uma vez, a 
menos que os níveis estejam inequivocamente elevados (p. ex., > 100 ng/mℓ). 
O ato de amamentar é um forte estímulo fisiológico para a secreção de PRL, possivelmente pela liberação dos 
lactotrofos da inibição tônica da dopamina. TRH, vasopressina, ocitocina e salsolinol também foram propostos como 
fatores envolvidos na liberação de PRL induzida pela sucção do mamilo. 
A hiperprolactinemia é um achado bem estabelecido durante a gravidez normal, sendo decorrente do hiperestrogenismo 
gestacional característico. A PRL aumenta progressivamente ao longo da gestação, atingindo valores > 450 ng/mℓ no 
último trimestre. 
 Causas farmacológicas 
Elevação da PRL secundária ao uso de medicamentos representa a causa mais comum de hiperprolactinemia não 
fisiológica. Diferentes mecanismos estão envolvidos, tais como redução da atividade dopaminérgica no sistema nervoso 
central, depleção de dopamina (p. ex., metildopa), bloqueio dos receptores D2 (D2R) (p. ex., antipsicóticos, antieméticos 
etc.), aumento da transmissão serotoninérgica (p. ex., bloqueadores da recaptação de serotonina), estímulo direto da 
síntese de PRL (p. ex., estrógenos). Neurolépticos, particularmente os antipsicóticos clássicos (butirofenonas e 
fenotiazinas) e alguns antipsicóticos atípicos (amissulprida, risperidona e paliperidona), bem como antieméticos 
(domperidona, metoclopramida etc.), são os medicamentos mais frequentemente envolvidos nessa situação. 
 
■ Antipsicóticos 
Antipsicóticos de primeira geração são normalmente associados a hiperprolactinemia mais intensa (acima de 2 a 3 
vezes o limite superior da normalidade). Já os antipsicóticos atípicos ou de segunda geração têm menor afinidade pelo 
D2R e estimulam menos o receptor serotoninérgico 5HT2A, determinando, assim, elevação mais branda da PRL. Vale 
ressaltar que os níveis de PRL tendem a cair para o normal 48 a 96 horas após a interrupção da administração oral do 
antipsicótico. Em nossa experiência, isso ocorre aproximadamente em metade dos pacientes, 4 dias após a retirada do 
medicamento. 
■ Antidepressivos 
Diferentes classes de antidepressivos induzem hiperprolactinemia, sobretudo por estímulo das vias serotoninérgicas. 
Habitualmente, a elevação da PRL é discreta e assintomática. A exata prevalência da hiperprolactinemia com inibidores 
seletivos da recaptação de serotonina e com os inibidores da recaptação da norepinefrina é desconhecida. 
A hiperprolactinemia parece ser ainda mais rara com antidepressivos tricíclicos, com exceção da clomipramina. 
Elevações de PRL não foram observadas com o uso crônico de nefazodona, bupropiona, carbamazepina, mirtazapina ou 
trazodona. Convém mencionar também que há relatos de galactorreia euprolactinêmica associada ao uso de 
antidepressivos ou antipsicóticos. 
■ Antieméticos 
Antieméticos bloqueadores do D2R (p. ex., domperidona, metoclopramida, bromoprida etc.) são de uso corriqueiro 
para o manejo das frequentes doenças do refluxo gastresofágico e dispepsia funcional, estando, pois, entre as medicações 
mais comumente associadas à hiperprolactinemia. De modo geral, mais de 50% dos pacientes tratados podem 
apresentar elevação da PRL. Por isso, eles são frequentemente empregados para estimular a produção de PRL em 
mulheres que estão amamentando. 
■ Anti-hipertensivos 
Hiperprolactinemia leve tem sido relatada em menos de 10% dos pacientes tratados com verapamil, devido à supressão 
da dopamina tuberoinfundibular. Tal fato não foi descrito com outros bloqueadores dos canais de cálcio não di-
hidropiridínicos, como diltiazem e nifedipino. 
Hiperprolactinemia foi também relatada com hipotensores usados no passado, como Reserpina e metildopa. Reserpina é 
um alcaloideque reduz a transmissão da dopamina por bloqueio neuronal do transportador de monoamina vesicular do 
tipo 2. Metildopa é um inibidor competitivo da enzima DOPA descarboxilase e causa hiperprolactinemia por meio da 
inibição da síntese de dopamina. 
■ Estrógenos 
É sabido que altos níveis de estrógeno durante a gravidez levam a hiperplasia lactotrófica e hiperprolactinemia. No 
entanto, ainda é controverso se a quantidade de estrógeno nos contraceptivos orais ou na terapia hormonal da menopausa 
é suficiente para induzir hiperprolactinemia. Em nossa experiência, menos de 20% das mulheres que tomam 
contraceptivos orais combinados contendo 20 ou 30 μg de etinilestradiol desenvolvem hiperprolactinemia leve. 
■ Miscelânea 
Hiperprolactinemia já foi associada a diversas outras substâncias, como inibidores do receptor H2 (p. ex., ranitidina e 
cimetidina [dados conflitantes], medicamentos serotoninérgicos (p. ex., fenfluramina, sibutramina etc.), ansiolíticos 
(p. ex., alprazolam e buspirona), opioides, maconha, cocaína etc. 
■ Desafios 
A avaliação da hiperprolactinemia farmacológica pode ser um desafio. O uso abusivo de opioides, álcool e drogas 
ilícitas também pode aumentar os níveis de PRL, e tal informação pode ser omitida pelo paciente na anamnese. Além 
disso, deve-se sempre considerar a possibilidade de concomitância de uma causa patológica 
na hiperprolactinemia moderada a grave (>100 ng/mℓ), com repercussões clínicas 
e/ou hiperprolactinemia prolongada. 
 Causas patológicas 
■ Doenças hipotalâmico-hipofisárias 
A principal causa de hiperprolactinemia patológica são os prolactinomas, que representam o adenoma hipofisário mais 
comum (cerca de 40% dos casos). Outros tumores da região hipotálamo-hipofisária também podem 
causar hiperprolactinemia, seja pelo aumento da produção de PRL (p. ex., adenomas hipofisários mistos produtores de 
hormônio do crescimento [GH] e PRL, hormônio tireoestimulante [TSH] e PRL, ou hormônio adrenocorticotrófico 
[ACTH] e PRL) ou por compressão da haste hipofisária (p. ex., adenomas clinicamente não funcionantes e 
craniofaringiomas). Esses tumores são chamados pseudoprolactinomas por alguns autores, uma vez que não secretam 
PRL, mas interferem no aporte de dopamina do hipotálamo para a hipófise. 
 
 
 
■ Doenças sistêmicas (endócrinas e não endócrinas) 
Hiperprolactinemia é encontrada em até 40% dos pacientes com hipotireoidismo primário e em até 22% daqueles com 
hipotireoidismo subclínico. Em geral, trata-se de uma elevação leve dos níveis de PRL que normalizam com a reposição 
de levotiroxina. Além disso, hipotireoidismo primário e prolactinoma podem coexistir. Embora rara, essa situação deve 
ser considerada sempre que níveis elevados de PRL persistirem após a normalização da função tireoidiana com o uso de 
levotiroxina. Os glicocorticoides suprimem a expressão do gene da PRL e sua liberação. Assim, a hiperprolactinemia 
pode ocasionalmente ser observada em pacientes com insuficiência adrenal primária, sendo reversível após a introdução 
da reposição de glicocorticoides. 
Hiperprolactinemia idiopática 
A denominação hiperprolactinemia idiopática tem sido reservada para os pacientes sem uma causa óbvia para a 
alteração hormonal. Um microprolactinoma pode estar presente, mas é muito pequeno (2 a 3 mm) para ser detectado 
pelos exames de imagem. A elevação da PRL também pode resultar de uma alteração da regulação hipotalâmica ou, 
muito raramente, de mutações com perda de função no gene do receptor de PRL. É digno de nota que muitos pacientes 
inicialmente diagnosticados com hiperprolactinemia idiopática foram mais tarde confirmados como sendo portadores de 
macroprolactinemia. 
Hiperprolactinemia neurogênica 
Estimulação mamária e amamentação levam à elevação da PRL mediada pela ativação de vias aferentes neurais que 
passam pela medula espinal e interferem na transmissão da dopamina. O mesmo mecanismo explicaria a elevação dos 
níveis de PRL após lesões traumáticas na parede torácica (mastectomia, mamoplastia, toracotomia) ou lesões irritativas 
(herpes-zóster, queimaduras, piercing nos mamilos) e por doenças do cordão medular (ependimoma cervical, 
siringomielia, tabes dorsalis e tumores extrínsecos). 
Macroprolactinemia 
A macroprolactinemia é definida como condição em que mais de 60% da PRL circulante é composta por 
macroprolactina. Na maioria dos estudos in vitro, foi demonstrado que a macroprolactina tem baixa atividade 
biológica. Isso é corroborado pela constatação de que a maioria dos pacientes macroprolactinêmicos é 
assintomática. A hiperprolactinemia relacionada com macroprolactina decorre de menor depuração renal, meia-vida 
mais longa e menor capacidade de ativar as vias dopaminérgicas hipotalâmicas que regulam negativamente a 
secreção hipofisária de PRL. 
Relevância clínica. A macroprolactinemia tem sido descrita mundialmente e sua prevalência em nove séries europeias 
variou entre 8 e 42% (média 19,6%) nos pacientes com hiperprolactinemia. Em dois estudos clínicos brasileiros, a 
macroprolactinemia representou a terceira causa mais comum de hiperprolactinemia não fisiológica (prevalência 
próxima a 16%) após os prolactinomas e medicamentos. A macroprolactinemia é, portanto, um achado comum na 
prática endocrinológica e geralmente não requer tratamento. Ela deve ser suspeitada principalmente quando 
pacientes hiperprolactinêmicos não apresentarem os sintomas típicos e/ou a evidência de um tumor hipofisário à RM. 
No entanto, muitos pacientes com macroprolactinemia podem ter sintomas de hipogonadismo ou 
galactorreia, provavelmente devido à concomitância de outras doenças. 
A macroprolactinemia também pode atrasar ou dificultar o diagnóstico de disfunção erétil psicogênica. Essa situação 
deve ser sempre considerada nos pacientes com disfunção erétil e hiperprolactinemia que apresentam níveis normais de 
testosterona. Assim, a macroprolactinemia pode representar uma causa relevante de diagnóstico incorreto, investigação 
desnecessária e tratamento inapropriado. 
Em resumo, o rastreamento para macroprolactina não deve ser reservado apenas para os pacientes assintomáticos, 
mas também para aqueles com aparente hiperprolactinemia idiopática, quadros clínicos atípicos, resultados de 
PRL conflitantes em diferentes ensaios ou quando ocorrer um declínio tardio dos níveis de PRL durante o uso de 
doses habituais dos agonistas dopaminérgicos. Por outro lado, a PRL nunca deve ser dosada em pacientes 
assintomáticos, a fim de evitar a desnecessária detecção da macroprolactinemia. 
Tumores extra-hipofisários secretores de PRL 
Produção ectópica de PRL é excepcionalmente rara, havendo menos de 20 relatos na literatura recente. Tal situação foi 
descrita, sobretudo, com tumores ovarianos (teratoma, gonadoblastoma etc.) e uterinos (leiomioma, carcinoma de colo, 
fibroides). Houve também relatos com adenocarcinoma colorretal e tumor de célula epitelioide perivascular. Em função 
de sua raridade, a secreção ectópica não deve ser pesquisada rotineiramente, a menos que haja um tumor extra-
hipofisário clinicamente diagnosticado. 
Crise convulsiva 
Observou-se hiperprolactinemia em, aproximadamente, 12 e 75% dos pacientes que apresentavam convulsão do lobo 
frontal e do lobo temporal, respectivamente. A elevação transitória da PRL resulta do desequilíbrio dos 
neurotransmissores da região hipotalâmico-hipofisária. 
Outras causas 
A PRL parece também estar envolvida nos mecanismos patogênicos das malignidades e doenças autoimunes. 
Hiperprolactinemia já foi relatada em pacientes com linfoma, carcinomas de mama e cólon, lúpus eritematoso sistêmico, 
artrite reumatoide e mieloma múltiplo avançado. 
 QUADRO CLÍNICO 
As principais manifestações clínicas da hiperprolactinemia crônica são galactorreia, decorrente do estímulo direto da 
lactação, e sintomas de hipogonadismo, resultantes de inibição da secreção pulsátil de GnRH. Adicionalmente, 
acne e hirsutismo podemraramente ocorrer em mulheres, sobretudo por aumento da produção de andrógenos adrenais. 
Ganho de peso pode também ocorrer, por mecanismo não bem estabelecido. 
 
 
 
Galactorreia 
Galactorreia representa a manifestação mais característica da hiperprolactinemia; ocorre em 30 a 80% das mulheres e em 
14 a 33% dos homens com prolactinomas. Pode ser espontânea, intermitente ou detectável apenas à compressão mamilar. 
Quanto mais grave o hipogonadismo (níveis de estrogênio mais baixos e de longa evolução), menor a incidência de 
galactorreia (o estrogênio é necessário para a produção do leite). Por essa razão, galactorreia é incomum na pós-
menopausa. Em homens, o achado de galactorreia é quase patognomônico dos prolactinomas. Em contrapartida, 
aproximadamente um terço das mulheres com galactorreia apresenta níveis normais de PRL, caracterizando a 
chamada galactorreia idiopática. A associação de galactorreia e amenorreia é, contudo, um forte indício de 
hiperprolactinemia. 
Hipogonadismo 
A hiperprolactinemia causa hipogonadismo hipogonadotrófico via inibição da kisspeptina, um potente secretagogo 
do GnRH. Como consequência, ocorre redução da pulsatilidade do LH e FSH, o que leva à menor produção de 
esteroides sexuais (estrogênio nas mulheres e testosterona nos homens). 
Níveis altos de PRL também inibem diretamente as funções ovariana e testicular. Pacientes do sexo feminino podem 
apresentar fase lútea curta, anovulação, infertilidade, oligomenorreia ou amenorreia e diminuição da lubrificação vaginal 
com dispareunia. Ocasionalmente, existe infertilidade associada a ciclos menstruais regulares. 
A hiperprolactinemia é responsável por até 30% das amenorreias secundárias e por 10% das primárias, bem como por 
uma importante proporção de casos de infertilidade em mulheres. No sexo masculino, em virtude do hipogonadismo, 
podem ocorrer diminuição da libido, disfunção erétil, oligospermia, infertilidade e, menos frequentemente, ginecomastia. 
Outra complicação do hipogonadismo, em ambos os sexos, é a diminuição da densidade mineral óssea (osteopenia e 
osteoporose). PRL elevada pode também inibir a 5α-redutase (enzima que converte a testosterona em di-
hidrotestosterona) e ter ação direta inibitória sobre as células de Leydig. Por essa razão, homens com hipogonadismo 
secundário à hiperprolactinemia nem sempre apresentam recuperação da potência sexual se tratados apenas com 
testosterona, ou seja, é necessária a correção da hiperprolactinemia. 
Acne e hirsutismo 
Mulheres com hiperprolactinemia podem raramente exibir acne e/ou hirsutismo em decorrência de: (1) elevação da 
testosterona livre, por diminuição da globulina ligadora dos hormônios sexuais (SHBG), resultante da deficiência 
estrogênica; (2) aumento da produção adrenal de sulfato de deidroepiandrosterona (DHEAS), por inibição da atividade 
da 3β-hidroxiesteroide desidrogenase. 
Obesidade 
Há evidências da associação de hiperprolactinemia com obesidade, mas os mecanismos envolvidos ainda não foram 
definidos. Com a normalização da PRL, o peso tende a diminuir. 
Sinais e sintomas de macroprolactinemia 
A macroprolactina tem baixa atividade biológica e, devido a seu alto peso molecular, ela não consegue atravessar o 
capilar para estimular seu receptor nas células-alvo. Por isso, pacientes com macroprolactinemia são tipicamente 
assintomáticos. No entanto, sintomas relacionados com hiperprolactinemia (galactorreia, alterações menstruais, 
infertilidade e disfunção sexual), em diferentes estudos, foram relatados em até 45% dos pacientes. Tal achado 
provavelmente se deve à concomitância de outras doenças, como SOP, disfunção erétil psicogênica, galactorreia 
idiopática, tumores hipofisários não funcionantes ou hiperprolactinemia monomérica. 
 
 AVALIAÇÃO DIAGNÓSTICA 
Diante da suspeita clínica de hiperprolactinemia, deve-se solicitar a dosagem sérica da PRL. Na maioria dos ensaios, 
os limites superiores dos valores normais são 30 e 20 ng/mℓ em mulheres e homens, respectivamente. Quando o 
padrão 84/500 da Organização Mundial da Saúde (OMS) é utilizado, 1 μg/ℓ (ng/mℓ) é equivalente a 21,2 
mIU/ℓ. Elevações discretas podem ocorrer devido ao estresse da punção venosa ou atividade física intensa (em geral, 
abaixo de 40 ng/mℓ; máximo de 100 ng/mℓ). Além disso, deve-se orientar as pacientes a evitarem a estimulação mamária 
nas horas que precedem a dosagem da PRL. Outro aspecto muito importante a ser considerado é que a PRL é secretada 
episodicamente, e seus níveis medidos durante o dia podem eventualmente estar além do limite superior da normalidade. 
Assim, não se deve ter como base um único exame para se estabelecer o diagnóstico de hiperprolactinemia, a menos que 
a PRL esteja inequivocamente elevada (p. ex., > 100 ng/mℓ). 
Na identificação correta da etiologia da hiperprolactinemia, alguns parâmetros devem ser levados em consideração 
como anamnese (sintomas, uso de substâncias que podem aumentar os níveis de PRL, estimulação excessiva das 
mamas); exame físico (galactorreia, ginecomastia, bócio, aranhas vasculares, ascite, edema facial, lesões na parede 
torácica, piercing nos mamilos), características clínicas, laboratoriais, bem como exames de imagem da sela túrcica. 
Além da determinação da PRL, dosagens de TSH, T4 livre e creatinina devem ser obtidas para descartar causas 
secundárias de hiperprolactinemia. Elevação da PRL é encontrada em cerca de um terço dos casos de acromegalia, seja 
por compressão da haste ou cossecreção de GH e PRL. Portanto, dosagem de fator de crescimento semelhante à insulina 
tipo 1 (IGF-1) está indicada em todos os pacientes com adenoma hipofisário, mesmo na ausência de manifestações 
típicas da acromegalia. 
Como comentado anteriormente, o rastreamento para macroprolactinemia deve ser considerado, particularmente em 
pacientes assintomáticos ou sem causa óbvia para a elevação da PRL. 
Diabetes insípido (DI) é raro em pacientes com adenomas hipofisários, mesmo quando muito volumosos. Assim, quando 
um paciente com massa selar e hiperprolactinemia apresentar DI, o diagnóstico mais provável incluiria outros tumores 
selares (disgerminoma, craniofaringioma, metástase etc.), hipofisite ou doenças infiltrativas. 
Por fim, como muitos pacientes com hipotireoidismo primário são assintomáticos, a ausência de manifestações clínicas 
(bócio, intolerância ao frio, sonolência, astenia etc.) não exclui esse diagnóstico, nem a necessidade de avaliar a função 
tireoidiana. 
Rastreio da macroprolactinemia 
O padrão-ouro para o diagnóstico de macroprolactinemia é a cromatografia em gel de filtração, porém ela é trabalhosa, 
demorada e de alto custo, devendo ser restrita a laboratórios de referência e casos selecionados. O método de triagem 
mais empregado, por sua simplicidade, boa reprodutibilidade e correlação com o método de referência, é a 
precipitação com polietilenoglicol (PEG). O PEG tem a capacidade de precipitar moléculas pesadas, como a 
macroprolactina, deixando no sobrenadante a PRL monomérica. 
É importante atentar à possibilidade de concomitância de macroprolactinemia e hiperprolactinemia monomérica. Esta 
última situação deve ser suspeitada quando os níveis de PRL permanecem elevados, a despeito de recuperação de PRL 
< 40% após a precipitação com PEG. 
Classicamente, a pesquisa de macroprolactina tem sido recomendada somente para pacientes assintomáticos. Contudo, 
como mencionado, muitos pacientes com macroprolactinemia podem ter sintomas e alterações à RM, em virtude de 
concomitância com outras doenças. Assim, somos favoráveis à pesquisa rotineira da macroprolactina sempre que não 
houver uma causa óbvia para a hiperprolactinemia. 
Exames de imagem 
Após a exclusão das diferentes causas de hiperprolactinemia como medicamentos/drogas e doenças sistêmicas 
(endócrinas e não endócrinas), indica-se fazer a RM da sela túrcica. A racionalidade dessa recomendação é o fato de 
pelo menos 10% da população adulta apresentarum incidentaloma hipofisário, identificado na investigação de cefaleia 
ou outras distúrbios neurológicos, quando submetida a uma tomografia computadorizada (TC) ou RM cerebral. 
Além disso, no hipotireoidismo primário, devido à hiperplasia hipofisária difusa, pode haver um aumento da glândula e 
o diagnóstico incorreto de um prolactinoma ou ACNF. Esse aumento é reversível com reposição de levotiroxina e 
normalização de TSH e T4 livre. 
Alterações de imagem hipofisária com microadenomas, lesões císticas, sela vazia ou, menos frequentemente, 
macroadenomas foram relatadas em 8 a 26% dos pacientes com macroprolactinemia. Contudo, essa frequência é 
semelhante à encontrada na população geral. 
Níveis de prolactina 
A magnitude da elevação da PRL pode ser útil para determinar a etiologia da hiperprolactinemia, pois valores mais 
altos são observados em pacientes com prolactinomas. De fato, níveis de PRL > 500 ng/mℓ quase sempre indicam a 
presença de prolactinoma. Por outro lado, a maioria dos pacientes com elevação dos níveis de PRL por compressão da 
haste hipofisária, hiperprolactinemia induzida por fármacos ou doenças sistêmicas apresenta níveis de PRL < 100 ng/mℓ. 
No entanto, exceções a essas regras não são raras. 
■ Prolactinomas 
Em pacientes com prolactinomas, geralmente os níveis circulantes de PRL acompanham o tamanho do tumor. Os 
microprolactinomas (diâmetro < 10 mm) geralmente apresentam níveis de PRL entre 100 e 200 ng/mℓ. No entanto, até 
25% deles podem ser < 100 ng/mℓ e, ocasionalmente, acima de 500 ng/mℓ. Os macroprolactinomas (diâmetro ≥ 10 mm) 
são tipicamente associados a valores de PRL > 250 ng/mℓ, podendo alcançar 20.000 ng/mℓ ou mais. Na grande maioria 
dos pacientes com prolactinomas gigantes (diâmetro máximo > 4 cm), os níveis de PRL excederão 1.000 ng/mℓ. 
É também importante ressaltar que macroadenomas volumosos podem cursar com níveis de PRL < 200 a 250 ng/mℓ ou, 
até mesmo, valores normais, em virtude do chamado efeito gancho. Esse artefato se caracteriza por níveis falsamente 
baixos de PRL quando se empregam imunoensaios contendo dois sítios, sejam eles imunorradiométricos (IRMA), 
por quimioluminescência ou enzima-imunoensaios. Nesses ensaios, são utilizados dois anticorpos que formam 
“complexos sanduíches” com o antígeno (no caso, a PRL), o anticorpo de fase sólida (captura) e o de fase líquida 
(sinalizador). Quando há níveis muito elevados de PRL, após a ligação da PRL ao anticorpo de captura, o excesso de 
PRL impede a ligação do segundo anticorpo, o sinalizador, não havendo a formação dos referidos “complexos 
sanduíches”. 
■ Adenoma clinicamente não funcionante e outras massas selares 
ACNF e outras massas selares (adenomas secretores de GH, ACTH ou TSH; craniofaringiomas; disgerminomas; 
hipofisite; metástase) são tipicamente associados com elevação de PRL leve a moderada (geralmente < 100 ng/mℓ). 
■ Doenças sistêmicas 
Em pacientes com doenças sistêmicas, endócrinas ou não endócrinas, os níveis de PRL são geralmente < 100 
ng/mℓ. Contudo, hiperprolactinemia acentuada (níveis de PRL tão altos quanto 2.000 ng/mℓ) já foi relatada em 
pacientes com insuficiência renal crônica em uso de medicamentos que aumentam os níveis de PRL. 
 
 
■ Hiperprolactinemia induzida por medicamentos 
A hiperprolactinemia induzida por medicamentos geralmente apresenta aumentos leves nos níveis de PRL (25 a 100 
ng/mℓ), embora exista alta possibilidade de variação. 
■ Macroprolactinemia 
Na maioria dos pacientes com macroprolactinemia, os níveis de PRL são < 100 ng/mℓ. Em um estudo francês, eles 
variaram de 20 a 663 μg/ℓ (< 100 mg/ℓ em cerca de 90% dos casos). Em uma série mais recente com 120 pacientes, os 
níveis de PRL variaram de 32,5 a 523 ng/mℓ (< 100 ng/mℓ em 75%). Três pacientes apresentaram PRL > 500 ng/mℓ, 
mas todos tinham concomitantemente hiperprolactinemia monomérica. 
Na maioria dos estudos, verificou-se que os níveis de PRL são mais baixos em pacientes com macroprolactinemia do 
que naqueles com hiperprolactinemia monomérica, mas houve uma grande sobreposição entre os grupos. 
■ Secreção ectópica de PRL 
Nos raríssimos casos de tumores não hipofisários secretores de PRL, os níveis de PRL se mostraram em geral < 250 
ng/mℓ. Contudo, em um caso notável de tumor ovariano maligno medindo cerca de 18 cm em seu maior diâmetro, a PRL 
inicial foi de 24.642 mUI/ℓ (1.162 ng/mℓ), normalizando após a retirada cirúrgica da lesão. 
 CONSIDERAÇÕES FINAIS 
A causa da hiperprolactinemia, muitas vezes, representa um grande desafio para os clínicos. Uma avaliação diagnóstica 
adequada é essencial para a definição do melhor tratamento. Atualmente, macroprolactinemia é a terceira causa mais 
comum de hiperprolactinemia não fisiológica, e sua triagem de rotina deve ser considerada para todos os pacientes 
assintomáticos e para aqueles com sintomas sem uma causa óbvia de elevação da PRL, particularmente com níveis 
de PRL até 500 ng/mℓ. 
Antes de solicitar pesquisa de macroprolactina e RM da hipófise, devem-se excluir causas fisiológicas (p. ex., gravidez, 
lactação etc.), lesões traumáticas ou irritativas da parede torácica (p. ex., queimaduras, cirurgias recentes, piercing de 
mamilo etc.), hiperprolactinemia farmacológica e doenças sistêmicas (p. ex., hipotireoidismo primário, insuficiência 
renal e cirrose hepática). Os níveis de PRL são muito úteis na diferenciação entre macroprolactinomas não císticos e 
macroadenomas hipofisários clinicamente não funcionantes. No entanto, eles têm baixa especificidade para distinguir 
macroprolactinomas de macroprolactinemia e hiperprolactinemia farmacológica em pacientes com níveis de PRL de até 
500 ng/mℓ. Descartar o efeito gancho é mandatório em todos os pacientes com grandes tumores hipofisários (≥ 3 cm) 
associados a níveis de PRL na faixa normal ou levemente elevados (≤ 250 ng/mℓ). Em pacientes com um macroadenoma 
hipofisário e pesquisa de macroprolactina negativa, níveis de PRL > 250 ng/mℓ praticamente confirmam o diagnóstico 
de macroprolactinoma. 
▸ Resumo 
A definição da etiologia da hiperprolactinemia muitas vezes representa um grande desafio e, antes do tratamento, é 
fundamental um diagnóstico preciso. Os níveis de prolactina (PRL) são úteis na presunção diagnóstica. De fato, valores 
> 250 ng/mℓ são altamente sugestivos de prolactinomas, enquanto nas demais situações a PRL geralmente está abaixo 
de 100 ng/mℓ. No entanto, exceções a essas regras não são raras. De fato, até 25% dos pacientes com microprolactinomas 
podem apresentar-se com níveis de PRL < 100 ng/mℓ, e valores > 300 ng/mℓ são ocasionalmente vistos na 
hiperprolactinemia induzida por fármacos (sobretudo, antipsicóticos e antieméticos). Adicionalmente, deve-se atentar às 
condições que podem levar a valores falsamente baixos em pacientes com macroprolactinomas, particularmente tumores 
císticos e o chamado efeito gancho. Outro desafio importante é a macroprolactinemia, um achado comum que precisa 
ser identificado, visto que representa a terceira causa mais frequente de hiperprolactinemia e não requer tratamento. Os 
médicos devem também estar cientes de que incidentalomas hipofisários são encontrados em pelo menos 10% da 
população adulta. Portanto, a presença de um microadenoma à ressonância magnética não garante necessariamente a 
existência de um microprolactinoma. Finalmente, em qualquer paciente em idade fértil com amenorreia e elevação 
de PRL, deve-se descartar gravidez, mesmo que a paciente veementemente negue tal possibilidade.