Cromoproteínas: Hemoglobina e Mioglobina

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Cromoproteínas
· Definição: São hemoglobulinas ligadas a um radical prostético heme. Sua função varia de acordo com o seu ambiente de criação. 
· Exemplos: 
· Citocromo: São muito semelhantes a hemoglobina, mas tem função de transportar elétrons. Eles auxiliam na cadeia respiratória mitocondrial. O citocromo A está no meio vegetal, ligada às clorofilas. Já o citocromo C está no meio animal, ligado à mitocôndria ou retículo.
· Hemoglobina: 
· Existem dos tipos: Adulta A, fetal F e falciforme S.
· A hemoglobina A corresponde a 90% da fração total no sangue. A hemoglobina fetal está em 2% no adulto, mas ainda existe. Logo, não temos 100% da hemoglobulina adulta (tipo A). A do tipo A2 está em 2 a 5%. A hemoglobina glicada, a A1C, está em 3 a 9%. 
· Hemoglobina A: 
· É uma globulina (tem forma esférica), com estrutura quaternária.
· É uma tetrâmera, ou seja, possui 4 subgrupos, que são: 
- Alfa1 + Beta1 = ligados, formam um dímero de ligação forte;
- Alfa2 + Beta2 = Formam um dímero de ligação forte; 
- Alfa1 + Beta1 + Alfa2 + Beta2 = Formam um tetrâmero, de ligação mais fraca.
· Os heterodímeros são ligados por pontes de hidrogênio e interações eletrostáticas.
· É uma metaloproteína, uma vez que seu componente prostético não é proteico, mas sim o Fe+2. 
· Uma molécula de hemoglobina A carrega 4 moléculas de oxigênio, pois possui 4 moléculas de Fe+2. 
· O Fe+2 se liga em cima com o oxigênio e em baixo, com uma histidina. 
· Hemoglobina glicada (A1C): É o resultado da reação da glicose no sangue com a hemoglobina, de forma a ser o melhor parâmetro para se medir o controle da glicose. Em um diabético mal controlado, a hemoglobina glicada estará alta. A glicose em si é momentânea, mas a hemoglobina glicada não, pois oferece a média da glicose do indivíduo dos últimos três meses (meia-vida da hemácia). 
· Mioglobina VS Hemoglobina: 
- Mioglobulina: É um monômero, com alta afinidade com o oxigênio, de maneira a concentra-lo apenas nos músculos estriado e esquelético, sem deixa-lo ir para a periferia. Ela está no citosol das células musculares e se liga ao oxigênio liberado pela hemoglobina nos tecidos periféricos. Ela reserva oxigênio no músculo para evitar a fermentação lática. Assim, ela funciona como uma via de transporte de oxigênio para o músculo, evitando um processo anaeróbico. Isso acontece, por exemplo, ao fazer atividade física, ocasionando a dor muscular. 
- Hemoglobina: É um tetrâmero, com afinidade variável para liberar o oxigênio de acordo com a necessidade. Assim, em um ambiente com alta concentração, ela terá uma maior afinidade, “capturando” o O2. Além disso, ela está restrita aos eritrócitos, fazendo o transporte de O2 entre os pulmões e os tecidos periféricos. 
· Grupo prostético heme: É uma molécula porfirínica coordenada pelo Fe2+, que permitirá a ligação entre a Mb ou Hb ao O2. Esse grupo é capturado pela globulina e fica dentro de um “pacote” lipídico, que impede a oxidação do Fe2+ (ferroso) em Fe3+ (férrico). Se o heme estivesse em estado férrico, a globulina não poderia reagir reversivelmente com o O2, o que prejudicaria sua função de armazenar e transportar o oxigênio. 
· A hemoglobina é chamada de tensa quando as ligações não covalentes entre os heterodímeros estão mais fortes e possuem menor afinidade com o O2. Já no estado relaxado, as interações entre os heterodímeros são mais fracas e a afinidade com o O2 é maior. A transição entre as estruturas ocorre com a formação e destruição das ligações não covalentes existentes. 
· Fenômeno de cooperatividade ou Interação Heme-heme: Consiste no aumento da afinidade entre a hemoglobina e o oxigênio a partir do aumento das ligações entre eles. A liberação segue o mesmo raciocínio, sendo mais dificultosa nas últimas ligações e mais fácil nas primeiras. Esse fenômeno não existirá na Mioglobina, já que é um monômero. 
· Curva de saturação: Ao pôr em um gráfico saturação X pressão, vê-se o aumento da afinidade entre hemoglobina e oxigênio com uma saturação crescente em formato de S. Já a mioglobina irá se saturar de uma vez só, tendo um rápido aumento e depois uma continuidade no gráfico. 
· Efeitos alostéricos na ligação com a hemoglobina: 
· Na presença de CO2 e em ambiente ácido, com muito H+, ocorre inibição alostérica, com a perda da afinidade entre a hemoglobina e o O2. Isso acontece pela entrada de CO2 dentro da hemácia, que reagirá com a água, formando ácido carbônico e liberando H+. Com isso, tem-se a diminuição do pH e permite, assim, a liberação do O2 pela hemoglobina. Isso permite as trocas gasosas e se chama efeito Bohr.
PS: Usa-se bicarbonato para corrigir o pH de um paciente grave através de um cálculo. Porém, nesse calcula, almejando o pH 7.4, só se usa 1/3 do resultado. Isso porque a não correção plena do pH é um mecanismo fisiológico de compensação, que permite a melhor liberação do O2 nas periferias, sendo benéfico aos tecidos. Então, quanto mais alto o pH, mais difícil vai ficar essa liberação do oxigênio. Isso é visto no gráfico com o desvio para a direita quando o pH estiver baixo, e para a esquerda quando estiver alto. 
· 2,3 BPG (Bifosfoglicerato): 
- É um isômero de ácido glicolítico presente nas hemácias. Ele se liga à hemácia tensa por interagir melhor com as subunidades beta na forma tensa. Ele irá diminuir a afinidade hemoglobina-oxigênio, aumentando a capacidade da hemácia em liberar o O2. Ele também leva à diminuição do pH dentro da hemácia, potencializando o efeito Bohr.
- Esse ácido existe artificialmente, de forma que pode ser usada como medicação aos pacientes com dificuldade em respiração. Além disso, pessoas que vivem em lugares de maior altitude possuem maior quantidade de 2,3 BPG, como um mecanismo biológico de adaptação para a melhor respiração. 
- Ele pode ser formado por um desvio da glicose da hemácia.
· Portanto, quanto mais a curva do gráfico de saturação X pressão estiver para a direita, mais fácil será liberar o O2. Nesse sentido, tem-se: Maior temperatura (vasodilatação permitirá melhor liberação do O2), maior CO2, maior BPG e menor pH. O contrário deslocará a curva para a esquerda. 
· Hemoglobina fetal: Graficamente, a hemoglobina A da mãe é desviada para a direita e a do feto, para a esquerda. A hemácia fetal não consegue se ligar ao 2,3 BPG, de forma a não conseguir liberar o oxigênio facilmente e ter como consequência maior afinidade entre a hemoglobina e o oxigênio. Assim, como no feto circulam tanto a hemoglobina fetal quanto a hemoglobina A, a hemoglobina fetal irá capturar o oxigênio da hemoglobina da mãe. 
· Anemia falciforme: 
· Hemoglobina em forma de S, em forma de foice. (S de SICKLE, que significa foice).
· Essa hemácia tem membrana alterada e de fácil rompimento, causando anemias e trombos. 
· É uma doença genética, em que há uma alteração de aminoácidos no DNA da hemoglobina. Assim, no que era para ser um ácido glutâmico, se terá a valina. 
· Pode haver homozigotos ss (duplamente falcêmico, sem nenhuma hemoglobina normal), ou também com traços falcêminos (heterozigotos), em que a hemácia não é completamente falcêmica. A hemoglobina S pode ainda se ligar a outras anormalidades genéticas, como a hemoglobina C e hemoglobina D. 
· Se um bebê tiver hemoglobinas F e S, quer dizer que ele será um adulto homozigoto SS. 
· Manifestações clínicas: 
- crise álgica: sintoma agudo, associado à isquemia tecidual aguda gerada pela vaso-oclusão. Ela está acompanhada de evidentes sinais inflamatórios, como edema e calor.
- Crise síndrome mão-pé: Processo inflamatório iniciado por necrose de medula óssea nas porções distais dos membros (pé e mão). Isso acontece por episódios de trombose, ocasionados por menos hidratação, aumento de temperatura, etc. 
· Icterícia (mucosa amarelada): É o acúmulo de bilirrubina na corrente sanguínea, deixando, geralmente, pele e olhos amarelados. Aparece devido a rápida hemólise, acima da capacidade de eliminação pelo fígado e bile, de forma a se armazenarem nas mucosas. A hemoglobulina será quebrada em globulina e heme, que serão degradados. A globulina é decompostaem aminoácidos que serão reutilizados, e possui uma porção porfirina que será decomposta em Fe, que será armazenado no fígado, baço e medula óssea. 
Já o heme sofrerá ação da heme-oxigenasse, tornando-se hemina, depois biliverdina e, por fim, bilirrubina, que é a forma que sairá nas fezes. 
· Vacinação em casos de anemia falciforme é muito importante, pois esses pacientes precisam ser protegidos. Inclusive, a boa alimentação e hidratação também são muito importantes. 
· É identificada pelo teste do pezinho. 
· Metahemoglobina: 
· É a forma da hemoglobina com grupo heme na forma de Fe+3, não Fe+2 como uma hemoglobina normal. 
· Possui cor castanho azulada, deixando as extremidades azuladas.
· 1-2% da hemoglobina de uma pessoa normal está na forma de metahemoglobina. 
· Quantidades maiores podem ser explicadas por fatores:
- genéticos: deficiência de enzimas como metahemoglobina redutase, G-6 fosfatodesidrogenase e piruvato cinase. 
- externos: aminas, clorobenzeno, dapsona (presente em medicamentos usados no tratamento da hanseníase), nitroprussiato (controle anti-hipertensivo), cloroquina, nitrito e nitrato. 
· Em níveis muito altos, gera falta de oxigenação, gerando taquicardia, cefaleia, tonteira, cianose e dificuldade respiratória.
· Diagnóstico: Dosagem de metahemoglobina no sangue. 
· Suspeitar na presença de cianose com ausência de doença cardíaca e pulmonar. 
· Tratamento: Uso de azul de metileno. Ele será reduzido pela enzima metahemoglobina redutase e NADPH a azul de leucometileno. Este, por sua vez, irá reduzir a metahemoglobina a hemoglobina. 
· Envenenamento por cianeto: 
· Ele se liga ao Fe da enzima citocromo oxidase na mitocôndria da cadeia transportadora de elétrons, bloqueando a oxigenação celular e fosforilação oxidativa. Dessa forma, ele bloqueia o ciclo de Krebs.
· O O2 não será utilizado nas células, apesar do funcionamento normal da hemoglobina transportando o oxigênio. Isso levará ao acúmulo de oxihemoglobina no sangue, levando o aspecto rosado à vítima. 
· Isso pode levar o coração e cérebro à falência, com arritmia, convulsão, coma e morte. Isso justamente pela falta do O2 dentro da célula. 
· Sintomas: Dependem da exposição, mas, no geral, causam queimação na língua, esôfago e estômago quando ingeridos. Quando inalados, provocam irritação nasal e ocular. 
· Ainda se usam em controle de pragas em porões de navios, na douração de metais (cianeto de ouro) e em revelação de material fotográfico. 
· Tratamento: Nitrito de amila por inalação, depois de nitrito de sódio 3% e, por último, o tiossulfato de sódio 25%. Os nitritos oxidam a hemoglobina formando a metahemoglobina, que se ligará ao cianeto livre. Além disso, eles também aumentarão a detoxificação endotelial do cianeto, por produção de vasodilatação. Como a vasodilatação pode causar hipotensão, pode ser que seja necessário o uso de vasopressores também.