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POR: AMANDA CALFA PARTE: 02 COD: AMANDA6995 ENDOCRINOFISIOLOGIA Hipotálamo e Hipófise Descrição da Hipófise e Hipotálamo Duas estruturas muito importantes vão reger todo o fenômeno de produção hormonal: adeno e neurohipófise, que formam a hipófise. Elas estão localizadas na base do Sistema Nervoso Central, mais especificamente na sela túrcica ou turca, encontrada no assoalho do osso esfenoide. A partir da hipófise observa-se uma estrutura pedicular, chamada pedúnculo neurohipofisário, que liga a hipófise com a estrutura superior denominada hipotálamo. Além do hipotálamo, existe uma estrutura vizinha próxima ao hipotálamo, o quiasma óptico. Aplicação Clínica Em situações de neoplasia na região da hipófise ou hipotalâmica, o quiasma óptico pode ser comprometido e gerar a diminuição da visão, principalmente quando ocorre crescimento (invaginação de células neoplásicas de uma região para outra). Interferências no quiasma óptico podem causar: Anopsia (perca total de visão); Quadrantanopsia (perca parcial da visão); Hemianopsia (cegueira para metade do campo visual em um ou ambos os olhos). Embriologia da Hipófise A estrutura hipofisária começa a ser desenvolvida por volta da 4ª semana da gestação. A adeno- hipófise provém de uma região diferente da neuro-hipófise. A neuro-hipófise, portanto, é proveniente de células localizadas na região do 3° ventrículo (células neurais), enquanto que a adeno-hipófise parte de uma pequena bolsa do epitélio faríngeo, chamado de bolsa de Rathke. A partir da 8ª semana da gestação, já se observa as duas regiões hipofisárias (neuro-hipófise e adeno- hipófise) bem delimitadas. Na 20ª semana, já se têm as duas estruturas mais organizadas e abrigadas na região da concavidade da sela túrcica, ficando nessa região até o nascimento, quando então passa a realizar suas funções. Compartimentalização Adenohipófise: Superior Intermediária (pouco desenvolvida em humanos) Distal (maior parte) Neurohipófise: Eminência Mediana Tronco Fucular Processo Fucular (maior parte) Hipotálamo O hipotálamo é determinante para o funcionamento da hipófise. Adjacente ao hipotálamo, encontram-se diversas estruturas, sendo elas responsáveis por enviar mensagens para o hipotálamo que, ao receber essas mensagens, retransmite para estruturas vizinhas. Além disso, o hipotálamo recebe diversas informações da periferia, como pressão arterial, frequência respiratória, quais hormônios estão circulando na periferia. Portanto, o hipotálamo é visto como uma região de transmissão recognitiva de mensagens (ele tanto recebe mensagem como envia mensagem). O hipotálamo é formado por diversos núcleos, chamados de núcleos hipotalâmicos, presentes na região anterior e posterior. https://pt.wikipedia.org/wiki/Bolsa_de_Rathke OBS: nesta aula será evidenciado dois núcleos da região anterior: o núcleo paraventricular e o núcleo supraóptico. Eles vão realizar a produção de dois hormônios muito importantes, o ADH (antidiurético) e a ocitocina. Os núcleos hipotalâmicos são muito próximos. Essa união, essa relação de motilidade, faz com que quando um núcleo seja ativado, o outro vizinho também seja, e assim produzam os seus hormônios. Consequentemente, mais de um hormônio é lançado na corrente sanguínea. Fluxo Portal Hipotalâmico-Hipofisário O grande elo entre o hipotálamo e a hipófise é uma região chamada de eminência mediana. Nessa região há um grande eixo de ligação entre a região hipotalâmica e a hipófise. Na eminência mediana podem se destacar 3 camadas diferentes: Camada ependimal; Camada fibrosa, que é a camada interna; Camada paliçada, que é a camada externa. A irrigação é complexa; a hipófise posterior é irrigada pela artéria hipofisária inferior, ao passo que a porção superior, de ligação ao hipotálamo, é irrigada pela hipofisária superior. A artéria hipofisária superior divide-se numa rede capilar, no pedículo de ligação ao hipotálamo, que drena, pelas veias portais longas, que levam o sangue até à adeno-hipófise. A adeno-hipófise recebe, também, sangue através das veias portais curtas, oriundas dos plexos capilares da artéria hipofisária inferior (na neuro-hipófise). No final, o sangue é drenado para o sistema venoso dural. A adeno-hipófise não recebe uma perfusão arterial direta, os seus leitos capilares são segundos leitos e, adicionalmente, encontra-se no exterior da barreira hemato- encefálica, o que a torna muito acessível à ação reguladora de uma grande diversidade de substâncias. As inter-relações que se estabelecem entre a adeno-hipófise e as glândulas endócrinas periféricas são exemplos elegantes da regulação por feedback. Neurohipófise Nos núcleos paraventricular e supra óptico existem vários neurônios. Esses neurônios serão os grandes responsáveis pela produção de ADH e ocitocina. Depois desses hormônios serem produzidos nos núcleos, descerão pelos longos axônios e chegarão na hipófise posterior. Ao chegarem, cairão na circulação local ou serão armazenados nos botões (pequenas expansões formadas no final do axônio). Não consegue fabricar os seus hormônios, apenas armazena os hormônios produzidos na região hipotalâmica; Esse hormônios são o ADH e a ocitocina; Ponto de regulação fisiológica importantíssimo. RESPOSTA: a secreção permanece um pequeno tempo no botão sináptico antes de ser liberada, então consequentemente ela fica armazenada. É necessária a entrada de cálcio para liberar o hormônio, porque esse hormônio vem do hipotálamo ligado a uma proteína chamada neurofisina: ela se liga tanto à ocitocina (neurofisina 1) quanto ao ADH (neurofisina 2). Assim que ela chega à região do botão, nem sempre se desprende logo do hormônio para que ele possa cair na circulação, então ele passa um período armazenado. OBS: esse tipo de comunicação é neurohormonal, pois os neurônios estão secretando uma substância (neurohormônio) que cai na corrente sanguínea. Adenohipófise Consegue fabricar seus próprios hormônios; Só consegue lançar seus hormônios na corrente sanguínea se chegarem hormônios específicos provenientes do hipotálamo são chamados de hormônios hipotalâmicos de liberação ou hormônios hipotalâmicos de inibição. Logo, toda vez que o hormônio hipotalâmico de liberação chega à adenohipófise, ele terá a missão de liberar algum hormônio que ela está produzindo. Os hormônios hipotalâmicos de inibição tem função oposta, ou seja, de inibir a liberação dos hormônios produzidos na adenohipófise; Esses dois tipos de hormônios são formados pelos núcleos da região médio-lateral do hipotálamo. Uma vez produzidos, esses hormônios hipotalâmicos serão direcionados, através do fluxo portal, até a região da adenohipófise. Principais Hormônios Hipotalâmicos GHRH: hormônio liberador do hormônio de crescimento, somatoliberina GnRH: hormônio liberador das gonadotrofinas (as gonadotrofinas são FSH e LH) TRH: hormônio liberador da tireotrofina TIH: hormônio inibidor da prolactina CRH: hormônio liberador da corticotrofina Principais Hormônios Hipofisários GH (hormônio do crescimento/somatotrofina) GnH (gonadotrofina/hormônio gonadotrófico) TSH (hormônio estimulante da tireoide/tireoestimulante) PRL (prolactina) ACTH (adrenocorticotrofina) Existem células especificas na adenohipófise responsáveis pela fabricação de cada um desses hormônios: TIPO DE CÉLULAS HORMÔNIO CORTICOTRÓFICAS ACTH TIREOTRÓFICAS TSH GONADOTRÓFICAS FSH e LH LACTOTRÓFICAS Prolactina SOMATOTRÓFICAS GH OBS: a maior parte das células são somatotróficas, chegando a quase 40-50%. Em segundo as células corticotróficas. Hormônios Definição: substância que, quando secretada, cai na corrente sanguínea. Sua composição química é de aminoácidos ou colesterol. Atuam em células que possuem o receptor correspondente. Sua degradação é no fígado, com eliminação nas fezes ou urina. Do ponto de vista estrutural, classificam-se em derivados de: Aminoácidos, formando pequenos peptídeos ou até proteínas; Esteroides; Especificamente do aminoácido tirosina. Do ponto de vista da localização dos receptores, classificam-se em: Lipossolúvel; Hidrossolúvel. DERIVADOS DOS AMINOÁCIDOS Derivados de Aminoácidos Catecolaminas, serotonina Dipeptídeos Tiroxina, triiodotironina Pequenos Peptídeos TRH, AVP, somatostatina Peptídeos de Tamanho Intermediário Insulina, hormônio da paratireóide Polipeptídeos Complexos Gonadotrofinas, TSH DERIVADOS DE PRECURSORES LIPÍDICOS Derivados do Colesterol Cortisol, testosterona, estradiol, vit. D Derivados de Ácidos Graxos Prostaglandinas A depender da composição química e estrutura hormonal, eles terão mecanismos, ações e meia-vida diferentes. OBS: a insulina é um exemplo de hormônio proteico, pois possui uma estrutura grande de aminoácidos. A ocitocina e o ADH são formados por apenas 9 aminoácidos, sendo assim um hormônio peptídeo e não proteico. Importante! Percebe-se também que a tirosina é um aminoácido, mas por quê se faz necessária essa separação? A tirosina forma dois grupos diferentes de hormônios – os tireoidianos (T3 e T4) e os que serão liberados na suprarrenal (adrenalina e noradrenalina). Quando a tirosina forma a adrenalina e a noradrenalina, ela elimina seu radical hidrofóbico, ou seja, eles se tornam hidrofílicos. Entretanto, a manutenção do radical hidrofóbico durante a formação dos hormônios tireoidianos mantém a hidrofobicidade dos mesmos, de modo que T3 e T4 são lipossolúveis. Por isso ocorre a separação de hormônios especificamente derivados do aminoácido tirosina. É possível observar, na imagem abaixo, os hormônios formados a partir da molécula de colesterol. É possível ter a formação de progesterona, e a partir dela tem-se a formação de corticosterona e aldosterona. Além disso, a progesterona possibilita a formação de androstenediona, que dá origem à testosterona e estradiol (principais esteroides sexuais). A estrutura de cada um desses hormônios comprova sua origem a partir do colesterol, visto que todos eles possuem três ciclohexilas e uma ciclopentila, de modo que tal conjunto se repete em todos os hormônios derivados. Esse conjunto é chamado de ciclopentanoperidrofenantreno. Propriedades Específicas 1. Hormônios derivados de esteroides: formados a partir do colesterol, têm dificuldade de circular livre no sangue, de modo que os hormônios hidrofóbicos precisam de proteínas de ligação para chegar até a célula alvo. Logo, esses hormônios ligados a proteínas plasmáticas possuem dificuldade para serem degradados (tudo que está ligado apresenta dificuldade para ser degradado, pois vão sendo liberados aos poucos), logo sua meia-vida é grande. Exemplos: cortisol, aldosterona, vitamina D, entre outros. MEDICAMENTOS A BASE DE HORMÔNIOS DERIVADOS DE ESTEROIDE Muitos medicamentos possuem como base o cortisol, outros possuem como base a aldosterona. Esses medicamento possuem uma meia-vida altíssima, logo, quem faz uso desses medicamentos receberá uma potência muito alta, ou seja, demorará muito para ser metabolizado. Isso acontece com os antiinflamatórios hormonais, os corticoides. Por isso os corticoides são perigosos e demandam uma observação clínica atenta antes de serem prescritos. A meia-vida pode chegar a até 100 minutos, em média. 2. Hormônios derivados de peptídeos: aqueles que possuem origem em aminoácidos são hidrossolúveis. Possuem facilidade para transitar no sistema circulatório. Não necessitam de proteínas de ligação. Logo, se eles não estão presos a nenhuma estrutura, fica mais fácil para serem metabolizados. Exemplos: ACTH, GH, LH, FSH. A meia-vida desses hormônios é de 10 a 30 minutos, bem abaixo da meia- vida dos hormônios esteroides. OBS: Todos os hormônios produzidos pela adenohipófise são hormônios hidrossolúveis, formados por aminoácidos. Aqueles produzidos pelo hipotálamo e que são levados até a neuro-hipófise também são hidrossolúveis (ADH e ocitocina). 3. Hormônios derivados do aminoácido tirosina: dois grupos serão formados: hormônios da tireoide - tiroxina (T4) e triiodotironina (T3). São extremamente hidrofóbicos, pois conservam o radical hidrofóbico da tirosina. A meia-vida é de uma semana; hormônios liberados pela medula das glândulas suprarrenais – catecolaminas (adrenalina e noradrenalina). Não possuem mais o radical hidrofóbico, portanto a meia-vida é menor do que 1 minuto. Assim que eles caem na circulação, rapidamente agirão e serão degradados. 4. Hormônios derivados de ácidos graxos: prostaglandinas e outros. Também possuirão uma meia- vida relativamente longa. Receptor Hormônios lipossolúveis encontram o seu receptor de ação dentro da célula, pois conseguem atravessar a membrana celular. Hormônios hidrossolúveis não vão conseguir atravessar a membrana celular, consequentemente vão encontrar o seu receptor na membrana. Na tabela abaixo, é evidenciada a localização dos receptores para os hormônios derivados de aminoácidos e colesterol. Como os hormônios derivados de aminoácidos são hidrossolúveis e não conseguem entrar na célula, a localização do receptor para esses hormônios será na membrana celular. O sítio de ação, portanto, do hormônio derivado de aminoácido, será na própria membrana. Uma vez que o hormônio encontra o receptor, tem-se o início da cascata de sinalização e o mecanismo vai ser dado através da formação de segundos mensageiros. Já os derivados do colesterol irão encontrar seu receptor dentro da célula, no citoplasma ou na região nuclear. Ao encontrar o seu receptor no citoplasma ou no núcleo, independente de onde ele esteja, o seu sítio de ação será no núcleo e, a partir daí, aumentará a síntese da fabricação de RNAm e, consequentemente, de proteínas. Função Crescimento e desenvolvimento: GH, TSH, insulina, hormônios sexuais; Reprodução: LH, FSH, GH; Regulação da disponibilidade energética: insulina, hormônio tireoidiano, glucagon; Modulação do comportamento: corticosteroides. Principais funções exercidas pelos hormônios de forma geral: Secreção Exocitose Proliferação Apoptose Fagocitose Secreção Parácrina ou autócrina: substância cai no meio intersticial. Neurotransmissão: substância produzida por neurônio que atuará na célula vizinha. Secreção neurohormonal: substância produzida por neurônio que cai na circulação sanguínea. Ex: ocitocina, ADH, adrenalina e noradrenalina (quando liberados na medula da glândula suprarrenal). Hormônio: substância produzida por uma célula, a qual cai na corrente sanguínea e atinge uma célula alvo (a célula alvo expressa um receptor específico para o hormônio). Tipos de Sinalização I. Hormônio com base aminoacílica se liga ao receptor na membrana e induz um processo de sinalização; II. Interação entre células (os receptores das células interagem, induzindo uma sinalização); III. Hormônio lipossolúvel penetra a célula e encontra o receptor dentro da mesma, induzindo a sinalização; IV. Passagem de gases da região extracelular para intracelular, induzindo a sinalização (ex: NO). Mecanismo de Sinalização para Hormônios Hidrossolúveis (Proteína G) Os receptores acoplados à proteína G são chamados de receptores serpenteantes. A proteína G é uma proteína trimérica, composta pela subunidade alfa, beta e gama, sendo a primeira a maior delas. Quando em repouso, a subunidade alfa está associada ao GDP. Porém, essa configuração se altera pela troca de GDP por GTP devido à chegada do hormônio e a subsequente ligação dessa molécula sinalizadora ao receptor. A mudança provoca o deslocamento da subunidade alfa juntamente com o GTP e eles, na maioria das vezes, ativam uma enzima. Uma importante enzima ativada é a adenilato ciclase que catalisa a reação de conversão de ATP em AMPc. O AMPc é o segundo mensageiro, pois o primeiro mensageiro é o hormônio. Uma vez produzido, esse segundo mensageiro ativa a proteína quinase dependente de AMPc (PKA). A PKA é responsável por desencadear diversos processos, como abertura e fechamento de canais. Diversos hormônios agem por essa cascata de sinalização, como as catecolaminas, ACTH, glucagon, FSH, PTH, TSH e calcitonina. Uma outra enzima que pode ser ativada é a fosfolipase C. Esta pega o bifosfato de fosfatidilinositol (PiP2) e cliva em diacilglicerol (DAG) e IP3. O DAG ativa PKC, enquanto que o IP3 vai para o retículo endoplasmático para induzir a liberação de cálcio. O cálcio vai servir como 2º mensageiro, promovendo, por exemplo, a contração do músculo liso. Mecanismo de Sinalização para Hormônios Lipossolúveis O hormônio esteroide, após chegar à célula, penetra e tenta localizar seu receptor. Como o receptor não está no citoplasma, ele atravessa a membrana nuclear e encontra seu receptor ancorado em pequenas moléculas de chaperonas. Então o hormônio se liga ao receptor e o conjunto receptor-hormônio migra para a fita de DNA; na fita de DNA existe uma região que vai ser chamada de Elemento De Resposta Ativadora Hormonal que ao receber a ligação do conjunto receptor-hormônio, imediatamente vai induzir o processo de transcrição, fazendo com que haja a produção de mRNA. O mRNA formado sai do núcleo em direção ao citoplasma e realiza o processo de tradução. No que diz respeito a hormônios tireoidianos, os seus receptores estarão localizados no elemento de resposta ativadora na fita de DNA. Dessa forma, basta o hormônio chegar a essa região onde está o seu receptor e induzir o processo de transcrição e consequentemente de tradução de proteínas. Hormônio do Crescimento (GH) Ação do GH em conjunto com o IGF Para o hormônio de crescimento ser liberado, é necessário um hormônio chamado de hormônio liberador de hormônio de crescimento (GHRH). O GH pode ser chamado de somatotrofina e o GHRH pode ser chamado de somatoliberina. Da mesma forma que existe hormônio de liberação, existe também hormônio de inibição do hormônio do crescimento, que é chamado de somatostatina. Então, ocorrerá liberação do hormônio de crescimento quando sua estimulação for maior que a sua inibição, ou seja, a produção do hormônio de liberação predomine sobre o de inibição. O hormônio de liberação será um peptídeo de 37 a 44 aminoácidos e como peptídeo ele atuará via segundo mensageiro. Quando o GH consegue finalmente ser liberado, ao cair na circulação sanguínea, vai para todos os tecidos, principalmente para o fígado, para os pulmões, rins e coração. Ao chegarem nesses lugares em especial, vão induzir a produção do IGF (Fator de Crescimento Semelhante a Insulina ou Somatomedina). A partir disso, nós podemos dizer que o GH possui, portanto, ações diretas quando ele mesmo as executa e ações indiretas que são realizadas a partir das somatomedinas. Nas ações diretas do GH há a atuação conjunta de diversos hormônios, principalmente com o cortisol. Então o GH em sua forma direta vai estimular a síntese de proteínas, a lipólise e vai predispor a menor utilização da glicose. Já as ações indiretas, mediadas pelos IGFs - somatomedinas - podem acontecer nas cartilagens e ossos, induzindo a maior condrogênese ou associada a outros hormônios estimulando a síntese de proteínas, o aumento de mitoses e também o aumento da neoglicogênese hepática. As funções do IGF são exatamente mediar o crescimento ósseo. Existem dois tipos de IGF: IGF1 e IGF2. O IGF2 agirá no crescimento embrionário. Já o IGF1 agirá no período pós-parto, estimulando os condrócitos, principalmente no que diz respeito à formação de cartilagens, estimular o número de células através das mitoses, a formação dos osteoblastos, a estimulação do colágeno (principal elemento da matriz óssea e a constituição final da matriz do osso), ou seja, participa do crescimento. O GH estimula a secreção parácrina de IGF1 na linha epifisária e ele vai aumentar as mitoses, promovendo o crescimento do osso. Muitas vezes os receptores para o IGF podem sofrer alteração e o GH, ao chegar em um determinado tecido, não consegue induzir a ação correta. Ação do GH de Forma Direta O GH consegue agir de forma direta na regulação dos componentes energéticos (carboidratos, lipídios e proteínas). Se o GH estiver aumentado ele induz: Síntese de proteínas: aumenta a captação de aminoácidos dos tecidos, induz um maior processo de transcrição e de tradução; Lipólise: quebra de lipídeos, assim como um aumento na liberação de ácidos graxos para o sangue, pois se quebra triglicerídeos, formará ácidos graxos e glicerol. Então, quanto maior a atividade do hormônio de crescimento, mais lipídeos serão quebrados e mais ácidos graxos liberados para a circulação; Carboidratos: são impedidos de ser utilizados. O receptor de insulina possui quatro subunidades: duas subunidades β ancoradas na membrana plasmática, que por sua vez, estão ancoradas nas duas subunidades α. Quando a insulina chega, ela se liga às subunidades α e aciona todo o complexo estrutural, acionando a tirosina-quinase, que faz com que o receptor funcione, produzindo um transportador importantíssimo, que é o transportador para glicose, fazendo com que a glicose entre na célula e seja consumida. Se esse receptor não funcionar, não haverá produção do transportador para glicose, que é o GLUT (Glucose transporter). E se esse transportador não funcionar, a glicose não entrará na célula. Se a glicose não entrar na célula, gera hiperglicemia. Então, quando o GH é produzido em excesso, haverá grande liberação de ácidos graxos. No sangue, esses ácidos graxos começam a se ancorar sobre os receptores para insulina e proporcionam uma barreira física (não é uma ligação química, mas sim uma barreira física). Logo, a insulina não vai conseguir se ligar ao seu receptor. Consequentemente, vai gerar um quadro no qual haverá ausência da formação de GLUT, já que a insulina não se liga. Podemos chamar essa condição de resistência à insulina. Se esse quadro de resistência à insulina se mantém, ocorrerá hiperglicemia, pois a glicose não vai entrar na célula. Se esses quadros de resistência à insulina e hiperglicemia se mantêm, o hormônio que será acionado quando se tem hiperglicemia é a insulina. Portanto, ocorrerá maior produção e liberação de insulina, gerando uma hiperinsulinemia. Agora o indivíduo terá resistência à insulina, hiperglicemia e hiperinsulinemia. E por fim, terá intolerância à glicose, porque terá muita glicose no sangue e o indivíduo não consegue capta-la. O resultado disso vai ser diabetes mellitus tipo II. Toda vez que o GH estiver aumentado ele vai predispor um quadro de diabetes mellitus tipo II. Isso não acontece em níveis basais porque um hormônio acaba controlando o outro, mas se estiver bastante aumentado acontecerá bastante formação de proteínas, muita degradação de lipídeos e, consequentemente, pode encaminhar a um quadro de diabetes. Ciclo: Sua secreção ocorre em pulsos, principalmente à noite. Elas ocorrem em pulsos porque diversos fenômenos podem estar regulando sua produção, como o sono, estresse, diminuição de glicemia, a diminuição de timina (aminoácido; se ela está baixa é produzido mais GH para fabricar mais aminoácidos), jejum e fome. Outra situação na qual se pode enxergar os picos é no exercício físico, porque durante o exercício precisa-se fabricar muitos componentes energéticos (o GH aumenta para fabricar esses componentes, principalmente proteínas). Ao longo da vida o GH vai aumentando, atinge o patamar da infância, aumenta mais ainda na puberdade e na fase adulta estabelece um patamar um pouco menor do que na infância, mas vai continuar sendo produzido. A importância da produção contínua do GH é porque ele não só faz com que a ocorra um crescimento do corpo, mas também regula a produção desses elementos energéticos corporais. Fatores catabólicos estimulam o GH. Feedback Negativo Uma vez que o GH e o IGF1 foram produzidos, eles irão inibir o excesso de GH e IGF1. O GH e o IGF podem promover uma inibição através de uma alça inibitória que é chamada de alça curta, na qual esses hormônios inibem a própria adenohipofise de liberar GH (isso é chamado de inibição curta). E essa inibição também pode ser dada através de uma alça intermediária, onde o GH e o IGF1 podem realizar uma inibição direta - eles vão inibir a liberação de GHRH, inibindo o GH. Ou através de uma alça de inibição longa que é indireta - vão estimular a fabricação do GHIH, que causa a inibição do hormônio de crescimento. OBS: O GH também aumenta o IGFBP (proteína de ligação do IGF). Excesso de GH Muitas vezes, o hormônio do crescimento (GH) estará alterado, resultando em diversas síndromes, gerando o aumento do tamanho estatural ou a diminuição do tamanho estatural. O maior homem que já viveu atingiu 2,72m de altura, trazendo diversas consequências, como a dificuldade para retorno venoso, para o bombeamento de sangue para periferia, sem contar na tensão gerada nas articulações e ossos. Dessa forma, quando se fala no excesso de GH, podem ocorrer duas coisas: gigantismo hipofisário, que ocorre antes do fechamento das epífises; acromegalia, quando essas alterações ocorrem depois do fechamento das epífises, já na fase adulta. As causas podem ser diversas; a mais comum, adenomas hipofisarios, crescimento de tumores na hipófise, que vão resultar em aumento do esqueleto e também dos resíduos circulantes. Então o indivíduo não vai crescer em estatura, então o que vai crescer são as extremidades ósseas da face, a mandíbula e o osso frontal, que ficam bastante protraídos e proeminentes; as mãos vão se tornar bem globulosas formando dedos em salsicha. E muitas vezes consegue-se observar essas alterações através de fotos do paciente, desde pequeno até a fase em que ele chega no consultório. Deficiência de GH Caracterizada pelo estado de nanismo. Pode ser classificada como idiopática (quando se desconhece a causa) ou hipotalâmica, provocado pela deficiência de IGF1, muitas vezes retardo mental, e uma das causas pode ser por mutações ou irradiação. As características de um individuo que possui deficiência de hormônio do crescimento são: diminuição da velocidade do crescimento; baixa estatura proporcional; braços e mãos proporcionais (a princípio não se reconhece que a pessoa possui deficiência de hormônio do crescimento, principalmente se está na adolescência ou na fase adulta, porque é tudo bem proporcional e ela não tem o rosto de pessoa velha); idade óssea atrasada; voz fina; pés e cabelos finos; maxilares pequenos; hipoglicemia; micropênis. OBS: hormônio de crescimento não é administrado em cápsulas, mas através de injeção. Hormônio Antidiurético (ADH) O ADH (antidiurético) é produzido nos núcleos paraventricular e supra-óptico e lançado na região da neurohipófise. Após cair na circulação, esses hormônios procuram suas células-alvo — os túbulos renais — sendo responsáveis pelo aumento da reabsorção de água. Logo, o fator desencadeador do processo de liberação do ADH é o aumento da osmolaridade do sangue, o que ativará a ação do hipotálamo. Uma vez que abaixa a osmolaridade sanguínea e a quantidade de água é restaurada, o hormônio antidiurético é inibido. Regulação no Hipotálamo Pequenos osmorreceptores (estruturas que identificam regulações osmóticas) lançam axônios até as regiões dos núcleos paraventriculares e supra-óptico. Dessa forma, sempre que houver aumento da osmolaridade, esses osmorreceptores serão ativados e, consequentemente, ativarão os núcleos citados acima, levando, então, à liberação de ADH. Ação nos Túbulos Renais Para que a substância seja reabsorvida, ela tem que passar do lúmen do túbulo para um capilar (para o sangue). A parede do túbulo contorcido proximal possui duas regiões: uma parede celular voltada para o lúmen tubular e outra voltada para o capilar. O ADH chega através dos capilares, sai do capilar, vai para a parede celular voltada para o capilar, onde encontrará o receptor para ADH. Ao se ligar, ele aciona uma cascata de sinalização, fazendo com que sejam produzidas proteínas que irão se organizar para formar aquaporinas. As aquaporinas são responsáveis por transportar a água. Tem-se, portanto, a formação das aquaporinas 3 e 4 na membrana voltada para o sangue e a formação da aquaporina 2 na membrana voltada para o lúmen. Dessa forma, a água que chega no filtrado começa a entrar na célula e a ser reabsorvida. Com o ADH a água começa a ser absorvida nos seguimentos distais. Quando a pressão arterial diminui, há uma diminuição da pressão nas câmaras atriais; essa diminuição também estimula, via hipotalâmica, a produção de ADH, que ao ser liberado, vai aumentar a reabsorção nos túbulos renais. Quando a pressão atrial aumenta, inibe-se o ADH e também o mecanismo de sede, pois quando a pressão está baixa, aumenta-se a sede para que, ao se tomar água, aumente a volemia do sistema. O ADH também pode ser chamado de “arginina vasopressora”, ou apenas “vasopressor”, porque quando o indivíduo está perdendo sangue, há hipovolemia; as câmaras cardíacas detectam essa perda pela queda na pressão exercida pelo sangue nas paredes atriais, o menor distendimento das paredes atriais estimula a hipófise a liberar o ADH. O ADH na corrente sanguínea vai se ligar a receptores do tipo “V1”, causando vasoconstrição e elevando a pressão. Hormônio Ocitocina A ocitocina também é um hormônio peptídico, possui nove aminoácidos e, como hormônio peptídico, também vai atuar via proteína G e a principal função é agir no útero e na mama. Ação no Útero Quando o bebê está próximo do nascimento, se posiciona em direção ao canal do parto. A pressão exercida por sua cabeça aciona receptores para estiramento que enviam informação para a região hipotalâmica; imediatamente o hipotálamo libera ocitocina. Ao cair na circulação, a ocitocina vai até a musculatura lisa uterina e permite sua contração, empurrando mais ainda a cabeça do bebê no canal do parto e estirando o canal do parto, consequentemente formando um feedback positivo. No início o estrogênio terá uma participação muito importante, pois ele induz a formação dos receptores de ocitocina. Nada adianta ter ocitocina se não tiver os receptores. Além de mediar a contração uterina, a ocitocina media a formação de prostaglandinas que auxiliam no processo de contração uterina. Ação na Mama O movimento de sucção mamária feito pelo bebê aciona as células mioepiteliais que, por meio da “fiação nervosa”, leva a informação para o hipotálamo, fazendo que o hipotálamo libere ocitocina e este hormônio se dirija até a mama. O estrogênio estimula a formação dos receptores de ocitocina na gestação. Hormônio Prolactina Estimula a produção de leite. Na glândula mamária totalmente formada nós encontramos: alvéolos mamários; ductos alveolares; ductos lactíferos. Na mama encontram-se diversos lobos, formando a estrutura mamária como um todo. Em cada lobo encontram-se diversos alvéolos; e percebe-se que os alvéolos são formados por glândulas alveolares ou glândulas acinares, as grandes responsáveis pela produção de leite. Cada conjunto de células presentes nesses alvéolos que formam os lobos é responsável pela produção de leite. Para que a mama atinja a capacidade de produção de leite, esses ductos e esses alvéolos terão que se desenvolver. Quando a menina está na pré-adolescência, os ductos estão atróficos. Após a puberdade, o aparecimento de estrogênios, GH, esteroides adrenais, farão com que os ductos cresçam. Com a chegada da vida adulta, entram em cena a progesterona e a prolactina. Mesmo estando neste estágio, a mama não atinge seu completo desenvolvimento, que só ocorrerá durante uma gestação. Estando grávida, haverá um estímulo mais intenso da prolactina com esteroides adrenais. Uma vez produzido o leite, a ocitocina estimulará as células mioepiteliais presentes nos alvéolos, facilitando a sua expulsão. Durante a gestação a prolactina é inibida pela progesterona, então a mulher não vai produzir leite. Mas logo após o parto ocorre uma baixa de progesterona, então haverá a produção de leite e a sucção do bebe faz com que a ocitocina seja produzida e ocorra a ejeção de leite. PERGUNTA: o desenvolvimento das mamas para a produção de leite é tão rápida assim? Logo após o parto já ocorre liberação de prolactina? RESPOSTA: sim. O desenvolvimento da mama depende de todos aqueles hormônios que já vimos, então ela fica num estado quase iminente de produção. Quando a mulher engravida, o conjunto de esteróides sexuais, mais prolactina, que ainda não foi totalmente inibida, faz com que ela fique pronta para produzir o leite. Logo após a desinibição da prolactina, depois do parto, ela inicia a produção de leite. PERGUNTA: algum outro fator também interfere na produção ou na liberação de leite, como o psicológico? RESPOSTA: sim, pois mesmo quando a mulher produz o leite, fatores psicológicos interferem inclusive na liberação de ocitocina, pois quando há carinho, afeto, ocorre a produção de ocitocina. Quando a mulher finaliza o processo de gestação e começa a amamentar, o risco de ter outra gestação num período tão curto após o parto é bem reduzido, porque quando ela está amamentando ela tem um processo de amenorréia lactacional (deixa de menstruar). Isso ocorre por que a sucção do bebê estimula fibras nervosas que levam uma mensagem ao hipotálamo, na região de neurônios “parvicelulares” que tem a função de produzir o fator de inibição de prolactina. Esse fator é a dopamina. Essa dopamina vai até as células lactotróficas da hipófise e as estimulam a produzirem prolactina. E quanto mais prolactina é produzida, começa a inibição de células vizinhas, que são células parvicelulares também, porém responsáveis pela produção do hormônio liberador das gonadotrofinas. São ductos parecidos, mas que estão em regiões diferentes. A prolactina começa a inibir esse ducto neuronal responsável pela produção do GnRH. Se GnRH diminui, não terá como estimular as células gonadotróficas na hipófise, que são responsáveis pela fabricação de LH e FSH. Se as células ovarianas não conseguem produzir LH e FSH, não haverá ciclo menstrual. Portanto, quanto mais se amamenta, mais a produção da prolactina vai inibir a produção de GnRH; com menos GnRH as células gonadotróficas vão ser estimuladas em menor quantidade, menos LH e FSH vão ser formados e os ovários não vão conseguir formar os hormônios ovarianos, que são estrogênio e progesterona.
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