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Diuréticos Mariana Tiemi Okamoto Kamei tiemikamei@gmail.com TXVI Fisiologia Renal As substâncias excretadas na urina são: ● Resultantes de uma filtração glomerular ● Reabsorção incompleta tubular ● Secreção tubular de ácidos e bases orgânicos A urina é o resultado final desses três mecanismos da função renal. Tudo que é filtrado menos o que foi reabsorvido, adicionado ao que foi secretado ao longo do túbulo renal. Pirâmides renais, a parte mais externa é o córtex renal. Entre as pirâmides, há as colunas renais. Córtex mais a medula formam o parênquima renal. O rim está arquitetonicamente organizado para que encontremos na região do córtex e das colunas, os glomérulos. Na medula, encontramos os túbulos renais. Nefrón → glomérulo (ultrafiltrado glomerular), cápsula de Bowman, túbulo contorcido proximal, alça de Henle, túbulo contorcido distal e o ducto coletor que desembocam no ducto papilar, que desenvolve na papila e depois para o cálice menor, depois para a maior, pelve, ureter, bexiga, uretra, eliminação. Glomérulo é o único território vascular em que uma artéria se transforma em capilares e ao retornar, não forma uma vênula e sim outra arteríola. Isso acontece porque a arteríola aferente e a eferente têm a função primordial de manter a pressão dentro do glomérulo. Temos que manter um nível de pressão adequado para que ocorra a filtração glomerular. As arteríolas funcionam com a vasodilatação e vasoconstrição. Vasoconstrição → Sistema autônomo simpático que inerva as arteríolas e o sistema renina angiotensina aldosterona intrarenal. Vasodilatação→ Causada pelo óxido nítrico (NO) e as prostaglandinas I2 e E2. Uma parada da filtração causa a insuficiência renal aguda. Ex1: Na queimadura de grande extensão, ocorre um processo inflamatório na pele formando bolhas causadas pela exsudação do vaso para o interstício, diminuindo a volemia, que pode acabar causando a falência renal. Ex2: Sepse, há a diminuição da pressão, que vai acabar causando insuficiência renal aguda. Hipovolemia → Hipotensão → não tem chegada de sangue → Diminuição da filtração. Aferente 55 mmHg - 15 no glomérulo - proteínas fazem -30 = eferente 10. Funções dos Rins ● Todos os componentes do plasma menos as proteínas, são filtrados para dentro do glomérulo ● Nos túbulos renais ocorre reabsorção de aproximadamente 98% do filtrado glomerular ● A reabsorção fisiológica de Na+ e K+ é realizada pela Na+/K+ ATPase na membrana luminal basolateral Por que as proteínas não são filtradas → para manter a pressão coloidosmótica. Elas são macromoléculas (não passam fisiologicamente pelo mailto:tiemikamei@gmail.com glomérulo) e não passam, além disso, possuem carga elétrica (repulsão). Não se sabe qual é o fator mais importante. Íons muito pequenos como H + também não são filtrados devido à carga elétrica. Proteinúrias devem ser muito bem investigadas pois podem estar saindo dos glomérulos. Estágio de doença renal grave. Equilíbrio ácido-base Os rins participam da regulação do pH dos líquidos corporais, podendo excretar urina ácida ou alcalina. Fisiologicamente forma-se uma urina levemente ácida devido a tendência a diminuição do pH corporal, devido a produção metabólica de CO2. O mecanismo de excreção renal de íons H+ pelo túbulo renal e a concentração de bicarbonato resulta da atividade de anidrase carbônica. Ex1: Lesão do rim forma a fibrose que perde a função. Necessário fazer hemodiálise e depois passar para o transplante. Descobriram que se deixar o rim não funcional, a mortalidade é menor do que retirá-lo. A pessoa fica com rins a mais. A creatinina é um marcador da função renal, ela é 100% excretada, se tiver no sangue, é porque o rim não está filtrando. O CO2 +H2O → H2CO3 (ácido carbônico) H2CO3 sofre ação da anidrase carbônica no rim forma H+ + HCO3- (bicarbonato) Pegamos o H + que é excretada na urina e retemos o bicarbonato pois é o equilíbrio do bicarbonato mais que forma o sistema tampão. Por isso o pH da urina é fisiologicamente mais ácido. Caso eu tenha um acúmulo de bicarbonato, invertemos essa equação e passamos a eliminar bicarbonato pela urina e reter o H + no sangue. Equilíbrio do potássio Importância do íon K + (tecidos excitáveis) ex: cérebro, coração, musculatura esquelética. O controle da concentração de K+ é regulada pela excreção renal O K+ secretado para o túbulo renal sofre reabsorção tubular na alça de Henle e túbulo proximal A reabsorção se dá pelo transportador Na+/K+ ATPase. O rim ajusta o potássio de forma bastante fina pois um pequeno descontrole já pode causar a morte de células, principalmente o coração. Levam a arritmia e parada cardíaca. O potássio não passa pelo filtro glomerular, elas são secretadas para o túbulo contorcido proximal. Excreção de moléculas orgânicas Moléculas orgânicas não aparecem no filtrado glomerular devido sua ligação a proteínas plasmáticas. São secretadas para dentro do túbulo contorcido proximal O transplante se dá através de difusão passiva mediada por transportadores ou gradientes eletroquímicos Ex: uratos, tiazídas, furosemida, penicilina, cefalosporina. O organismo cria mecanismos para secretar essas substâncias dentro do túbulo proximal. Os próprios diuréticos não passam pelo glomérulo, tendo que passar pelo túbulo. Filtração Glomerular Funcionalmente os glomérulos são semelhantes a outros leitos capilares Diferenças: O vaso eferente é uma arteríola e não uma vênula A parte do transudado capilar, não reabsorvida pelos túbulos, é eliminada do organismo. Principal força determinante é a pressão hidrostática do leito capilar. A FG cessa quando o PAM é <40 mmHg Reabsorção tubular FG média em adultos é de 100-120 ML/MIN (160l/DIA) e o volume urinário médio é de 1 ml/min (1,5L/dia). A reabsorção tubular depende de transporte ativo de eletrólitos e outros solutos. Clearance de creatinina, usamos a dosagem de creatinina e o volume urinário para estimar a filtração glomerular. Um idoso será de 50, 60 ml/min mas não quer dizer que ele vai ter que fazer hemodiálise. A hemodiálise ocorre em torno de 30 a 20 ml/min Metabólitos do ácido araquidônico e a função renal Aumento do fluxo sanguíneo Aumento da natriurese (eliminação de sódio) Utilização de MAINE´s → quando usamos os AINE´s inibimos esse mecanismo, levando a uma lesão renal importante e uma diminuição da natriurese, acumulando sódio, aumentando a pressão. Uma das contraindicações dos AINES´s são os pacientes hipertensos pois diminui a eliminação de sódio e de forma crônica, podem levar a lesão renal que participa do controle da pressão arterial. Os AINE ś não podem ser usados com frequência pois a inibição da COX 1 e consequentemente o bloqueio das prostaglandinas levam a uma perturbação do fluxo renal que podem vir a levar a um quadro de insuficiência renal. MPG - muco proteção gástrica FSR - fluxo sanguíneo renal MPI - metabolismo Diuréticos Ações: Ações diretas sobre as células no néfron modificando o conteúdo glomerular Fora de uso: ● Xantinas: teofilina, cafeína ● Osmóticos: uréia Todos modificam a composição do conteúdo glomerular. As xantinas são broncodilatadoras, e têm uma ação diurética fraca. A uréia é o produto final do metabolismo das proteínas que deve ser eliminada. Já foi usada mas é tóxica. A pessoa ingeria o comprimido que era absorvido e ia sendo excretado pela urina, que aumentava a excreção de água por osmose, entretanto esse efeito é bastante tóxico. Aplicações Terapêuticas ● Hipertensão Arterial Sistêmica ● Insuficiência Cardíaca Congestiva ● Acidente Vascular Encefálico (AVC) ● Insuficiência Renal ● Insuficiência Hepática ● Hiperaldosteronismo ● Diabetes Insípido ● Intoxicação por lítio ● Edema ● Glaucoma ● Alcalose metabólica É amplamente utilizada como anti-hipertensivos, mas perdeu um pouco a sua ação por haverem anti hipertensivos de 3° geração. ICC - congestão venosa na pequena circulação leva ao extravasamento de líquido no pulmão. Edema agudo de pulmão. AVC - edema cerebral Insuficiência Renal - evita e é profilático, aumentando o débito urinário. Entretando,ao longo prazo pode acabar desenvolvendo um quadro de insuficiência renal. Insuficiência hepática - ascite Hiperaldosteronismo - ocorre retenção de sódio Diabetes Insípido - falta ADH Intoxicação por lítio - droga usada no transtorno bipolar. É extremamente tóxico. Edema - generalizado Glaucoma - vai diminuir a produção de humor aquoso. Alcalose metabólica - os diuréticos que retém potássio retém hidrogênio pois são excretados juntos. O diurético compensa o desequilíbrio ácido base. Classificação Estrutura química → Muito diversa Local de ação → múltiplos locais de ação Potência (FENa) É importante conhecer os diuréticos quanto ao local de ação e a FENa (Fração de excreção de sódio) Classificação pela Fração Classificação pela Fração de Sódio excretada Alta eficácia (>15%) Organomercuriais (não mais utilizados) ● Mersalyl Ácidos fenoxi-acéticos ● Ác. Etacrínico Benzoatos sulfamídicos ● Furosemida → é o diurético mais utilizado. Lavix, tem tanto por administração oral quanto EV. ● Bumetanida → não temos no Brasil ● Piretanida Aminopirazolinas ● Muzolimina Tiazolidonas ● Etozoline Aumentei em mais de 15% a excreção de sódio. Média eficácia (5-10%) Benzotiazinas ● Clortiazida ● Benzotiazida ● Hidroclorotiazida → mais utilizado, principalmente como anti hipertensivo ● Bendrofluozida Heterocíclicos relacionados ● Clortalidona (Ftalimidinas) ● Metolazona (Quinazolinas) ● Indapamida (Clorobenzamidas) ● Xipamida Ácidos fenoxi-acéticos ● Ac. Tienílico (uricosúrico - precipitação de cristais - ira) Clortalidona se toma apenas uma vez ao dia do que o droclorotiazida. Ác tienílico - trata o acúmulo de ácido úrico. Pode levar a um quadro de litíase renal. Baixa eficácia (<5%) Xantinas → As xantinas não são usadas como anti hipertensivos. Fora de uso ● Aminofilina ● Osmóticos ● Manitol → Manitol por via venosa - indicação para edema cerebral, age seletivamente. Poupadores de potássio ● Espironolactona - antagonistas competitivos da aldosterona ● Triantereno ● Amilorida Locais de ação Agem no túbulo contorcido proximal e são fracos: Mannitol Acetazolamide Alça de Henle Furosemida Túbulo contorcido distal nas porções iniciais Tiazinidos - efeito moderado Túbulo contorcido distal nas porções finais Amloride PERGUNTA DA PROVA - QUE DIURÉTICO AGE EM QUAL LOCAL DO TÚBULO E A FENa. Diuréticos de alça Local de Ação e mecanismo: Alça ascendente na espessa de Henle, inibindo a bomba Na-K-2Cl. Inibindo parte do mecanismo de contracorrente urinário Indicações Terapêuticas: Edema agudo do pulmão (duplo mecanismo) → Plasma fica mais osmoticamente ativo (concentrado) porque tira o volume e isso ajuda com que o plasma retire o exsudato. Insuficiência Cardíaca Congestiva Hipertensão Arterial Sistêmica Edema na síndrome nefrótica Intoxicação/Overdose de drogas (associado a hiperidratação) → Na natação, os broncodilatadores são doping. Os diuréticos são considerados como doping pois mascaram a eliminação de drogas. Hiponatremia (Associada a hidratação hipertônica) → ajuda na diminuição de sódio. Damos aumento na carga de sódio junto com o sódio, para o próprio organismo ajustar os níveis de sódio. IRA oligúrica (controverso) → usado quando a pessoa pára de urinar. É controverso mas ainda bastante utilizado. Usos: Aumento de sair e água Edema pulmonar agudo ICC Cirrose hepática com complicação por ascite Insuficiência renal Efeitos colaterais: Hipocalemia → um dos principais efeitos indesejados. Diminuição do nível de potássio. Alcalose metabólica → junto com o potássio, é excretado hidrogênio. Depleção de Ca++ e Mg+ → efeito indesejado para pacientes com osteoporose. Hipovolemia Hipotensão Insuficiência renal → a longo prazo. Interações medicamentosas: Digitálicos → drogas que aumentam a força de contração cardíaca e diminuem a frequência. A diminuição de potássio aumenta a maior ligação da digoxina aos receptores, potencializando a sua ação. Antibióticos aminoglicosídeos (ototóxico) → potencializa os efeitos tóxicos sobre o tecido auditivo, causando surdez temporária e zumbido. Cefalosporinas (aumento da nefrotoxicidade) → associado aos mecanismos de excreção. Diuréticos que agem no túbulo distal inicial Tiazídicos (Hidroclorotiazida, ciclopentiazida) Ação diurética moderadamente poderosa. Agem inibindo Co-transportador Absorção no TGI Excretados por secreção tubular - não passam pelo filtro glomerular. Depleção de K+ Diminuem a excreção de ácido úrico/Ca++ - acúmulo de ácido úrico leva a um quadro de gota que está relacionado com a gota úrica. Pode ser um quadro articular ou uma dermatite, principalmente em regiões plantares. Reter Ca pode acabar formando cálculos renais. Aumentam a excreção de Mg++ → papel importante como coenzima. Usos: Na hipertensão Insuficiência cardíaca (moderada) Edema grave (associado a diuréticos de alça) Efeitos indesejados: Diminuição do K+ plasmático Alcalose metabólica Aumento do ácido úrico plasmático Hiperglicemia (diminuição do K+) → secreção da insulina precisamos de ter o represamento das células beta de langham. Impotência sexual masculina Não fazemos a suplementação de K + pois isso pode acabar causando a hipercalemia. Interações medicamentosas: Reduz ação dos hipoglicemiantes orais→ já que ele faz hiperglicemia Digitálicos → potencializa os digitálicos, menos do que os diuréticos de alça pois joga menos potássio fora. Anfotericina B (aumento dos efeitos hipocalemicos) Espironolactona Antagonista da aldosterona → aldosterona retém sódio, se bloqueamos o receptor, aumentando a excreção de sódio. A espironolactona é um mecanismo de compensação, o organismo começa a reter potássio pois os canais de sódio então bloqueados então ele retém o potássio. ● Se retém sódio → elimina potássio ● Se eu excretar sódio → retém o potássio. Ação diurética limitada Inibe a retenção de sódio pela aldosterona no túbulo distal Absorção no TGI Poupador de K+ Pouco utilizado O poupador reduz a hipocalemia, mas não repara ao todo pois o excretor excreta mais do que o poupador consegue guardar. A Aldosterona tem papel mineralocorticóide, aumentando a reabsorção de sódio. A ação da espironolactona consiste em aumentar a excreção de sódio. Os diuréticos de alça e tiazídicos são depletores de potássio, mas a espironolactona é poupadora. A hipocalemia é um efeito indesejado bastante importante, que leva a uma série de efeitos como musculares e cardíacos. Então essa seria a solução dos problemas, mas o quanto eles poupam é menos do que os outros diuréticos jogam fora. Associar um tiazídico ou de alça com um poupador de alça nós diminuímos a excreção, mas não paramos. Ele polpa pois quando o organismo perde a água, o organismo começa a reabsorver o potássio, para tentar diminuir a perda de sódio. Como o sódio está indo embora porque o canal da aldosterona está bloqueado, e a água também está indo embora, ele começa a reabsorver potássio. Triantereno e Amilorida Eficácia diurética limitada Age nos túbulos e túbulos coletores Diminuição da reabsorção de sódio Diminuição da excreção de K+ Bloqueiam os canais de sódio da aldosterona Poupadores de K+ A espironolactona bloqueia os receptores de aldosterona e o triantereno e a amilorida bloqueia os canais de sódio da aldosterona, ou seja, locais de ação diferentes. Normalmente são associados a outros diuréticos, também reduzem a perda de potássio. Efeitos indesejados: Hipercalemia - se não conseguir ajustar Acidose metabólica - retenção de potássio e hidrogênio Erupções cutâneas Distúrbios gastrointestinais O Triantereno parou de ser fabricado. Não associados amilorida junto com espironolactona pois ambos têm a mesma ação. Diuréticos osmóticos Substâncias farmacologicamente inertes - entram, absorvem e são eliminadas, sendo pouco absorvidas e não metabolizadas. Arrasta água osmoticamente. Retém o sódio para compensar a perda de água. Não reabsorvidas ou reabsorvidas parcialmente O mecanismo de ação consiste no aumento de excreção de H2O com diminuição da excreção de sódio. Ex: Manitol (geralmente EV) - ação oral é usadocomo laxante Efeitos indesejados: Hipernatremia - perde água e diminui a excreção de sódio. Náuseas Vômitos Usos: Profilaxia e tratamento da insuficiência renal aguda - queimados, que podem evoluir para falência renal por conta da saída de água e uma perda de volume que pode levar a um quadro de IRA. Diminuição da pressão intracraniana e do LCR. - líquor têm vários papéis no SNC e têm pressão positiva, mas ela é muito baixa, em torno de 1 mmHg. Se eu aumentar, eu comprimo o SNC o que é uma ação muito agressiva. Alguns casos de traumatismo podem fazer com que essa pressão aumenta, sendo tratado com manitol Diuréticos que agem no túbulo proximal Inibidores da anidrase carbônica Acarretam aumento na excreção de bicarbonato acompanhado por Na+/ K+ e H2O Atualmente não utilizados como diuréticos Ex: Acetazolamida, diclorfenamida. Usos: Redução na formação do humor aquoso - tratamento de glaucoma Tipos incomuns de epilepsia Possui um uso pontual e muito específico. Medicamentos que alteram o pH da urina Agentes que aumentam o pH urinário: ● Citrato de Na+ ou K+ ● Aspirina, salicilatos, barbitúricos Agentes que diminuem o pH urinário: ● Cloreto de amônio. Alcalinizar o pH ácido facilita a drogas de pH baixo e vice-versa. A absorção de fármacos se dá num pH similar ao da droga. Para eu eliminar, é justamente o contrário.
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