Sistema Complemento

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Imunologia I - Aula 03
SISTEMA COMPLEMENTO 
SISTEMA COMPLEMENTO: 
* Descoberto em 1894 por Jules Bordet como um componente termolábil do plasma que “complementava” a 
ação de Anticorpos. São proteínas que complementam a ação celular dos nossos glóbulos brancos.
* Complementa a atividade celular → Complexo de ataque a membrana
* Composto de aproximadamente 30 proteínas, muitas com função de proteases que se auto-ativam.
OBS: Protease: proteína com função enzimática de ativar outra proteína → enzima proteolítica (quebram 
ligações peptídicas entre os aminoácidos das proteínas → de clivagem proteolítica, mecanismo comum de ativação ou 
inativação de enzimas envolvido principalmente na digestão e na coagulação sanguínea). 
* Inícia síntese no primeiro trimestre da vida fetal 
* Produzidas no fígado (por hepatócitos) e por macrófagos 
* Pra quê serve o Sistema Complemento: Opsonização, Lise celular, chemotaxis, ativação de mastócitos 
FUNÇÕES DO COMPLEMENTO: 
Benefícios ao organismo: 
* Opsonização p/ aumentar fagocitose 
* Atração e ativação de fagócitos
* Lise de bactérias e células infetadas 
* Regula respostas de anticorpo 
Prejuízos ao organismo: 
* Inflamação, anafilaxia (reação alérgica 
aguda)
DEFINIÇÕES: 
* Ativação do Complemento: alteração de proteínas de Complemento (C - zimógenos ou pró-enzimas) para elas 
interagirem com o próximo componente 
OBS: São chamadas de pró-enzimas, pois é uma proteína que irá clivar outra proteína e assim 
repetidamente, como um efeito dominó. 
* Fixação do C (Complemento): utilização de C através de complexos de Ag-Ac 
* Convertase/esterase: proteína do C que age como uma enzima proteolítica para outro componente do C
1 Isabelle Padilha
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NOMENCLATURA DAS PROTEÍNAS: 
* C1(qrs), C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9; - C1 age na via clássica
* Fatores B, D, H e I, properdina (P);
* Lecitina ligadora de manose (MBL), serinas proteases associadas à MBL (MASP-1, MASP-2);
* Inibidor de C1 (C1-INH) e fator acelerador de decaimento (DAF);
* Receptor de C1 (CR1) e proteína-S
OBS: Proteína MBL: Lecitina ligadora de Manose 
PRODUTO DE ATIVAÇÃO DE PROTEÍNAS DE COMPLEMENTO: 
* Componente ativado tem um traço em cima
* Quando clivado enzimaticamente, se divide em dois uma porção maior se liga ao complexo ou membrana de 
ativação e o peptídeo de menor tamanho é libertado no microambiente. 
* A letra “b” é usada na nomenclatura da porção maior 
* “a” para o peptídeo menor 
* Por ex, C3b/C3a, C4b/C4a, C5b/C5a
* EXCETO para o C2 (a porção maior, que liga-se a membranas é C2a e a menor é C2b). 
VIAS DE ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO: 
Por que ter 3 vias? 
→ A via clássica só se ativa quando há anticorpo (imunidade adaptativa → pelo menos 7 dias p/ ativar essa via).
→ A via da manose é ativada pela manose ou açúcar similar, presentes em vários patógenos (imunidade inata).
→ A via alternativa serve para ser ativada em outras situações.
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VIA CLÁSSICA: imunidade adaptativa → dependente de anticorpo
* Precisa de antígeno, de anticorpo, aí o complexo C1qrs se liga. → O complexo C1 é formado por 3 
subunidades: C1q, C1r, C1s.
* Precisa do anticorpo IGM ou IGG → iniciadores da via clássic 
OBS: Com IGM tem infecção aguda em curso.
Com IGG: memória imunológica - já teve contato (por infeção ou vacinação), mas não está ativo (ex.toxoplasma)
IgG: 1 estrutura monomérica de anticorpo.
IgM: 5 estruturas monoméricas de anticorpo. (M de Mais estruturas)
Complexo C1: 
* Formado por 3 tipos de subunidades: C1q, C1r e C1s
* Em cada complexo C1qrs, há duas moleculas C1r e C1s e uma de C1q (6 subunidades idênticas)
* A ativação do complemento ocorre quando o Ac está ligado à superfície de um Ag.
* Os Acs que mais ativam complemento são IgG e IgM.
* O complexo C1 ao ser ligado ao conjunto Ag-Ac inicia a ativação do complemento pela via clássica.
Passos:
* Entra o patógeno no corpo: célula dendrítica irá apresentar o antígeno para a célula T
Clivagem de C4 e C2 simultâneamente: 
* Clivagem de C4: em porção B (maior), a qual se ligará na superfície celular (membrana) e porção A (menor, é 
liberada no ambiente)
* Clivagem do C2: C2 é exceção a regra, porção A é maior e a B é a menor que será liberada.
* C4b2a é C3 convertase (C3 conversasse cliva C3)
- Geração da C3-convertase: ligação do C4b + C4a “solto” -> C2b e C4a soltos + Mg + C4b2a (C4b + C2a) é 
C3 convertase; 
* C4b2a3b é C5 convertase (C5 convertase cliva C5)
- 	 Geração da C5-convertase: C2b e C3a soltos + C4b2a3b (C4b, C2a, C3b) é C5 convertase; 
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TRANSCRIÇÃO DO VÍDEO QUE ELA RECOMENDOU: 
→ Ativação do complemento acontece na superfície de uma bactéria; é inicada por anticorpos que se ligam à 
superfície bacteriana. Liga-se a eles o complexo C1 (que é formado por um C1q, duas C1r e duas C1s). Ao se ligar ao 
AA, C1r e C1s são clivadas, ativando o complexo C1.
→ Chega uma C4, que é clivada e ativada por C1s, levando à formação de 2 pedaços: C4a (que é menor, é uma 
anafilotoxina e vai para o local da inflamação) e C4b (que vai se depositar, se ligando covalentemente na superfície da 
bactéria e é maior)
→ Depois chega uma C2, que se liga ao C4b e só depois é clivada pelo complexo C1 (a proteína que cliva é a C1s). 
C2 é a exceção da nomenclatura, a C2a é a maior e a que fica na bactéria, enquanto a C2b é menor, é anafilotoxina e vai 
para o local da inflamação. Assim, está formada uma nova protease, C4bC2a, que também é chamada de C3 
convertase.
→ C3 convertase vai clivar várias moléculas de C3, liberando diversas C3a (menores e anafilotoxicas) e C3b. A 
primeira C3b se associa a C4bC2a e formando o complexo C3/C5 convertase, ou também C4bC2aC3b protease. As 
outras C3 que vão chegar vão se ligar covalentemente à superfície da bactéria e vão induzir a fagocitose.
→ Chega uma C5, que vai ser clivada pelo complexo C3/C5 convertase. C5a é uma potente anafilotoxina e é a 
molécula mais quimioatrativa que é liberada do sistema complemento.
→ C5b inicia o complexo de ataque à membrana, que é a parte final da cascata do sistema complemento. Como 
isso acontece: C5 se liga a C6 e C7. C5 não se associa à membrana, mas C7 sim, levando o complexo para mais perto 
da membrana bacteriana, ficando mais na superfície. C8 é uma molécula que se liga ao complexo e se insere ainda mais 
na membrana, começando a transpassa-la. Essa conformação catalisa a ligação de muitas C9, que vão formar um poro 
cilíndrico na membrana da bactéria, levando-a à morte, porque ele desestabiliza o equilíbrio osmótico e iônico da 
bactéria.
INFORMAÇÕES EXTRAS: 
* Quanto mais imunocomplexos → mais ativação da via clássica. Se houver muita ativação da via clássica, irá 
induzir o processo inflamatório, que fará mal ao corpo humano.
* Ativação da via clássica faz produzir C3b, e quando ele está em excesso começa a se ligar aos imunocomplexos, 
fazendo com que o nosso corpo queira retirar os imunocomplexos + C3b.
VIA DA LECTINA: independente de anticorpo → imunidade inata
Complexo lecitina ligadora de manose ou Complexo MBL: 
* A manose é um açúcar presente na superfície de muitos patógenos, e a Lecitina consegue ligar-se a resíduos 
desse açúcar (e de alguns outros também). MBL significa “lectine bounder manose”.
* Componentes da via da lecitina: manose, MBL, C4, C2, MASP1 e MASP2
* Para iniciar: manose + lecitina ligadora de manose + MASP-1 e MASP-2. (Como se fosse o complexo). 
* Ainda não há formação de anticorpos → RI inata 
* Complexo MBL liga-se a resíduos de manose e outros acúcares da superfície de patógenos
Manose: estrutura muito comum na superfície de patógenos (se não é manose, é um açúcar similar).
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* O complexo MBL é formado pela MBL e 2 proteases zimogênicas: MASP-1 e MASP-2.
A via da leptina é semelhante ao Complexo C1:
* A estrutura das MASP-1 e MASP-2 são muitosemelhantes às estruturas da C1r e C1s, possibilitando a 
conversão de C2 e C4.
* O caminho é exatamente o mesmo da Via Clássica, só que ao invés de C1qrs, é MBL (inclusive em alguns livros 
a MBL é chamada de “Complexo Ativado Semelhante ao C1”).
* Novamente, cliva C2 e C4
* C4b2a (C4b e C2a) é convertase de C3
VIA ALTERNATIVA: independente de anticorpo → imunidade inata ( primeira linha de defesa) 
Substâncias que ativam a Via Alternativa: 
1. CONSTITUINTES DA PAREDE OU PRODUTOS DE PATÓGENOS: 
* Zimozan
* Acido teicóico
* Lipopolissacarídeos
* Proteases
2. VENENOS 
* Serpentes 
* Sapos
* Vespas / Abelhas
3. OUTROS: 
* Polímeros aniônicos (decantador de água) 
* Sulfato de dextrana (extração de DNA e RNA))
* Carboidratos – Agarose, Insulina
* Enzimas do sistema de hemostasia e calicreínas/cininas
* Hidrólise espontânea
* Componentes da Via Alternativa: C2, Fator B, Fator D e Properdina. 
* Consiste basicamente na ativação espontânea do C3 circulante → Não tem mais C4 e C2 na Via Alternativa. 
* Após ativo C3, cliva-se em C3b e C3a, o C3b une-se ao fator B.
* A clivagem pode ser espontânea ou por algum dos elementos da lista anterior.
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* C3b vai ser ligado com o fatorB pelo fatorD.
* Ativação espontânea de C3 → geração da C3 convertase (C3b, Bb e C3b);
- C3b-Fator B se auto cliva com ajuda do fator D, gerando uma molécula responsável por clivar outros C3, ou 
C3 convertase. Portanto, a C3 convertase da via alternativa é “C3bBb”.
- O normal de acontecer nesse momento, é a C3 convertase clivar mais um C3, e, com auxílio de uma 
Properdina (P), o C3b adicional juntar-se também a essa molécula, formando o C3bBbC3b, que é a C5 convertase 
da via alternativa.
- Mas, se isso não ocorrer, essa C3 convertase da via alternativa também pode clivar outros C3, e os C3b 
formados podem se juntar com outros fatores B, que vão ser clivados com a ajuda do Fator D e formar novos 
C3bBb, e continuar o ciclo. Este ciclo chama-se “Alça da amplificação da ativação do C3” ou “Alça amplificadora 
de C3”.
* Alça de amplificação de ativação do C3: ocorre se o C3b gerado espontaneamente não for 

degradado 
Controle da ativação espontânea de C3 via DAF (Fator Acelerado de Decaimento): 
* Quando C3b se liga à célula do hospedeiro algumas proteínas reguladoras do complemento combinam-se 
para impedir as etapas posteriores de ativação.
* DAF Inibe a ligação do fator B ao C3b. (C3convertase) 
* Ou se a ligação já aconteceu: DAF promove a dissociação do Bb do complexo C3bBb, como uma forma 
de controlar a resposta imunológica (tipo um Feedback negativo)
Controle da ativação espontânea de C3 via CR1: Retira Bb
* Estabilização do C3b e ativação do C5: C3b se fixa a uma membrana ativadora protetora (membrana 
celular autóloga) → C5 convertase estável (C3b, Bb, C3b - da via Alternativa); 
* Faz o controle da ativação espontânea do C3, na via alternativa. Assim que o C3b se ligar ao CR1 (Cell-receptor 
1), o Fator H liga-se ao C3b, deslocando Bb. Bb é um cofator para o fator I, que dissocia mais uma vez, pois ele é 
uma protease que cliva C3b, impedindo que seja funcional. 
* Além disso, o fator H, pode agir junto com o CR1 e fazer o mesmo que o DAF faz: retirar o Bb do C3bBb. 
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Degradação espontânea de C3: 
* Apesar da degradação espontânea do C3 ativar o complemento, se não houver local para ele se ligar, vai 
continuar se degradando espontaneamente até C3dg (C3 degradado) que não é funcional.
DIFERENÇA DA C5-CONVERTASE NAS VIAS DE ATIVAÇÃO: 
a) Via clássica e via da lectina: C4b, C2a, C3b. 
b) Via alternativa: C3b, Bb, C3b. 
MAC - COMPLEXO DE ATAQUE À MEMBRANA: 
* Todas as vias do complemento convergem para um ponto em comum: a C5 convertase dá início à 
formação do Complexo de Ataque à Membrana (MAC).
* Geração da C5 convertase → leva à formação do MAC;
* Componentes do MAC: C5, C6, C7, C8, C9;
* Ativação do C5 levando à formação do MAC: C4b, C2a, C3b, C5b + C5a solto; 
* O complexo lítico começa a se formar com a junção do C5b aos componentes C6 e C7.
* O complexo lítico fica completo após inserção do componente C8 e até 15 moléculas de C9. 
- A função desse complexo é fazer a lise do alvo através da formação de um poro – um “canudinho” – na 
membrana. Esse poro permite a passagem de fluidos e moléculas para dentro e para fora da célula. Se um 
número suficiente de MAC’s for criado, a célula eventualmente sofrerá apoptose.
- A formação desse MAC é bem simples: as C5 convertases de cada via (C4b2a3b para clássica e da lecitina, 
C3bBb3b para alternativa) vão clivar C5 em C5a (outra anafilotoxina e pró-inflamatório) e C5b, que irá se unir à 
membrana.
- A partir desse ponto, não há mais clivagem em “a” e “b”. C6, C7, C8 e múltiplos C9 irão se unir, nessa 
ordem, em um complexo circular estruturado em volta do C5b, formando o “canudinho” que é o MAC!!!!
REGULADORES DO COMPLEMENTO: 
* A regulação do sistema de complemento deve ser feita para que o próprio hospedeiro não saia prejudicado e 
com doença, por isso existem os chamados Reguladores do Complemento que podem ser:
* Inibidor C1 – C1INH 
- Age na via clássica, ligando-se ao complexo C1qrs, deslocando asporções “r” e “s”. Inibe a ativação do 
complexo.
a) Liga-se ao C1r → C1 ativado → remoção do C1 ativado de C1q; 
b) Quebra do C1qrs pode ser inibida pelo C1INH. (inibe via clássica) 
* Fator I → Protease que cliva C3b, auxiliado por H. 
* Factor H → Liga-se ao C3b e desloca Bb, cofator para I. 
* Proteína S → Impede a inserção de C5b-C7 na membrana. 
* Receptores C3 
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* DAF (Fator acelerador de decaimento) -> Proteína de membrana que desloca Bb de C3b. 
* CD59 → Impede a formação do MAC (complexo de ataque à membrana). 
- CD59 liga-se ao MAC antes da união do C9 e impede a formação do poli-C9, impossibilitando, assim, o a 
formação do MAC.
Controle da ativação espontânea de C5 via CD59 e Proteína S: 
1. Ativação dos componentes tardios do complemento → formação do MAC;
2. CD59 inibe a montagem do poli-C9 → inibição da formação do MAC;
3. Proteína S inibe a inserção de C5b-C7 na membrana → inibição da formação do MAC. 
Doenças relacionadas ao Sistema do Complemento: 
Sistema Complemento na Doença - Lupus Eritromatoso Sistemico (LES) 
* A deficiência homozigótica hereditária de C1q, C1r, C1s, C4 e C2 está fortemente associada com a 
susceptibilidade ao LES. O comprometimento na ativação da via clássica, decorrente dessa deficiência, vai refletir, 
diretamente, na solubilização, bem como na remoção dos complexos
* No LES, a ativação de complemento, por complexos imunes que se depositam em múltiplos órgãos, está 
diretamente ligada à fisiopatogenia da doença.
* Já na def. de C2 e C4 → 50% dos pacientes desenvolvem uma doença que lembra a doença auto-imune LES. 
Não aumenta suscetibilidade às infecções.
EVASÃO DE PATÓGENOS: 
* Def. de C3 está associada a infecções bacterianas piogênicas sérias freqüentes que podem ser fatais.
* Def. dos componentes terminais (C5-C9) → propensão a infecções disseminas por Neisseria Gonerrhoeae e 
meningitidis.
* Staphylococcus aureus fabrica uma proteína chamada SCIN (inibidor do complemento do estafilococo) que se 
liga, e inibe C3 convertases das 3 vias.
* Trypanossoma Cruzi, causador do Chagas, se liga a C3b e impede a formações de C3 convertase
OBJETIVOS DA AUKA: 
* Entender os diferentes padrões de ativação da cascata de complemento; 
* Identificar as propriedades biológicas dos produtos de ativação do complemento;
* Compreender a importância na resistência aos microorganismos, na inflamação e nos danos ao próprio 
organismo; 
* Entender os mecanismos de regulação da ativação do complemento e de seus produtos. 
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