Neuroblastoma: um câncer infantil com prognóstico variável

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NEUROBLASTOMA
	
	 Ana Luísa Rubim
introdução
Os neuroblastomas são cânceres embrionários do sistema nervoso simpático periférico com apresentação e progressão clínica heterogênea, variando entre tumores que sofrem regressão espontânea a neoplasias muito agressivas, que não respondem à terapia multimodal muito intensa. Tem origem nas células primordiais da crista neural que formam a medula suprarrenal e os gânglios simpáticos. As causas da maioria dos casos continuam desconhecidas e, apesar dos avanços significativos no tratamento das crianças com esses tumores, os desfechos das formas agressivas de neuroblastoma ainda são ruins.
epidemiologia
O neuroblastoma é o tumor sólido extracraniano mais comum em crianças e é o tumor mais comum entre os lactentes, correspondendo a 7% de todas as malignidades. Possui pico de incidência por volta dos 2 anos de idade. Cerca de 75% dos pacientes com essa neoplasia possuem menos de 4 anos de idade e 90% são menores de 10 anos. Raramente é visto em crianças maiores de 14 anos de idade.
Existe um risco aumentado de neuroblastoma em pacientes com neurofibromatose, doença de Hirschprung, heterocromia da íris, síndrome hidantoíno-fetal e síndrome álcoolfetal. Da mesma forma que para o tumor de Wilms, tem sido relatada maior frequência em pessoas com a síndrome de Beckwith-Wiedemann.
De acordo com a localização, 40% estão presentes na glândula suprarrenal, seguidos da cadeia paraespinal (25%), tórax (15%), pescoço (5%) e pelve (5%). 
O neuroblastoma é o tumor sólido extracraniano mais comum em crianças e o câncer mais comumente diagnosticado em bebês. Aproximadamente 600 novos casos são diagnosticados anualmente nos Estados Unidos, sendo responsáveis por 8-10% dos cânceres da infância e um terço das neoplasias malignas em bebês. O neuroblastoma é responsável por >15% da mortalidade por câncer em crianças. A idade mediana das crianças ao diagnóstico do neuroblastoma é de 22 meses, e 90% dos casos são diagnosticados aos 5 anos de idade. A incidência é ligeiramente maior em meninos e caucasianos.
Patologia
Os neuroblastomas, que são derivados das células primordiais da crista neural, formam um espectro com graus variáveis de diferenciação neural, variando de tumores com pequenas células redondas primariamente não diferenciadas (neuroblastoma) aos tumores compostos por estroma de Schwann maduro e em maturação, com células ganglionares (ganglioneuroblastoma ou ganglioneuroma). Os tumores podem ser similares a outras neoplasias de pequenas células redondas e azuladas, como o rabdomiossarcoma, o sarcoma de Ewing e o linfoma não Hodgkin. 
Patogênese
Na maioria dos casos, a etiologia do neuroblastoma não é conhecida. O neuroblastoma familiar é responsável por 1-2% de todos os casos, associado à idade menor ao diagnóstico e a mutações nos genes PHOX2B e ALK. 
O gene BARD1 foi também identificado como principal contribuinte genético ao risco de desenvolvimento de neuroblastoma. 
O neuroblastoma é associado a outros distúrbios da crista neural, inclusive a doença de Hirschsprung, a síndrome de hipoventilação central e a neurofibromatose de tipo I, e potencialmente a malformações cardiovascular congênitas. 
As crianças com síndrome de Beckwith-Wiedemann e hemi-hipertrofia também apresentam maior incidência de neuroblastoma. A maior incidência de neuroblastoma é associada à exposição ocupacional, materna e paterna, a algumas substâncias químicas, além do trabalho agropecuário e na área da eletrônica, embora nenhuma exposição ambiental tenha sido diretamente relacionada ao neuroblastoma.
As características genéticas dos neuroblastomas que têm importância prognóstica incluem a amplificação do protoncogene MYCN (N-myc), além do DNA da célula tumoral ou ploidia.
A amplificação de MYCN é fortemente associada ao estágio tumoral avançado e aos desfechos ruins. A hiperdiploidia confere melhor prognóstico caso a criança tenha menos de 1 ano de idade ao diagnóstico. 
Outras alterações cromossômicas, incluindo a perda de heterozigosidade de 1p, 11q e 14q e ganho de 17q, são comumente encontradas nos neuroblastomas e também associadas a piores prognósticos. Além disso, muitos outros fatores biológicos são associados aos desfechos do neuroblastoma, incluindo a vascularização tumoral e os níveis de expressão dos receptores do fator de crescimento nervoso (TrkA, TrkB), ferritina, lactato desidrogenase, gangliosídeo GD2, neuropeptídeo Y, cromogranina A, CD44, proteína associada à resistência a múltiplas drogas e telomerase. Esses fatores, e muitos outros, estão sendo pesquisados em ensaios clínicos para determinar a possibilidade de seu uso na redução do tratamento em crianças predispostas a resultados bons com a terapia mínima e na intensificação do tratamento naquelas com previsão de alto risco de recidiva.
quadro clínico
Suas manifestações clínicas diferem com a localização, mas existe um cortejo sintomatológico descrito relacionado às manifestações sistêmicas e síndromes paraneoplásicas associadas. O achado mais comum é o de massa palpável ao longo da cadeia simpática periférica, na maioria das vezes assintomática ou oligossintomática.
O neuroblastoma pode se desenvolver em qualquer sítio de tecido do sistema nervoso simpático. Aproximadamente metade dos neuroblastomas é originária das adrenais, e a maioria das demais neoplasias origina-se nos gânglios simpáticos paraespinhais. A disseminação metastática, que é mais comum em crianças com mais de 1 ano de idade ao diagnóstico, é decorrente da invasão local ou se dá por vias hematogênicas ou linfáticas distantes. Os sítios mais comuns de metástases são os linfonodos regionais ou distantes, os ossos longos e o crânio, a medula óssea, o fígado e a pele. As metástases pulmonares e cerebrais são raras, ocorrendo em >3% dos casos. 
Os sinais e sintomas do neuroblastoma refletem a localização do tumor e a extensão da doença; além disso, os sintomas do neuroblastoma podem mimetizar muitas outras doenças, um fato que pode retardar o diagnóstico. 
É comum encontrar sintomas referentes à liberação de catecolaminas produzidas pelo tumor, como sudorese, hipertensão arterial, irritabilidade, rubor e palpitação.
A doença metastática pode provocar diversos sinais e sintomas, incluindo febre, irritabilidade, achados de anemia decorrente da infiltração da medula óssea, atraso de crescimento, dor óssea, citopenias, nódulos eritematosos subcutâneos, proptose orbital e equimoses periorbitais. A doença localizada pode se manifestar com uma massa assintomática ou causar sintomas devido à massa em si, incluindo compressão medular, obstrução intestinal e síndrome da veia cava superior. Em lactentes, são comuns as metástases hepáticas e a presença de nódulos subcutâneos.
A presença de febre é um relato constante nessa doença (37%). Outra manifestação encontrada refere-se aos sintomas neurológicos decorrentes da síndrome da compressão medular nos casos de neuroblastoma de localização paraespinal (19%). Nesses casos, chamam atenção as queixas de fraqueza, formigamento, alterações no tônus muscular e impossibilidade de caminhar. Trata-se de uma emergência oncológica, necessitando de intervenção nas primeiras 24 horas do bloqueio medular sob o risco de irreversibilidade do quadro. 
Outra manifestação vista no neuroblastoma é a síndrome da opsomioclonia, também conhecida como síndrome da dança dos olhos. As crianças com essa síndrome e que recebem quimioterapia para neuroblastoma na dependência do estadiamento possuem melhor prognóstico que aquelas que não são submetidas a essa modalidade terapêutica. Outra síndrome paraneoplásica encontrada com o neuroblastoma é a síndrome de Verner-Morrison, caracterizada por diarreia crônica e intratável, secundária à produção de um peptídio vasoativo intestinal (VIP), melhorando apenas com a remoção do tumor primário e controle da doença
O neuroblastoma originário do gânglio cervicalsuperior pode provocar síndrome de Horner. Os neuroblastomas paraespinhais podem invadir os forâmens neurais, provocando compressão medular e da raiznervosa. O neuroblastoma também pode ser associado a uma síndrome paraneoplásica de origem autoimune, chamada síndrome de opsoclono-mioclono-ataxia, em que os pacientes apresentam movimentos espasmódicos oculares e corpóreos rápidos e incontroláveis, má coordenação e disfunção cognitiva. 
Bebês com menos de 1 ano de idade também podem apresentar uma forma da doença chamada estágio 4S, com nódulos tumorais subcutâneos disseminados, grande acometimento hepático, doença limitada na medula óssea e um pequeno tumor primário sem acometimento ósseo ou outras metástases.
diagnóstico
O neuroblastoma é geralmente descoberto como uma ou mais massas em radiografias simples, TC ou RM. A massa geralmente contém calcificações e hemorragias que podem ser observadas às radiografias simples ou à TC. O diagnóstico pré-natal de neuroblastoma em ultrassonografias maternas é ocasionalmente possível. Está indicada a realização de ressonância magnética (RM) para os casos de tumor paraespinal que necessite de intervenção neurocirúrgica.
As avaliações da doença metastática incluem TC ou RM de tórax e abdômen, exames ósseos para detecção de acometimento de osso cortical e pelo menos duas aspirações e biópsias independentes de medula óssea para análise da doença medular. 
Nesse tumor, torna-se útil o exame em medicina nuclear, com o mapeamento de corpo inteiro com metaiodobenzilguanidina (MIBG), cujo tropismo para as células do neuroblastoma evidencia atividade da doença.
O diagnóstico patológico é estabelecido a partir da biópsia de tecido tumoral. O neuroblastoma pode ser diagnosticado sem biópsia do tumor primário em caso de observação de células tumorais pequenas e azuladas nas amostras de medula óssea e elevação dos níveis de ácido vanilmandélico ou ácido homovanílico na urina.
O aspirado e/ou a biópsia de medula óssea podem levar ao diagnóstico, evitando cirurgia abdominal caso o tumor seja considerado irressecável. O estadiamento exige realização de aspirados de medula óssea obtidos por várias punções e no mínimo duas biópsias de medula óssea.
Importante na avaliação laboratorial é a realização do hemograma, pois a invasão da medula óssea pode levar a citopenias periféricas.
Em todas as crianças com suspeita de neuroblastoma, devem ser dosados os produtos da degradação das catecolaminas, a dopamina, o ácido vanilmandélico e o ácido homovanílico, na urina e/ou no sangue. Funcionam como marcadores biológicos, normalizando com o controle da doença e voltando a ficar alterados quando em atividade. 
Chama a atenção que nem todos os pacientes apresentam alteração nesses marcadores biológicos ao diagnóstico, mas é desejável sua dosagem nessa fase de diagnóstico e no seguimento da doença. 
Entre outros marcadores, encontra-se a ferritina. Concentrações plasmáticas altas de ferritina têm sido vistas em aproximadamente 50 a 66% dos pacientes com neuroblastoma estádios 3 e 4, respectivamente, ao diagnóstico. A maior parte da ferritina é secretada e provavelmente derivada do tumor, caracterizando-se como indicador prognóstico importante. Quando aumentada ao diagnóstico, com valores maiores que 142 ng/mL em crianças com mais de 6 meses, indica pior prognóstico, especialmente em doenças estádios 3 e 4. Quanto mais baixa a ferritina, melhor o prognóstico. Normalmente, níveis mais altos desse marcador são vistos em lactentes com menos de 6 meses
O inventário ósseo é recomendado para avaliar metástases nesse sistema orgânico em função da alta frequência de acometimento ósseo. Deve ser feito pela realização de radiografia do esqueleto, complementado pela cintilografia óssea.
tratamento
As estratégias terapêuticas para o neuroblastoma mudaram dramaticamente nos últimos 20 anos, com redução significativa da intensidade do tratamento em crianças com tumores localizados de baixo risco e aumento contínuo da intensidade do tratamento e adição de novos agentes em crianças com neuroblastoma de alto risco. A idade do paciente e o estágio do tumor são combinados às características citogenéticas e às moleculares da neoplasia para determinação do grupo de risco para o tratamento e o prognóstico estimado de cada paciente. 
O tratamento frequente para crianças com neuroblastoma de baixo risco é a cirurgia nos estágios 1 e 2 e observação no estágio 4S, com taxas de cura geralmente > 90% sem outras intervenções. Nos raros casos de recidiva local, a quimioterapia ou a radioterapia ainda podem ser curativas. 
Crianças com compressão medular ao diagnóstico também podem precisar de tratamento urgente com quimioterapia, cirurgia ou radioterapia para evitar a ocorrência de dano neurológico. 
O prognóstico dos neuroblastomas em estágio 4S é muito favorável e muitas destas neoplasias regridem de forma espontânea, sem tratamento. 
A quimioterapia ou a ressecção do tumor primário não melhora as taxas de sobrevida, mas, nos bebês com extenso acometimento do fígado e comprometimento respiratório, pequenas doses de ciclofosfamida ou a irradiação hepática em baixa dose podem aliviar os sintomas. A taxa de sobrevida em crianças com neuroblastoma em estágio 4S que precisam de tratamento devido aos sintomas é de 81%. 
O tratamento do neuroblastoma de risco intermediário inclui cirurgia, quimioterapia e, em alguns casos, radioterapia. A quimioterapia geralmente inclui doses moderadas de cisplatina ou carboplatina, ciclofosfamida, etoposide e doxorrubicina por vários meses. A radioterapia é usada em tumores com resposta incompleta à quimioterapia. As crianças com neuroblastoma de risco intermediário, incluindo as crianças com doença em estágio 3 e bebês com a doença em estágio 4 e características favoráveis, têm prognóstico excelente e >90% de sobrevida com esse tratamento moderado. Nesse grupo de risco intermediário, a obtenção de material diagnóstico adequado para a determinação das características biológicas subjacentes do tumor, como a classificação patológica de Shimada e a amplificação do gene MYCN, é essencial; assim, as crianças com características desfavoráveis podem receber o tratamento mais agressivo e aquelas com características favoráveis podem ser poupadas da terapia tóxica excessiva. 
As crianças com neuroblastoma de alto risco apresentam taxas de sobrevida no longo prazo entre 25% e 35% com o tratamento atual composto por quimioterapia intensa, quimioterapia em alta dose com resgate de células-tronco autólogas, cirurgia, radioterapia e ácido 13-cis-retinoico (isotretinoína, Accutane®). A quimioterapia de indução em crianças com neuroblastoma de alto risco inclui combinações de ciclofosfamida, topotecan, doxorrubicina, vincristina, cisplatina e etoposide. Após o término da quimioterapia de indução, a ressecção do tumor primário residual é seguida pela quimioterapia em alta dose com resgate de células-tronco autólogas e radioterapia focal nos sítios tumorais. Um ensaio do grupo cooperativo norte-americano mostrou a sobrevida significativamente maior com a quimioterapia mais o resgate de células-tronco autólogas do que apenas com a quimioterapia. A adição de ácido 13-cis-retinóico após o transplante de células-tronco autólogas melhorou ainda mais as taxas de sobrevida. Além disso, um ensaio clínico norteamericano demonstrou um aumento nas taxas de sobrevida em curto prazo pela adição do anticorpo monoclonal ch14.18, interleucina 2 e fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos ao tratamento com ácido 13-cis-retinoico. 
Os casos de neuroblastoma de alto risco são associados a recidivas frequentes e as crianças com neuroblastoma recidivante apresentam taxa de resposta aos esquemas quimioterápicos alternativos < 50%. Novas estratégias terapêuticas e drogas são necessárias em crianças com neuroblastoma de alto risco ou recidivante. Os tratamentos atualmente em pesquisa incluem novos quimioterápicos e outras terapias inovadoras direcionadas a vias essenciais de sinalização intracelular, agentes radiomarcados (como 131 I-MIBG), imunoterapia e vacinas antitumorais. Esperamos que os estudos biológicos em andamento relacionados ao neuroblastoma levemà identificação de novos alvos moleculares e genéticos para o tratamento. 
Então, o tratamento envolve cirurgia, quimioterapia e utilização de modificadores da resposta biológica. Essa terapêutica deve ser realizada em centros especializados no câncer infantojuvenil. 
Prognóstico
O prognóstico depende de critérios específicos e envolve idade, histologia, determinação da ploidia do DNA e da expressão do oncogene MYC-N, estadiamento e grupo de risco. Vale ressaltar que esse tumor ainda apresenta resultados pouco alentadores para os oncologistas pediátricos, quando a criança apresenta doença metastática ao diagnóstico. Chamase a atenção para a possibilidade de amadurecimento desse tumor, evoluindo para cura espontânea em alguns casos
Referências Bibliograficas:
Tratado de Pediatria Nelson