Tumor de Wilms

Prévia do material em texto

Tumor de Wilms
	
	 Ana Luísa Rubim
introdução
O corpo humano é formado por células, as quais nascem, crescem e morrem de forma controlada, sendo substituídas por novas células, porém, por alguma razão novas células podem nascer de forma imprevista, antes de a célula antiga morrer, assim, a nova célula cresce por cima de outras células formando uma massa de tecido que passa a ser chamado de tumor.
Um tumor pode ser benigno (não canceroso) ou maligno (canceroso). As células dos tumores malignos são anormais e se dividem sem controle ou ordem, podendo invadir e danificar tecidos e órgãos, ainda, podem se espalhar formando tumores em outras partes do corpo (metástases).
Sendo assim, o tumor sólido é uma massa constituída pela multiplicação das células de um tecido, sem a estrutura dos processos inflamatórios ou parasitários conhecidos. Pode também ser definido como qualquer aumento de volume desenvolvido em uma parte qualquer do corpo. De acordo com seu comportamento e características biológicas, pode ser maligno ou benigno, conforme apresente ou não tendência a se estender, a fazer metástase e a cursar com recidiva após ablação (refere-se a tratamentos que destroem os tumores sem removê-los).
Os tumores sólidos representam cerca de metade das neoplasias pediátricas, sendo que os tumores do sistema nervoso central (SNC) correspondem ao tipo mais frequente da infância. As massas abdominais são um importante contingente de tumores sólidos na faixa pediátrica, sendo representadas principalmente pelo tumor de Wilms e pelo neuroblastoma. Outros tumores sólidos encontrados na faixa infantojuvenil são retinoblastoma, sarcomas de partes moles, tumores hepáticos, tumores das células germinativas, tumores do córtex suprarrenal, tumores ósseos e outros tumores menos frequentes. 
tumores abdominais
Os tumores abdominais ocorrem frequentemente em crianças, e a sua origem é variada. Seu comportamento depende da histogênese, da localização e de suas relações com órgãos vizinhos. A avaliação desses tumores requer urgência para determinar sua malignidade, sua relação com órgãos vizinhos, além de verificar a existência de compressão de órgãos vitais ou a presença de hemorragia.
A história clínica e o exame físico realizados com rigor, na maioria das vezes, fornecem subsídios sobre a natureza do tumor, pois existem determinadas características que já levam a suspeitar da natureza da massa.
 
tumor de wilms
introdução
O tumor de Wilms (TW), também conhecido como nefroblastoma, é o tumor renal maligno primário mais comum da infância; outros tumores renais são muito raros. Além disso, trata-se do segundo tumor abdominal maligno mais comum da infância. Os locais mais comuns de metástases incluem os pulmões, os linfonodos regionais e o fígado. Histologicamente, o TW clássico é constituído de proporções variáveis de células do blastema, células do estroma e células epiteliais, recapitulando os estágios normais do desenvolvimento renal. O tratamento consiste em cirurgia e quimioterapia, com ou sem radiação. O uso do tratamento de múltipla modalidade e de ensaios clínicos com grupos cooperativos multi-institucionais melhorou acentuadamente a taxa de cura do TW de <30% para cerca de 90%.
epidemiologia
O tumor de Wilms geralmente se desenvolve em crianças menores de 5 anos, embora ocorra ocasionalmente em crianças mais velhas e raramente em adultos. Muito raramente, ela se desenvolve antes do nascimento e aparece em recém-nascidos. Em cerca de 5% dos casos, o tumor de Wilms ocorre simultaneamente em ambos os rins.
A frequência desse tumor é igual para ambos os sexos, e cerca de 78% dos casos acontece na faixa etária de 1 a 5 anos, com pico de incidência entre 3 e 4 anos.
O TW responde por 6% das neoplasias malignas pediátricas e por mais de 95% dos tumores renais em crianças. 
Nos Estados Unidos, a incidência do TW é de aproximadamente oito casos por milhão de crianças com menos de 15 anos de idade, e cerca de 650 novos casos são diagnosticados a cada ano. 
Aproximadamente 75% dos casos ocorrem em crianças com menos de 5 anos de idade, com pico de incidência aos 2-3 anos de idade. Pode surgir em um ou em ambos os rins; a incidência de TW bilaterais é de 7%. 
Os casos são, em sua maioria, esporádicos; entretanto, cerca de 2% dos pacientes apresentam uma história familiar.
 Em 8-10% dos pacientes, o TW é observado no contexto de hemi-hipertrofia, aniridia, anomalias geniturinárias e uma variedade de síndromes raras, incluindo síndrome de Beckwith-Wiedemann e síndrome de Denys-Drash. Em geral, o diagnóstico é estabelecido em uma idade mais precoce, e observase uma incidência aumentada de doença bilateral nos casos sindrômicos e familiares.
etiologia
A causa do tumor de Wilms não é conhecida, embora a falta de certos genes ou outra anormalidade genética possa estar envolvida em alguns casos. 
O tumor de Wilms tem maior probabilidade de se desenvolver em crianças com certos defeitos de nascença, por exemplo, quando ambas as íris estão ausentes ou quando um lado do corpo cresce muito. Problemas com os rins, órgãos genitais e trato urinário também são comuns. Esses defeitos, assim como a deficiência intelectual, podem ser causados ​​por uma anomalia genética. No entanto, a maioria das crianças com tumor de Wilms não apresenta tais anormalidades reconhecíveis.
Alguns genes supressores estão reconhecidamente envolvidos na gênese do tumor de Wilms, entre eles o WT1, que codifica um fator de transcrição importante no desenvolvimento normal do rim e das gônadas. A identificação de uma pequena deleção no cromossomo 11 (11p13) determina o aparecimento do tumor de Wilms.
Cerca de 20% das síndromes associadas ao tumor de Wilms têm perda de alelo no braço longo do cromossomo 16. Acredita-se que a mutação nesse lócus predispõe ao surgimento do tumor de Wilms
Acredita-se que o TW se origine do mesênquima renal incompletamente diferenciado, e os tumores tipicamente são compostos de células que lembram as células indiferenciadas e parcialmente diferenciadas que surgem normalmente do mesênquima renal. Focos benignos de mesênquima indiferenciado (restos nefrogênicos) que persistem anormalmente no rim na vida pós-natal são observados em cerca de 1% das crianças na população geral, porém ocorrem em até 90% das crianças que apresentam história familiar de TW, desenvolvem tumores bilaterais ou exibem características das síndromes relacionadas com o TW. Os restos nefrogênicos habitualmente regridem ou se diferenciam, porém aqueles que persistem podem tornar-se malignos. 
Até o momento, foram detectadas mutações, seja individualmente ou em combinação, em um terço dos casos de TW. As mutações em WT1, um gene localizado em 11p13 e que codifica um fator de transcrição do dedo de zinco, são observadas em 15-20% dos tumores. 
A grande maioria das mutações de WT1 consiste em mutações de deleção/truncadas ou mutações de sentido incorreto que afetam resíduos de aminoácidos fundamentais para a função do WT1. As mutações truncadas de linhagem germinativa estão habitualmente associadas ao TW na presença de anomalias geniturinárias ou síndrome de WAGR (tumor de Wilms, aniridia, anomalias geniturinárias, retardo mental). Mutações de sentido incorreto de linhagem germinativa são habitualmente observadas em crianças com síndrome de Denys-Drash, nas quais se observa a ocorrência de insuficiência renal de início precoce. 
Mutações no CTNNB1, que codifica a β-catenina, que atua como importante ponto regulador na via de sinalização wnt e que também atua na membrana citoplasmática, são observadas em cerca de 15% dos TW, frequentemente naqueles que apresentam mutações sustentadas do WT1. 
O WTX, um gene localizado no cromossomo X que codifica uma proteína que também desempenha um papel na regulação da via wnt, sofre mutação em cerca de 20% dos tumores. 
As mutações de CTNNB1 e WTX são somáticas. 
A mutação somática do gene p53, TP53, é observada em cerca de 5% dos tumores e está associada a uma histologia tumoral anaplásica, constituindo uma característica de prognósticosombrio do TW. 
Em certas ocasiões, o TW é observado em famílias com predisposição ao blastoma pleuropulmonar, e, nessas famílias, são observadas mutações no gene DICER1 localizado em 14q31 e que codifica uma proteína essencial na geração de microRNA. Todavia, fora do contexto dessas famílias, as mutações de DICER1 são raras nos TW. 
Obtém-se uma história familiar de TW em aproximadamente 2% dos pacientes com TW, e a predisposição é herdada como traço autossômico dominante, com penetrância incompleta. Não se observa uma predisposição a outros tipos de tumores ou outros fenótipos na grande maioria dessas famílias
A idade é um fator importante para nortear a linha de raciocínio diagnóstico. Tumores ou massas que são detectados no período neonatal são, na grande maioria das vezes, de natureza benigna, correspondendo, na sua quase totalidade, a malformações e defeitos do desenvolvimento embrionário. À proporção em que se afasta do período neonatal, aumenta a chance de malignidade da lesão. 
No lactente e na criança, a presença de um tumor abdominal determina aumento significativo na possibilidade de ser um tumor maligno. A sua localização no abdome já sugere malignidade. A frequência de comportamento maligno das massas retroperitoneais aproxima-se de 80%, traduzindo um aumento das lesões não renais, enquanto a frequência de lesões renais permanece a mesma. 
quadro clínico
O tumor de Wilms é assintomático ou oligossintomático e, na maioria das vezes, é descoberto pelos familiares ao acariciar, brincar ou banhar as crianças ou por um médico durante um exame físico de rotina. Na apresentação, a massa pode ser muito grande, visto que as massas retroperitoneais podem crescer sem restrições por limites anatômicos estritos
Por ser de crescimento insidioso, é comum que os pais não notem a presença da massa e achem que a criança está normalmente engordando no abdome. 
As manifestações clínicas, em ordem de frequência, são a presença de massa palpável (60%), hipertensão arterial (25%), hematúria (15%), dor abdominal (8%), obstipação intestinal (4%), perda de peso (4%) e infecção do trato urinário (3%). 
A palpação do abdome deve ser feita com delicadeza, pois o tumor pode se romper com facilidade, piorando o prognóstico.
Em certas ocasiões, ocorrem aumento rápido do abdome e anemia, devido ao sangramento no parênquima renal ou na pelve. O trombo do TW estende-se para a veia cava inferior em 4-10% dos pacientes e raramente para o átrio direito. Os pacientes também podem apresentar anemia microcítica por deficiência de ferro ou anemia de doença crônica, policitemia, contagem elevada de plaquetas e deficiência adquirida de fator de von Willebrand ou deficiência do fator VII.
diagnóstico
A avaliação inicial é feita com a realização de radiografia simples do abdome nas incidências posteroanterior (PA) e perfil, para avaliar a localização intra ou retroperitoneal da massa, além de verificar a presença de calcificação. 
Deve-se considerar maligna uma massa abdominal em uma criança até que os exames de imagem, os achados laboratoriais e a patologia possam definir a sua verdadeira natureza. 
Os exames de imagem incluem radiografia simples de abdome, ultrassonografia e TC do abdome para definir a origem intrarrenal da massa e diferenciá-la de massas suprarrenais (p.ex., neuroblastoma) e outras massas do abdome. A ultrassonografia do abdome ajuda a diferenciar as massas sólidas das císticas. 
O TW pode exibir áreas focais de necrose ou hemorragia e hidronefrose, em consequência da obstrução da pelve renal pelo tumor. A ultrassonografia com imagem Doppler das veias renais e da veia cava inferior constitui um exame útil inicial, que pode não apenas investigar a presença de TW, mas também avaliar o sistema coletor e demonstrar a presença de trombos tumorais nas veias renais e na veia cava inferior. A TC mostra-se útil para definir a extensão da doença, a integridade do rim contralateral e a presença de metástases. A RM exige sedação em crianças pequenas e não é rotineiramente usada; pode ser útil para definir a presença de um grande trombo tumoral que se estende até o nível das veias hepáticas ou até mesmo dentro do átrio direito, bem como para diferenciar o TW de restos nefrogênicos. A TC de tórax é mais sensível do que a radiografia para o rastreamento de metástase pulmonar e é realizada de preferência antes da cirurgia, visto que a ocorrência de derrames e atelectasia pode confundir a interpretação dos exames de imagem no pós-operatório. Deve-se realizar uma cintilografia óssea quando o diagnóstico histológico confirma a presença de sarcoma renal de células claras para pesquisar a ocorrência de metástases ósseas. A TC ou a RM do cérebro são obtidas em casos de sarcoma de células claras do rim ou tumor rabdoide do rim, visto que esses tumores podem se disseminar para o cérebro.
Em geral, o diagnóstico é estabelecido com base nos exames de imagem e confirmado por meio de histologia na época da nefrectomia. Embora a biopsia seja um instrumento diagnóstico confiável, a sua realização não é incentivada, visto que resulta em estadiamento mais avançado da doença. Uma biopsia com agulha de calibre grosso (core biopsy) obtida por abordagem posterior deve ser realizada em casos de apresentação incomum (idade mais avançada, sinais de infecção, inflamação) ou achados de imagem incomuns (adenopatia significativa, não visualização do parênquima renal, calcificações intratumorais).
diagnóstico diferencial
tratamento
O tratamento envolve cirurgia, quimioterapia e/ou radioterapia, dependendo do estadiamento clínico. A assistência a esses pacientes deve sempre ser realizada em serviço especializado no diagnóstico e tratamento do câncer infantojuvenil. 
Existem 2 principais escolas de pensamento no manejo do TW. O Children’s Oncology Group, anteriormente conhecido como National Wilms Tumor Study Group, defende a cirurgia imediata antes de iniciar o tratamento. Por outro lado, a International Society of Pediatric Oncology recomenda a quimioterapia pré-operatória. Cada abordagem tem suas vantagens e limitações, porém os resultados são semelhantes. A cirurgia precoce fornece um diagnóstico e estadiamento acurados e pode facilitar a terapia adaptada ao risco. A quimioterapia pré-operatória pode tornar a cirurgia mais fácil e diminui o risco de ruptura e hemorragia intraoperatórias do tumor. A cirurgia consiste em nefrectomia radical com dissecção meticulosa para evitar a ruptura da cápsula do tumor e obtenção de amostras de linfonodos, apesar da ausência de linfonodos anormais nos exames de imagem pré-operatórios ou avaliação intraoperatória. A nefrectomia parcial é realizada em pacientes com doença bilateral ou com TW unilateral e uma síndrome predisponente, como síndrome de Denys-Drash e WAGR, de modo a minimizar o risco de futura insuficiência renal. 
Os fatores de prognóstico para a terapia adaptada ao risco incluem idade, estágio, peso do tumor e perda da heterozigosidade nos cromossomos 1p e 16q. 
A histologia desempenha um importante papel na estratificação do risco do TW. A ausência de anaplasia é considerada um achado histológico favorável. A presença de anaplasia é ainda classificada como focal ou difusa, e ambas consistem em achados histológicos desfavoráveis. 
O Children’s Oncology Group tem recomendações específicas quanto ao esquema e doses específicos de fármacos para o tratamento do TW adaptado ao risco. 
Os pacientes com achados histológicos favoráveis de TW têm um bom resultado e, em geral, são tratados de modo ambulatorial. A nefrectomia isoladamente pode ser suficiente para pacientes com menos de 2 anos de idade que apresentam doença no estágio I e tumor com peso < 550 g. 
Os pacientes com doença nos estágios I e II recebem quimioterapia com dois fármacos, a vincristina e actinomicina D (também denominada dactinomicina), a cada 1-3 semanas, para um total de 18 semanas (esquema EE4A). 
Os pacientes com doença nos estágios III ou IV recebem quimioterapia com três fármacos (vincristina, doxorrubicina e actinomicina D) a cada1-3 semanas, para um total de 24 semanas (esquema DD4A), e radioterapia. 
Os pacientes com metástases para linfonodos regionais, doença residual após a cirurgia ou ruptura do tumor recebem radioterapia no flanco ou no abdome, ao passo que aqueles que apresentam metástases pulmonares recebem radioterapia para os pulmões. A perda de heterozigosidade em 1p e 16q está associada a um prognóstico adverso e merece uma intensificação do tratamento. 
A histologia anaplásica (focal e difusa) responde por aproximadamente 11% dos casos de TW. Os pacientes com anaplasia difusa, em particular, apresentam resultado precário. São tratados com esquemas de quimioterapia intensiva, que incluem vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina, etoposide, carboplatina e ifosfamida, além de radioterapia.
Doença recorrente
Cerca de 15% dos pacientes com TW que apresentam histologia favorável e 50% daqueles que exibem histologia anaplásica sofrem recidiva. A maioria das recidivas ocorre precocemente (dentro de 2 anos após o estabelecimento do diagnóstico). Os fatores associados a um resultado favorável após a recidiva incluem baixo estágio (I/II) por ocasião do diagnóstico, tratamento apenas com vincristina e actinomicina D, ausência de radioterapia prévia, histologia favorável, recidiva apenas no pulmão e intervalo entre a nefrectomia e a recidiva de 12 meses ou mais. Os pacientes com TW recorrente que receberam previamente apenas vincristina e actinomicina D tiveram uma sobrevida de 4 anos de aproximadamente 80%, enquanto aqueles que receberam previamente o esquema de 3 fármacos com vincristina, actinomicina D e doxorrubicina tiveram uma sobrevida de 4 anos de apenas 50%. Outros agentes usados no tratamento do TW recorrente incluem doxorrubicina, carboplatina, ciclofosfamida, ifosfamida, etoposide e topotecano. O TW metacrônico pode não representar uma recidiva do tumor, mas pode indicar o desenvolvimento de um novo tumor no rim oposto. 
Prognóstico 
Apesar de alguns fatores de risco adversos que diminuem o prognóstico (metástases, histologia desfavorável, doença recorrente e perda da heterozigosidadede 1p e 16q), a maioria das crianças com TW apresenta um prognóstico muito favorável. Em geral, a sobrevida de crianças com TW aproxima-se de 90%, e alguns fatores de prognóstico (baixo estágio, histologia favorável, idade precoce, baixo peso do tumor) conferem resultados ainda melhores.
Efeitos tardios
As estratégias atuais são bem-sucedidas, com relativamente poucos efeitos no longo prazo da terapia. As complicações tardias representam a consequência do tipo e da intensidade do tratamento; o uso de radioterapia e de antraciclinas aumenta o risco dessas complicações. As sequelas tardias clinicamente significativas incluem efeitos musculoesqueléticos, cardiotoxicidade, doença pulmonar, problemas reprodutivos, disfunção renal e desenvolvimento de segundas neoplasias malignas.
Referências Bibliograficas:
Tratado de Pediatria Nelson