Farmacos Diabetes

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Farmacologia I Luiza Avelar Pasin 
Farmacologia 
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FARMACOLOGIA DAS DROGA ANTIDIABÉTICAS
Introdução
Pâncreas: 
· Glândula de aproximadamente 15 cm com função exócrina e endócrina;
· Função endócrina: secreta suco pancreático;
· Função endócrina: insulina, glucagon e somatostatina
· Ilhotas de Langherans: grupo especial de células do pâncreas que produzem hormônios. No pâncreas humano existem entre 1 e 2 milhões de ilhotas de Langherans;
Os hormônios são secretados diretamente na circulação sanguínea:
 Células alfa (α): secretam glucagon; 
 Células beta (β): secretam insulina e amilina;
 Células delta (δ): produzem somatostatina;
 Células PP(F): contém um polipeptídeo pancreático; 
Funcionamento Fisiológico 
Incretinas:
Atuam no controle da saciedade, liberadas a medida que o estômago se dilata, portanto sua liberação é gradual. 
GIP – Polipeptídio insulinotrópico dependente de glicose
GLP 1 – Peptídeo semelhante ao glucagon 
Insulina
Produção de insulina: 
Como funciona o processo de liberação da Insulina:
1) O aumento da glicose após uma refeição faz com que aumente a quantidade intracelular de glicose;
2) Isso provoca um aumento de trifosfato de adenosina (ATP) intracelular que, por sua vez, promove o fechamento de um canal de potássio sensível a ATP;
3) Levando a um acúmulo de cargas positivas que despolariza a célula B, abrindo canais de cálcio dependentes de voltagem;
4) Com a entrada de cálcio, ocorre a liberação da insulina contida nas vesículas. 
Principais funções da Insulina:
· Captação da glicose nos músculos e no cérebro;
· Estímulo da glicogênese no fígado;
· Inativação da lipase hormônio-sensível no tecido adiposo;
Fisiopatologia do Diabetes
· Homeostasia normal da glicose:
 < 100mg/dL
· Comprometimento da glicose em jejum (quadro de resistência à insulina): 100 – 125 mg/dL
· Comprometimento da tolerância a glicose (pré-diabético): 140 – 199 mg/dL
· Diabetes Melito: acima de 200 mg/dL
Hemoglobina glicada: representa o histórico de glicemia. No caso de a glicose estar em altas concentrações no organismo, ela passa a se ligar a hemoglobina (faz glicação com a Hb), portanto, quando a hemoglobina glicada estiver alta, está indicando que a glicose esteve em altas concentrações em algum momento. 
Tipos de Diabetes
Diabetes tipo 1 - Insulinodependente, quando o paciente não produz insulina. Normalmente ligado a questões imunológicas, a produção de insulina do pâncreas é insuficiente pois suas células sofrem o que chamamos de destruição autoimune. Também chamado de diabetes infanto-juvenil, inicia-se cedo. 
Diabetes tipo 2 – Chamado de diabetes não insulinodependente ou diabetes do adulto e corresponde a 90% dos casos de diabetes. 
 Relaciona-se ao estilo de vida, ligado a hábitos alimentares ruins durante muito tempo de vida, sedentarismo e estresse. 
 Normalmente acomete indivíduos mais velhos, acima de 40 anos, mas pode vir a ocorrer em pessoas mais jovens. 
 Neste tipo há a presença de insulina, entretanto, ela não atua mais no controle da glicemia, já que o indivíduo se torna resistente a este hormônio.
 Obesidade é fator de risco para o desenvolvimento da doença, pois o indivíduo pode se tornar resistente ao hormônio. 
 Por ser pouco sintomática, o diabetes na maioria das vezes permanece por muitos anos sem diagnóstico e sem tratamento o que favorece a ocorrência de suas complicações no coração e no cérebro. 
Diabetes Gestacional – A presença de glicose elevada no sangue durante a gravidez é denominada de Diabetes Gestacional. Geralmente a glicose no sangue se normaliza após o parto, mas há casos em que a gestante mantém o quadro de diabetes, mesmo após o parto. 
Outros tipos específicos (problemas genéticos variados). 
Tipo 1 X Tipo 2
Tipo 1
 5 a 10% dos casos de diabetes
 Destruição das células B das ilhotas (autoimune)
 Geralmente se inicia na adolescência 
Tipo 2
 Mais complexa – síndrome heterogênea de desregulação da homeostasia da glicose associada a um comprometimento na secreção e/ou ação da insulina
 Sobrepeso e obesidade: 80% dos casos
 Insulina torna-se insuficiente para manter os níveis plasmáticos de glicose
Tratamento
Insulinoterapia
O uso da insulina é a única alternativa em pacientes com DM1, mas é a escolha final para pacientes com DM2.
A administração pode ser feita via intravenosa, intramuscular ou subcutânea (mais comum). Entretanto, a farmacocinética da subcutânea não reproduz a precisão da regulação da insulina endógena em resposta a glicose. 
O objetivo principal do uso da insulina é tentar mimetizar o trabalho do pâncreas na liberação de insulina, podendo ser a liberação basal de insulina, quando o indivíduo está em estado não alimentado, e a liberação prandial de insulina, após uma refeição. 
Hipoglicemiantes orais
Tratamento alternativo a insulina na DM2, já que se evita ao máximo o uso do hormônio no tratamento. Tem a função de diminuir o nível de glicose circulante. 
Metformina – Ativadores da 
· Classe biguanidas, atuam na proteína quinase dependente de AMPc ();
· Não atua no pâncreas, mas sim no fígado. Causa uma significativa redução da produção hepática de glicose e melhora a resistência periférica à insulina;
· Não há indícios de que a metformina tenha ação nas células β do pâncreas, não sendo, portanto, um estimulante da secreção de insulina;
· Tratamento de 1ª escolha da DM2;
Efeitos Adversos
- Distúrbios GI (náuseas, indigestão e diarréia);
- Redução da B12;
- Ácidose láctica (rara) – monitorar função renal;
- Eliminação renal, interação com fármacos que usam a mesma via de eliminação; 
Secretagogos de Insulina
Agentes estimulantes da produção de insulina. Se o paciente tiver resistência à insulina, é necessário, primeiramente, uma mudança no estilo de vida, para que seja possível aumenta a eficácia destes fármacos. 
Classes de Hipoglicemiantes
 Moduladores dos canais de KATP;
· Sulfoniluréias (1ª e 2ª geração);
· Não sulfonilréias (meglitinidas);
· Agonista do GLP-1 (incretinas);
· Inibidores da dipeptidil peptidase-4 (enzima responsável pela degradação das incretinas)
 Outros agentes hipoglicemiantes
· Inibidores da alfa glicosidase;
· Pranlintida;
· Resinas de ligação dos ácidos biliares;
Sulfonilureias (SUs) de 2ª geração
· Estimulam a liberação de insulina por ligar no canal de KATP da célula β inibindo sua atividade. Também podem reduzir a depuração hepática de insulina. 
· Gilmepirida
· Glipizida
· Glibenclamida
· Efeitos Adversos: hipoglicemia, distúrbios GI, mortalidade cardiovascular, interações medicamentosas (metabolismo hepático);
· Mecanismo de ação: pelo mesmo mecanismo de aumento da glicose intramuscular, as Sus são capazes de provocar o fechamento dos canais de potássio e a despolarização da célula β, promovendo liberação de insulina. 
Não Sulfonilureias (Meglitinidas)
· Também estimulam a liberação de insulina por ligar no canal de KATP da célula B inibindo sua atividade;
· Repaglinida;
· Nateglinida;
· Meia vida menor Evita que o paciente acorde durante a noite passando mal por hipoglicemia;
· Efeitos adversos: Interações medicamentosas, cautela nos pacientes com problemas hepáticos e renais.
Ativadores do PPARγ (Tiazolidinedionas)
· Ligantes do receptor γ ativado por proliferação peroxissomal – receptor hormonal nuclear envolvido na regulação de genes relacionados com o metabolismo da glicose e lipídeos
· Rosiglitazona
· Pioglitazona
· O PPAR é expresso especialmente no tecido adiposo, com menor expressão no músculo cardíaco, esquelético e células β das ilhotas e endotélio;
· A ativação desses receptores aumenta a ação da insulina sobre o fígado, tecido adiposo e músculo esquelético, melhorando o controle glicêmico;
· Necessita da insulina para funcionar!
· A homeostasia da glicose surge gradualmente (1 a 3 meses), portanto a medicação não surte efeito imediato;
· Efeitos adversos: Ganho de peso, edema e aumento da adiposidade corporal;
Agentes baseados no GLP-1
· As incretinas (GLP-1 e GIP) são liberadas após as refeições;
· Estimulam a liberação de insulina, inibe a liberação deglucagon, retarda o esvaziamento gástrico, diminui a ingestão do alimento;
· Exenatida
· Liraglutida
· Não aumentam as incretinas endógenas, são apenas substâncias que ativam receptores destas incretinas; 
· Tem sido usada no tratamento da obesidade;
· Efeitos adversos: Distúrbios GI (especialmente náuseas) 
Inibidores da DPP-4
· A DPP-4 é a enzima responsável pela degradação das incretinas, localizadas principalmente no endotélio vascular;
· Atuam aumentando a quantidade de incretinas endógenas, já que reduzem sua degradação;
· Sitaglipitina (inibidor competitivo);
· Sexagliptina (inibidor irreversível);
· Vildagliptina (inibidor irreversível).
· Menos efeitos colaterais comparado aos outros fármacos;
Inibidores da alfa glicosidase
· Reduzem a absorção intestinal de carboidratos (amido, dextrina e dissacarídeos) por inibir a enzima α-glicosidade. Também aumenta a liberação de GLP-1.
· Acarbose
· Miglitol
· Deve ser tomado antes das refeições;
· Efeitos colaterais: má absorção, flatulência, diarréia e distenção abdominal, hipersensibilidade cutânea. 
Pranlintida
· Análogo da amilina (peptídeo liberado pelas células B do pâncreas e secretado juntamente com a insulina);
· Pranlintida
· A ativação do receptor de amilina produz redução da liberação de glucagon, retardo no esvaziamento gástrico e saciedade; 
· Diminui a necessidade de insulina e acarreta perda de peso;
· Efeitos colaterais: dispepsia, náuseas e diminuição da motilidade. 
Resumindo