Disturbios circulatorios- trombose

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D I S T Ú R B I O S C I R C U L A T Ó R I O S  
TROMBOSE   
  
HOMEOSTASIA   
É um processo precisamente orquestrado, envolvendo o endotélio, as plaquetas (dentro                      
do vaso sanguíneo e produzida na medula óssea-megacariócito) e os fatores da                        
coagulação (cascata de coagulação. Substâncias produzidas no fígado que ocorrem no                      
local da lesão vascular.  
Esse processo regula o equilíbrio volêmico, mantendo o sangue em seu estado líquido                          
nos vasos normais, ou seja, não lesados, e permitindo a formação de tampão hemostático                            
(trombo) nos locais de lesão vascular, a fim de evitar a perda significativa de sangue.   
Defeitos nos processos de hemostasia podem causar hemorragias e trombose, que                      
consiste na formação de coágulos sanguíneos (trombos) dentro de vasos normais, o que                          
pode ser causado por vários fatores.  
  
- Como funciona a Homeostasia?  
O endotélio produz substâncias anticoagulantes para que não aconteçam hemorragias.                    
Quando ocorre a hemorragia, não há diminuição das proteínas anticoagulantes e das                        
plaquetas.  
O aumento das proteínas e plaquetas, levam a um aumento dos fatores anticoagulantes  
  
- Fases da Homeostasia:  
Vasoconstrição : mediada por mecanismos neurogênicos reflexos e fatores de secreção                    
local (endotelina). É uma medida paliativa e transitória, que visa diminuir a perda                          
sanguínea diminuindo o fluxo sanguíneo na região, porém o sangramento pode retornar                        
caso as próximas fases da hemostasia não ocorram.  
  
Hemostasia Primária : consiste na formação do tampão hemostático pela agregação                    
plaquetária. A lesão endotelial expõe a matriz extracelular (MEC), favorecendo a aderência                        
e ativação plaquetária, resultante da alteração de seu formato (de discos arredondados                        
para placas planas).  
  
Hemostasia secundária: nessa fase o início do tampão plaquetário é consolidado. Isso                        
ocorre com a exposição do fator tecidual no local da lesão endotelial. O fator tecidual,                              
também chamado de fator III ou tromboplastina, é uma proteína pró-coagulante que                        
atua em conjunto com o fator II, que é o principal ativador da cascata de coagulação e                                  
normalmente resulta em trombina. A trombina cliva o fibrinogênio circulante em fibrina  
insolúvel, formando uma rede de fibrina e induzindo o recrutamento e ativação de mais                            
plaquetas, formando um tampão permanente, um trombo sólido.  
  
- Eventos anti-trombóticos regulatórios:   
  
Com a formação do trombo são ativados os mecanismos anti-trombóticos, que visam                        
limitar o tampão evitando trombose. Um dos principais agentes dessa fase é o ativador de                              
plasminogênio tecidual (t-PA), o qual converte o plasminogênio circulante em plasmina,                      
que é uma enzima fibrinolítica.  
  
  
 
 
   
  
Como acontece esses 3 fenômenos?  
OBS: Trombo, é uma coagulação de sangue no interior do vaso sanguíneo. Ocorre pela                            
agregação plaquetária, diferente do coágulo, que ocorre pela formação de polímeros de                        
fibrinogênio (fibrina)  
  
- Endotélio:  
A regulação da hemostasia é feita principalmente pelas células endoteliais, que mantêm                        
em equilíbrio as atividades trombóticas e anti-trombóticas. Quando íntegro, o endotélio                      
apresenta propriedades antiplaquetárias, anticoagulantes e fibrinolíticas, mas a lesão                  
desse tecido ativa os fatores pró-coagulantes, que também podem ser ativados por                        
microorganismos invasores, citocinas, mediadores plasmáticos e forças hemodinâmicas                
(tríade de Virchow).  
As propriedades antitrombóticas envolvem a produção de fatores que bloqueiam a                      
adesão e agregação plaquetária, inibem a coagulação e quebram o trombo.   
O endotélio intacto impede que as plaquetas se encontrem com a MEC, então tanto                            
plaquetas não ativadas (formato arredondado) quanto ativadas (conformação plana) não                    
conseguem se aderir ao endotélio. No caso de plaquetas ativadas, a prostaciclina (PGI2) e                            
o óxido nítrico produzido pelas células endoteliais impedem a adesão plaquetária. Além                        
disso, PGI2 e o óxido nítrico são mediadores vasodilatadores, cuja síntese é estimulada por                            
fatores produzidos durante a coagulação. O endotélio também inibe a agregação                      
plaquetária por meio da adenosina difosfatase, que degrada o ADP plaquetário,                      
impedindo que o mesmo se ative.  
  
Os efeitos anticoagulantes são mediados pelo endotélio associado a moléculas                    
semelhantes à heparina, trombomodulina e inibidor da via do fator tecidual. As moléculas                          
semelhantes à heparina agem como cofatores aumentando a inativação da trombina e                        
de outros fatores da coagulação por meio da proteína antitrombina III. A trombomodulina                          
se liga à trombina, convertendo-a em um fator anticoagulante ativando a proteína C, que                            
 
 
por sua vez inibe a coagulação através da inativação dos fatores Va e VIIIa. Além disso, o                                  
endotélio produz um cofator da proteína C, a proteína S, e o inibidor da via do fator                                  
tecidual (TFPI), que é uma proteína inibidora dos fatores teciduais VIIa e Xa.   
  
Os efeitos fibrinolíticos envolvem principalmente a síntese de t-PA, que cliva                      
plasminogênio em plasmina, como já menciona, e essa por sua vez converte a fibrina para                              
degradar o trombo.  
  
Entretanto, quando lesado, o endotélio ativa suas propriedades pró-trombóticas. O                    
contato das plaquetas com a MEC permite sua adesão graças ao fator de von Willebrand                              
(vWF). Além disso, citocinas como TNF e IL-1, bem como endotoxinas bacterianas,                        
estimulam as células endoteliais a sintetizar o fator tecidual, principal ativador da cascata                          
de coagulação, e as células endoteliais ativadas também aumentam a função catalítica                        
dos fatores de coagulação ativados IXa e Xa. As propriedades pró-trombóticas do                        
endotélio também possuem efeitos anti fibrinolíticos, por meio da secreção de inibidores                        
do ativador de plasminogênio (PAI), limitando a fibrinólise e favorecendo atrombose.  
  
- Plaquetas:   
As plaquetas, além de formar o tampão inicial, possuem uma face que recruta e                            
concentra os fatores de coagulação ativados. A função dessas células depende de vários                          
receptores, citoesqueleto contrátil e dois tipos de grânulos citoplasmáticos:   
  
1. grânulos: expressam a molécula P-selectina e possui fibrinogênio, fibronectina,                  
fatores V e VIII, fator plaquetário 4 (quimiocina ligada à heparina), fator de                          
crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e fator de crescimento                  
transformador-β.   
  
 
 
2. grânulos densos: possuem ADP e ATP, cálcio ionizado, histamina, serotonina e                        
epinefrina.   
Com o encontro com a MEC, as plaquetas passam pelos seguintes eventos:  
● Adesão e mudança conformacional:   
A adesão, como já mencionado, é mediada principalmente pelo vWF, que faz uma ponte                            
entre o colágeno exposto da MEC e a superfície plaquetária (através da glicoproteína Ib -                              
Gplb) – a junção vWF-Gplb resiste às forças de cisalhamento do fluxo sanguíneo, porém as                              
plaquetas podem se associar a outros componentes da MEC também.  
  
● Secreção:   
Nessa etapa são liberados os conteúdos de ambos os grânulos, sendo a liberação do                            
corpo denso especialmente importante, visto que o cálcio é necessário na cascata de                          
coagulação e o ADP é um ativador da agregação plaquetária. A agregação plaquetária                          
permite o surgimento de fosfolipídios com carga negativa em sua superfície, os quais se                            
ligam ao cálcio e servem como local de formação de complexos com diferentes fatores  
de coagulação.  
  
● Agregação:   
Além do ADP, a agregação plaquetária também é estimulada pelo vasoconstritor                      
tromboxano A2 (TxA2 – derivado das plaquetas), levando à formação do tampão primário.                          
Essa agregação inicial é reversível, e com a ativação da cascata de coagulação, a trombina                              
estabiliza o trombo. Para isso, a trombina se liga a um receptor ativado por protease (PAR)                                
na membrana plaquetária, que gera agregação adicional em conjunto com o TxA2 e ADP.                            
Após isso, a contração plaquetária cria uma massa fundida de plaquetas, formando o                          
tampão secundário definitivo. Com isso, a trombina converte fibrinogênio em fibrina ci-  
mentando as plaquetas no local da lesão.  
  
O fibrinogênio não clivado também é importante na agregação plaquetária. A ativação                        
plaquetária por ADP promove uma alteração conformacional nos receptores plaquetários                    
GPIIb-IIIa, que induz a ligação ao fibrinogênio, que por sua vez faz a ponte entre as                                
plaquetas, favorecendo a agregação plaquetária.  
  
Eritrócitos e leucócitos também compõem os tampões hemostáticos. Os leucócitos se                      
aderem às plaquetas através da P-selectina e ao endotélio por meio de várias receptores,                            
e essas células contribuem para a inflamação no processo de trombose. A trombina                          
também se dirige à inflamação ligada ao trombo estimulada por neutrófilos e monócitos                          
e pela geração de produtos quimiotáticos da degradação da fibrina durante a clivagem                          
do fibrinogênio.  
  
Cascata da Coagulação  
  
Sabe-se que o processo de coagulação tem a potencialidade de amplificar um pequeno                          
estímulo inicial em um tampão hemostático, composto por fibrina e plaquetas ativadas,                        
sendo um processo dinâmico, que envolve:  
- Iniciação:  
Essa etapa ocorre em resposta ao dano vascular, que expõe o subendotélio ao sangue. As                              
plaquetas se aderem ao local danificado, e, uma vez próximas ao subendotélio se ligam                            
ao colágeno pela glicoproteína GpVI, sendo que essa ligação é responsável por promover                          
uma sinalização em cascata e ativação das integrinas plaquetárias, que mediam a ligação                          
 
 
das plaquetas com o subendotélio. O fator de von Willebrand (FvW), que circula no                            
plasma, pode se ligar ao colágeno exposto na matriz extracelular e à glicoproteína (Gp) Ib,                              
presente na superfície plaquetária. A quantidade de trombina formada de início é                        
insuficiente para a formação do coágulo, mas é suficiente para retroalimentar a                        
coagulação através da ativação dos fatores V, VIII e IX e de receptores da superfície                              
plaquetária.  
  
- Amplificação:  
Inicia-se a partir do efeito de pequenas quantidades de trombina gerada na etapa de                            
iniciação. A trombina liga-se avidamente a GpIb, e, com isso, a trombina sofre uma                            
alteração conformacional. Dessa forma, observa-se que a interação da trombina com a                        
PAR-1 engatilha um processo de sinalização em cascata, o que resulta na ativação                          
plaquetária, que provoca várias alterações, como:  
mudança no citoesqueleto plaquetário, aumento da expressão de fosfatidilserina (FS) na                      
superfície externa da plaqueta, um fato de extrema importância para o incremento da                          
atividade coagulante e a degranulação plaquetária com liberação dos conteúdos dos                      
grânulos alfa e denso.  
  
- Propagação:  
Após as duas etapas anteriores, as plaquetas se encontram em seu estado ativado. Logo,                            
juntamente com os cofatores Va e VIIIa ligados em sua superfície, as plaquetas funcionam                            
como plataforma para o ancoramento de proteínas e formação de complexos tenase e                          
protrombinase.