Hemostasia

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Catharina Moura, 5º Semestre – MDD IV 
Hemostasia da 
Coagulação 
 
¨ Hemostasia X Homeostase: homeostase é a 
habilidade do organismo de manter o meio 
interno em constante equilíbrio. Enquanto, 
que a hemostasia é uma série complexa de 
fenômenos biológicos que ocorrem em resposta à 
lesão vascular. 
 
 
A hemostasia da coagulação é formada a partir de uma sequência 
de eventos integrados que tem por objetivo interromper 
sangramentos provenientes da lesão vascular. Estes eventos 
envolvem os: vasos sanguíneos, plaquetas, fatores de coagulação, 
anticoagulantes naturais, proteínas de fibrinólise e inibidores. 
 
Para que a ativação do processo de hemostasia da coagulação 
ocorra deve haver um desequilíbrio entre os mecanismos 
anticoagulantes e os pro-coagulantes, os quais são diretamente 
afetados por: quadros inflamatórios; lesão da parede vascular; 
fluxo sanguíneo (como os sangues viscosos que apresentam uma 
redução do fluxo o que favorecendo para a formação de coágulos) e 
patência vascular. 
Resumidamente, podemos dizer que ocorrem as seguintes etapas: 
lesão endotelial -> formação do trombo plaquetário transitório -> 
ativação de fatores da coagulação, para a formação da trombina -> 
formação da trombina + recrutamento da fibrina -> estabilização 
do trombo. Os anticoagulantes naturais irão controlar a ação dos 
fatores de coagulação, impedindo que a geração de trombina e 
fibrina sejam excessivas. Por fim, a fibrinólise dissolverá 
gradualmente a fibrina, garantido um fluxo sanguíneo. 
Todas essas etapas serão analisadas profundamente em seguida, 
mas antes, é necessário compreendermos as estruturas e funções 
das células envolvidas nesse processo: endoteliais e plaquetas. 
 
 
 
 
 
¨ Células endoteliais 
• Estrutura 
Os vasos sanguíneos são compostos por três camadas ou túnicas: 
camada íntima, camada média e camada adventícia. 
A camada íntima é constituída pelo endotélio, pela camada 
subendotelial de tecido conjuntivo frouxo com ocasionais células 
musculares e pela lâmina elástica interna. As células endoteliais 
formam uma superfície lisa, diminuindo a fricção do fluxo 
sanguíneo e com propriedades anticoagulantes e 
antitrombogênicas. O subendotélio é uma matriz extracelular 
composta por uma série de proteínas de adesão, como colágeno, 
laminina, fibronectina, vitronectina e trombospondina. 
Na túnica média encontramos o tecido muscular liso (ou elástico) 
que é composto por várias lâminas elásticas e responsável pela 
secreção de fibras colágenas, reticulares, elásticas, proteoglicanas e 
glicoproteínas. 
Enquanto, a túnica adventícia é composta por tecido conjuntivo 
denso não modelado e tecido conjuntivo frouxo, o qual se continua 
com o órgão onde o vaso está inserido. É nessa camada que 
podemos encontrar nervos, capilares linfáticos e o sistema vasa 
vasorum. 
 
ð Aprofundando nas células endoteliais: 
Essas células contêm estruturas intracelulares específicas 
denominadas de corpúsculo de Weibel-Palade, que são organelas 
que armazenam proteínas, com destaque para o Fator de Von-
Willebrand (FVW) e a P-selectina. 
Obs: o FVW pode se encontrar tanto nessas organelas 
como circulante no sangue e quando há a exposição do 
colágeno, ele é capaz de se ligar ao mesmo e às 
glicoproteínas (receptores presentes nas plaquetas). 
 
 
 
• Função 
As células endoteliais garantem a regulação do tônus vascular, 
intercâmbio de constituinte e uma superfície antitrombótica, 
contudo, após a lesão vascular ou frente a determinados estímulos, 
como citocinas inflamatórias, essas células passam a expressar 
propriedades pro-coagulantes. Para cada uma dessas funções, as 
células endoteliais secretam diferentes moléculas: 
 
Catharina Moura
Catharina Moura
Catharina Moura
Catharina Moura
Catharina Moura, 5º Semestre – MDD IV 
a) Regulação do tônus e função plaquetária 
§ Óxido nítrico: mais importante vasodilatador 
proveniente do endotélio vascular e inibidor da função 
plaquetária. 
§ Prostaciclina (PGI2): potente vasodilatador e inibidor 
da função plaquetária. 
§ Fator de ativação plaquetária: molécula de estrutura 
fosfolipídica que promove a vasoconstrição e a adesão 
de leucócitos (lembrar que as plaquetas são 
provenientes dos megacariócitos) no endotélio. 
§ Endotelina: especificamente a endotelina-1 – promove 
a elevação do Ca++ intracelular, aumento do tônus da 
musculatura, resultando em vasocontrição. 
 
b) Propriedade anticoagulante 
§ Glicosaminoglicanos: potencializam a atividade de 
inibidores de serino proteases, como antitrombina e 
cofator II da heparina. A antitrombina é um potente 
inibidor da trombina e fator Xa. 
§ Componentes da via da proteína C: componentes 
essenciais para a síntese e ativação da proteína C 
(anticoagulante natural sintetizado pelo fígado). Um 
desses componentes é a trombomodulina (TM), que ao 
se associar com a trombina, ativa a proteína C. Uma 
vez ativada, essa proteína promove a proteólise dos 
cofatores Va e VIIIa, inativado-os e inibindo a formação 
da trombina. Outro elemento é o receptor endotelial da 
proteína C. 
§ Inibidor da via do fator tecidual (TFPI): inibe a 
ativação da coagulação dependente do FT ao interagir 
com o fator Xa, formando um complexo. 
 
c) Propriedades coagulantes 
§ Em casos de lesão vascular, elementos da matriz 
extracelular que compõem o subendotélio e o fator 
tecidual (localizado na camada média e adventícia) 
são expostos ao sangue, iniciando a formação de um 
trombo na parede do vaso. 
ð O fator tecidual é a molécula chave para a cascata de 
coagulação e consequente produção da trombina -> 
fibrina para a formação do tampão hemostático estável. 
Nesse processo, as plaquetas aderem à parede vascular 
através de proteínas de adesão: FVW e fibrinogênio. 
Enquanto, o FT ao ser expresso inicia a ativação da 
coagulação por meio da formação de um complexo 
com o fator VIIa, que irá culminar na formação da 
trombina e da fibrina. 
 
- É importante lembrar que além da lesão vascular, 
cenários inflamatórios e lipopolissacarídeos também 
são capazes de resultar na ativação da coagulação. 
 
d) Papel na fibrinólise 
§ t-PA: o ativador tecidual do plasminogênio é 
sintetizado pelas células endoteliais, formando um 
complexo com o plasminogênio na superfície do 
coágulo de fibrina, ativando o plasminogênio em 
plasmina, que então degrada a rede de fibrina. 
§ PAI-1: inibidor do ativador de plasminogênio. 
 
 
¨ Plaquetas 
• Estrutura 
São fragmentos de megacariócitos anucleados que são sintetizados 
na medula óssea, com um período de vida na circulação em média 
de 8 a 12 dias. Há medida que essa célula vai envelhecendo, ela perde 
o ácido ciálico de um receptor membranar, o que gera a exposição 
do mesmo. Esse receptor exposto expondo funciona como um 
marcador da quiescencia dessa plaqueta, que pode ser detectado e 
captado pelos receptores Ashwell-Morell presentes nas células 
parenquimatosas do fígado, o que estimula a síntese de TPO. 
Os principais fatores estimulantes para a síntese dos 
megacariócitos são o IL-6 (citocina pro-inflamatória) e a 
trombopoetina (TPO), hormônio sintetizado nos rins, músculo 
esquelético e fígado, principalmente. 
A redução de plaquetas no sangue, gera um estímulo para o 
aumento da síntese de TPO, visando compensar o quadro e vice-
versa. 
 
 
Na membrana plaquetária encontramos fosfolipídeos que se 
distribuem da seguinte forma: formas neutras localizados na parte 
externa na membrana e formas aniônicas internamente. Quando 
as plaquetas são ativadas, os fosfolipídeos carregados 
negativamente são expostos, oferecendo uma superfície ideal para 
a associação e a interação de diversos fatores de coagulação, 
processo que culmina na geração de trombina e de fibrina. 
Além disso, são expressas na membrana Glicoproteínas (com 
destaque para as integrinas e as ricas em leucina) que funcionam 
como receptores das proteínas de adesão. 
 
O citoplasma das plaquetas contém organelas especiais: 
corpúsculos densos e grânulos-a. Os corpúsculosdensos funcionam 
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como armazenamentos para ADP, ATP, serotonina, pirofosfato e 
cálcio. Enquanto, os grânulos-a armazenam proteínas plasmáticas, 
como: de adesão (FVW, trombospondina, fibrinogênio, P-
selectina); receptores de membrana (glicoproteínas IIb/IIIa); fatores 
de coagulação (V, XI e XIII); inibidores da fibrinólise (PAI-1); 
anticoagulantes naturais (proteína C e antitrombina); quimiocinas; 
albuminas; Igs; fator de crescimento e inibidores da angiogênese. 
 
• Função 
Em circunstâncias normais, as plaquetas circulam sem interagir 
com a parede vascular, porém após a lesão, com exposição de 
elementos da matriz extracelular, as plaquetas irão aderir ao 
subendotélio e serão ativadas e agregadas umas às outras, culmi-
nando na formação de um trombo na parede do vaso. 
ð Quando as plaquetas são ativadas elas sofrem alterações 
morfológicas e estruturais que são responsáveis por 
desfazer a sua forma discoide, aumentar a expressão de 
receptores de adesão (glicoproteínas) e por gerar a 
secreção do conteúdo dos grânulos. 
 
Em regiões com alto shear stress, a interação inicial entre plaquetas 
e o FVW assume extrema importância para garantir a adesão 
plaquetária e o início da formação do trombo. Nesses locais a adesão 
ocorre através do receptor plaquetário GPIb/V/IX com o FVW. Por 
outro lado, regiões de baixo shear stress, o colágeno é capaz de 
mediar a adesão plaquetária diretamente com os receptores 
plaquetários GPIa/IIa e GPVI. 
Ou seja, em locais de elevado atrito entre as camadas da corrente 
sanguínea (como nas artérias, arteríolas e artérias estenosadas), o 
colágeno não é suficiente para a adesão plaquetária, sendo 
necessário o suporte do FVW (o qual liga-se ao colágeno exposto e 
ao receptor plaquetário). 
ð Shear stress: atrito entre as diferentes camadas justaposta 
da corrente sanguínea, devido as diferentes velocidades 
do fluxo (maior no centro e menor na periferia). 
ð É importante lembrar que outras proteínas adesinas, 
presentes na matriz extracelular, também participam 
desse processo: fibronectina, trombospondina e 
laminina. 
 
A adesão desencadeia a ativação plaquetária, com o recrutamento 
de mais plaquetas para o local da lesão vascular. Uma vez ativadas, 
as plaquetas passam a expressão receptores em sua superfície 
(GPIIb/ IIIa), gerando o fenômeno de agregação plaquetária até a 
formação do tampão primário. 
ð Correlação clínica: A inibição dessa etapa pode ser feita 
com drogas que agem como antagonistas dos receptores 
GPIIb/IIIa, como Abcixibam, Eptifibatide e Tirofiban. 
Todo esse fenômeno é retroalimentado e amplificado pela secreção 
de constituintes dos grânulos plaquetários e a síntese de novos 
agonistas, como: trombina; ADP; tromboxano A2; serotonina; 
colágeno e epinefrina. 
ð Até então ocorreu o processo de ativação e agregação 
plaquetária, mas ainda necessitamos da formação da 
fibrina (ou seja o processo de coagulação em si) para que 
o trombo passe a ser estável/ consolidado (a fibrina atua 
como uma argamassa – através da formação de 
polímeros - entre os tijolinhos, que são as plaquetas). 
 
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Como é gerada a ativação plaquetária? 
Os receptores plaquetários se associam com um sistema de 
proteínas (denominadas de proteínas G) que são capazes de 
promover a ativação de fosfolipases. A principal fosfalipase ativada 
é a fosfolipase C, que hidrolisa a Fosfatidilinositol, que gera dois 
segundos mensageiros: Diacilglicerol (DG) e Inositol-trifosfato 
(IP3). 
• DG: ativa a proteinocinase C (PK-C), que resulta na 
alteração da conformação da GPIIb/IIIa, tornando 
possível a ligação com proteínas de adesão, como o 
fibrinogênio. 
• IP3: liga-se a receptores de membrana do sistema tubular 
denso da plaqueta, promovendo a mobilização do cálcio 
intracelular -> alteração da forma discoide plaquetária 
para esférica -> liberação do conteúdo dos grânulos 
plaquetários. 
O Ca++ ativa a fosfolipase A2 -> enzima que promove a 
liberação do ácido aracdônico da membrana fosfolipídica 
plaquetária -> o ácido aracdônico sofre a ação da 
cicloxigenase sendo convertido em endoperóxidos -> os 
endoperóxidos sofrem a ação da enzima tromboxane 
sintetase -> tromboxane A2. 
 
ð Correlação clínica: A aspirina, atua sobre a cicloxigenase, 
inativando irreversivelmente essa enzima e impedindo a 
sua função na agregação plaquetária. 
Além disso, na plaqueta encontramos outros receptores: PAR, os 
quais se ligam a trombina; um dos mais potentes agonistas da 
função plaquetária. 
 
• Como inibir a função plaquetária? 
A prostaciclina liberada pelas células endoteliais ativam a 
adenilciclase, que catalisa a formação do AMPc a partir do ATP 
(que está presente nos grânulos-a). O aumento do AMPc inibe a 
liberação do cálcio citoplasmático do sistema tubular, impedindo 
todo o processo que vimos acima relacionado com o DG e IP3. 
 
 
COAGULAÇÃO 
Coagulação refere-se ao processo que leva à formação de fibrina (a 
partir da transformação do fibrinogênio em fibrina) que 
compreende uma das etapas da hemostasia (processo fisiológico em 
resposta ao dano vascular). Trombose, por sua vez, é o processo de 
coagulação patológico com a formação de um coágulo localizado, 
que não passa pelo processo de degradação (fibrinólise) e pode 
chegar a ocluir o vaso. 
ð Atenção: O termo cascata de coagulação entrou, 
recentemente, em desuso, pois percebeu-se que diversos 
fatores de coagulação (como o XII, em que os pacientes 
não apresentam quadro hemorrágico e IX, em que os 
pacientes apresentam um leve quadro hemorrágico) se 
removidos, não eram capazes de frear a cascata; 
revelando que a grande chave para o processo de 
coagulação sanguínea é o fator tecidual (FT). 
Classicamente, essa cascata era dividida em uma via 
intrínseca (a qual é ativada por contato celular ou 
plaquetário, como em casos de estase sanguínea e 
plaquetocitose) e uma via extrínseca (a qual é ativada 
quando há lesão tecidual e exposição do FT). 
No processo de coagulação, teremos a participação de: células 
endoteliais, plaquetas, outras células sanguíneas, íons (com 
destaque para o Ca++) e proteínas plasmáticas. Grande parte 
dessas proteínas se encontram na sua forma inativa (zimogênios), 
e por isso, necessitam ser convertidas para a sua forma 
enzimaticamente ativa, através de proteólise parcial. 
O processo de coagulação é composto por três etapas: iniciação; 
amplificação e propagação. E é regulado em diferentes níveis por 
três diferentes vias: proteína C (PC); antitrombina (AT) e inibidor 
da via do fator tecidual (IVFT). 
 
 
1) Iniciação 
O dano vascular promove a exposição do colágeno o que irá gerar o 
processo de agregação plaquetário, o qual é reforçado pelo FVW e 
pelas integrinas plaquetárias. 
Paralelo a esse processo, o FT é exposto e se liga ao cofator FVII, 
circulante no plasma. Uma vez complexados, o FVII é rapidamente 
ativado resultando na ativação dos fatores IX e X. 
§ Fator IX – será visto na etapa de propagação. 
§ Fator X – se liga ao fator V (proveniente dos 
grânulos-a plaquetário) e converte pequenas 
quantidades de protrombina (proteína 
plasmática na forma zimogênica) em 
trombina. Essa quantidade é insuficiente para 
a formação do coágulo, mas é suficiente para 
retroalimentar a ativação de fatores V, VIII, XI 
e de receptores de superfície plaquetário. 
 
Catharina Moura, 5º Semestre – MDD IV 
 
2) Amplificação 
As pequenas quantidades de trombina geradas na etapa de 
iniciação promovem a amplificação. A trombina liga-se avidamente 
ao GpIb, o que acarreta numa alteração conformacional na mesma 
a qual pode, agora, clivar os PARs (receptores ativadores de 
protease plaquetária). 
Esses receptores são proteínas transmembranares presentes nas 
plaquetas que quando ativados iniciam um processo de sinalização 
intracelular que resulta na ativação plaquetária, gerando: 
û Mudança no citoesqueleto plaquetário 
û Aumento da expressão de fosfatidilserina (FS)na 
superfície externa (antes estava presente na face interna) 
û Degranulação plaquetária com liberação dos conteúdos 
dos grânulos alpha e densos – com destaque para o ADP, 
responsável pela retroalimentação positiva nas plaquetas 
adjacentes 
û Ativação completa do FV que estavam presente nos 
grânulos, que se dá pela trombina ou pelo FX 
û Ação da trombina sobre o FVIII e FV, gerando a formação 
de plaquetas com os cofatores V e VIII ativados em sua 
superfície. 
 
3) Propagação 
Plaquetas ativadas + FV e FVIII ativos em sua superfície funcionam 
como plataforma para o ancoramento de proteínas e formação dos 
complexos tenase e protrombinase na superfície plaquetária. 
O FIX ativado na etapa de iniciação irá se ligar às plaquetas 
ativadas de duas formas: 
a) Dependente do fator VIII – ocorre a formação do 
complexo VIII/ IX (complexo tenase) que ativa o fator X 
na superfície plaquetária, o qual se liga ao fator V 
também ligado à plaqueta, formando o complexo 
protrombinase, que é capaz de converter a protrombina 
em trombina. 
b) Independente do fator VIII 
A trombina gerada cliva o fibrinogênio e o converte em monômeros 
de fibrina. Esses monômeros se agregam espontaneamente em 
protofibrilas. Por último, a trombina ativa o FXIII que estabiliza 
essas protofibrilas e torna o coágulo estável. 
 
 
 
4) Finalização 
Refere-se ao processo de lise do coágulo, através do sistema 
fibrinolítico que atua sobre a fibrina formada. Esse sistema é 
formado por diversas proteínas: enzima plaminogênio, os seus 
ativadores (t-PA e u-PA) e os seus inibidores (PAI-1 e o PAI-2); os 
inibidores de plasmina e o inibidor do sistema fibrinolítico (TAF1). 
 
Quando o plasminogênio circulante se adere ao coágulo e é 
convertido em plasmina através da ação da t-PA (liberado pelo 
endotélio vascular), temos o início da fibrinólise. 
A fibrina, uma vez formada, atua como cofator para a conversão do 
Pg em plasmina. A plasmina atua clivando os resíduos de lisina das 
cadeias e da molécula de fibrina, resultando na formação de 
produtos degradados. 
Essa degradação, expõe a porção carboxi-terminal dos resíduos de 
lisina que proporcionam sítios adicionais para a ligação de 
plasmina e t-PA -> propagando a fibrinólise. 
As plaquetas e o endotélio vascular sinteti zam e secretam os 
inibidores da fibrinólise. Na presença de Trombomodulina (TM), o 
TAFI, que é ativado pela trombina, inibe a fibrinólise através da 
modificação do substrato da fibrina. Assim, o TAFIa elimina os 
resíduos C-terminais de arginina e lisina da fibrina parcialmente 
degradada, resultando em menor ligação e ativação do Pg na 
superfície da fibrina. 
¨ Regulação da coagulação 
• IVFT: se liga ao FXa inibindo-o. 
• Prostaciclina 
• Heparina 
• Ativador do plasminogênio 
• Anti-trombina: inibidor primário da trombina e de 
outras proteases ativadas (sobre as quais tem uma 
atividade relativamente fraca, mas na presença de 
heparina, presenta na superfície endotelial, têm a sua 
ação acelerada). 
- É importante salientar que a trombina também 
apresenta um papel anticoagulante quando esta ligada a 
TM, pois gera a ativação da PC. 
 
• Proteína C: inibe os cofatores V e VIII. A PC é um 
zimogênio dependente de vitamina K, que tem como 
receptor uma proteína transmembranar: 
trombomodulina. 
Catharina Moura, 5º Semestre – MDD IV 
• Proteína S: roteína dependente da vitamina K, atua com 
o cofator da PCa, acelerando a inativação dos cofatores Va 
e VlIIa. A PS livre pode, ainda, inibir o complexo tenase e 
protrombinase independentemente da PC.