Diretrizes-oncológicas-2_Parte5

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71
Capítulo
5
CARCINOMAS DIFERENCIADOS 
DE TIREOIDE
Gabriela Resende Vieira de Sousa
Tatiana Strava Corrêa
Carlos Eduardo Santa Ritta Barreira
Marina Azzi Quintanilha
INTRODUÇÃO
Os carcinomas diferenciados da tireoide (CDT) são tumores derivados de células 
foliculares desta glândula. Correspondem a 90% das neoplasias malignas tireoidianas. 
Durante as últimas décadas, um aumento dramático do número de casos foi observado 
em todo o mundo. Embora as taxas de mortalidade permaneçam relativamente estáveis e 
baixas, o aumento na incidência atinge a taxa mais alta de crescimento, em comparação 
com qualquer outra neoplasia maligna. Ainda é motivo de debate se esta é uma consequ-
ência da melhoria dos métodos de diagnóstico e rastreio ou se representa uma mudança 
real na incidência devido a alguns fatores ambientais.1,2 O principal desafio clínico é evitar 
o diagnóstico exagerado em pacientes com doença de baixo risco ou nódulos benignos e, 
ao mesmo tempo, não deixar de identificar tumores mais avançados ou de alto risco, que 
requerem abordagens de tratamento mais agressivas.
Os CDT podem ser do tipo papilífero (85%), folicular (10%) ou oncocítico (5%). O 
carcinoma papilífero de tireoide (CPT) possui 15 variantes histológicas identificadas, sen-
do as de melhor prognóstico a clássica e a folicular; e as mais agressivas, a colunar, de célu-
las altas, esclerosante difusa, sólida, insular e trabecular. O CPT clássico é o mais comum 
(70 a 80%), seguido da variante folicular (FVPTC). Vários estudos têm demonstrado que 
FVPTCs encapsulados e sem invasão vascular (EFVPTCs) raramente exibem metástases, 
com risco de recorrência de menos de 1%. Portanto, a maioria se comporta como adeno-
ma folicular.3 O microcarcinoma papilífero corresponde ao CPT com tamanho inferior 
a 1 cm. Os carcinomas foliculares da tireoide (CFT) se dividem em três subgrupos (mini-
mamente invasivos com invasão capsular, angioinvasivos encapsulados e amplamente in-
vasivos) que refletem a relevância prognóstica da invasão vascular. O carcinoma folicular 
oncocítico é formado por grandes células (de Hurthle) com o acúmulo de mitocôndrias 
e apresenta maior taxa de metástases, recorrência e mortalidade relacionada ao tumor.4,5
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS72
EPIDEMIOLOGIA NO BRASIL
O CDT pode ser considerado o mais comum da região da cabeça e pescoço. No 
Brasil, dos mais de 500000 mil casos novos de câncer estimados pelo Instituto Nacional do 
Câncer (INCA) para 2016, 6960 seriam de tireoide. É importante ressaltar que as mulhe-
res são as mais afetadas, com uma incidência cinco vezes maior. A doença é o oitavo tipo 
mais frequente de câncer entre as mulheres brasileiras, e representa 3 % de todos os casos 
de câncer nesse grupo. A região com maior incidência é o Sudeste.6
ESTADIAMENTO
O estadiamento da AJJC é recomendado para todos os casos de CDT devido sua 
utilidade em predizer o risco de mortalidade.7 Baseia-se na idade do diagnóstico (mais 
que 55 anos como fator de risco) em conjunto com a classificação TNM (T: tamanho do 
tumor primário, N: número e localização de linfonodos metastáticos e M: metástases à 
distância). O T pode ser avaliado por exame anatomopatológico, exames pré-operatórios 
como ultrassonografia cervical (USG), tomografia computadorizada (TC), ressonância 
magnética (RM) e laringoscopia, em alguns casos. A avaliação do N é realizada com 
USG pré-operatória ou punção biópsia aspirativa com agulha fina (PBAAF) guiada por 
USG (caso haja dúvida), em todos pacientes que serão submetidos à tireoidectomia com 
suspeita de malignidade.8,9
O risco de mortalidade é de 1,7%, 15,2%, 30% e 60,9% em 10 anos, nos estádios I, 
II, III e IV, respectivamente. 
A American Thyroid Association (ATA) define em seus guidelines uma estratificação de 
risco pós tireoidectomia que prevê o risco de recorrência da doença. Essa estratificação 
classifica os pacientes em baixo, intermediário ou alto risco: Risco baixo: CDT sem inva-
são extratireoidiana, com menos de 6 linfonodos acometidos com micrometástases (< 0,2 
cm); Risco intermediário: subtipo histológico desfavorável, invasão extratireoidiana míni-
ma, invasão vascular ou mais de 5 linfonodos acometidos (0,2-3 cm); Risco alto: invasão 
extratireoidiana evidente, ressecção incompleta do tumor, metástases a distância ou lin-
fonodos maior que 3 cm.10,11 Além disso, características moleculares, quando disponíveis, 
podem ser utilizadas para auxiliar na estimativa de recorrência (estado mutacional do 
BRAF e do TERT11).11,12
Tabela 5.1.  Classificação TNM para CDT (oitava edição)
TX: tumor primário não pode ser avaliado
T0: sem evidência de lesão primária
T1a: tumor menor que 1 cm, sem invasão extratireoidiana
T1b: tumor entre 1 e 2 cm, sem invasão extratireoidiana
T2: tumor entre 2 e 4 cm, sem invasão extratireoidiana
T3a: tumor maior que 4 cm limitado à tireoide
T4b: invasão de músculos adjacentes
T4a: tumor invade estruturas adjacentes, como tecido subcutâneo, traqueia, laringe, esôfago, nervo laríngeo recorrente
T4b: tumor invade outras estruturas adjacentes, como fáscia pré-vertebral, artérias carotídeas, vasos mediastinais
Capítulo 5 • CARCINOMAS DIFERENCIADOS DE TIREOIDE 73
NX: metástases regionais não podem ser avaliadas
N0: sem metástases em linfonodos regionais
N0a: uma ou mais histologia confirmando linfonodo benigno
N0b: sem evidência radiológica de acometimento linfonodal
N1a: metástases em linfonodos do nível VI ou VII (linfonodos do grupo pré-traqueal, paratraqueal, pré-laringeal e 
mediastino superior) 
N1b: metástases unilaterais, bilaterais ou contralaterais (linfonodos do nível I, II, III, IV ou V), retrofaringianos
M0: sem metástase a distância.
M1: com metástase a distância.
Tabela 5.2. Estadiamento do CDT
Idade ao diagnóstico T N M Estádio
Menor de 55 anos Qualquer Qualquer MO I
Qualquer Qualquer M1 II
Maior de 55 anos T1 NO/NX M0 I
T1 N1 M0 II
T2 N0/NX M0 I
T2 N1 M0 II
T3a/T3b Qualquer M0 II
T4a Qualquer M0 III
T4b Qualquer M0 IVa
Qualquer Qualquer M1 IVb
TRATAMENTO:
Extensão da tireoidectomia:
A ressecção cirúrgica é elemento essencial no tratamento dos CDTs, sendo a exten-
são do procedimento cirúrgico indicada de acordo com estadiamento da doença.
Para microcarcinomas papilares unifocais, com variantes histopatológicas menos 
agressivas, sem extravasamento capsular e/ou metástases linfonodais, pode ser indicado 
tireoidectomia parcial, com apenas lobectomia. Os pacientes que foram submetidos pre-
viamente a lobectomias e que apresentarem estas características citadas anteriormente, 
devem ser considerados tratados, e os pacientes que apresentarem, ao anatomopatológi-
co, um carcinoma folicular minimamente invasivo menor de 2 cm, também não neces-
sitam de totalização de tireoidectomia.13 A variante folicular encapsulada do carcinoma 
papilar apresenta característica de tumor indolente e de baixa agressividade, e também 
pode ser tratada apenas com lobectomia.14
Para todas outras situações, a tireoidectomia total é a opção cirúrgica de escolha 
(Recomendação com nível A de evidência). 
Capítulo 5 • CARCINOMAS DIFERENCIADOS DE TIREOIDE
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS74
Tireoidectomia Total (TT):
A TT é elemento importante tanto na terapêutica quanto no seguimento do CDT. 
Depois de confirmado o diagnóstico por material proveniente de PBAAF de nódulo ti-
reoidiano ou por exame anatomopatológico de cirurgia de nódulo suspeito, a TT é o 
tratamento inicial para quase todos os tumores.
A TT deve ser realizada em CFT amplamente invasivos. Nos casos minimamente 
invasivos, sem invasão vascular, não há necessidade de TT caso o tumor tenha sido com-
pletamente ressecado no procedimento inicial (lobectomia). A TT será necessária apenas 
para variantes desfavoráveis. 
A TT é indicada em todos CPT maiores que 1 cm e/ou os CPT de qualquer ta-
manho invasivos ou metastáticos (Recomendação 3iiA). Nos microcarcinomas papilíferos 
variante clássica, unifocal, sem comprometimento ganglionar e sem invasão extratireoi-
diana,em pacientes sem história de irradiação cervical e história familiar de câncer de 
tireoide, a lobectomia é suficiente, pois a extensão da cirurgia, nesses casos, não afeta a 
recorrência ou a sobrevida (Recomendação 3iiA).11,12,15 A observação ativa também é 
uma das opções de manejo para esse tipo de CPT subcentimétrico. Em estudos japoneses 
recentes, essa estratégia demonstrou ser segura e eficaz: após 10 anos, apenas 8% apre-
sentaram crescimento tumoral, e 4% desenvolveram metástases linfonodais. Idade abaixo 
dos 40 anos ao diagnóstico foi um fator de risco independente para progressão da doença. 
Em termos de cura, o tratamento cirúrgico tardio desses tumores foi tão eficaz quanto o 
tratamento imediato.16
Linfadenectomia: 
O estadiamento pré-operatório é muito importante para definição da abordagem 
das cadeias linfáticas cervicais. Se o exame físico e os exames de imagens não evidencia-
rem metástases linfonodais nas cadeias laterais, o esvaziamento destas cadeias não deve 
ser considerado. O esvaziamento terapêutico deve ser indicado apenas na evidência de 
comprometimento neoplásico de linfonodos destes níveis (Recomendação com nível A de 
evidência).12,15,16
O esvaziamento do compartimento central deve ser considerado sempre que houver 
metástases suspeitas ou identificadas neste nível (Recomendação com nível A de evidên-
cia).17 O compartimento central pode ser bem avaliado pré-operatório por ultrassonogra-
fia por médicos experientes no método, mais a abordagem e vistoria do compartimento 
central no ato cirúrgico deve ser realizado como rotina na intenção de identificar possíveis 
metástases regionais. O esvaziamento não é indicado como rotina para tumores peque-
nos, não invasivos, sem acometimento clínico linfonodal.11 Nos pacientes sem suspeita de 
metástases na US pré- e avaliação perioperatória pelo cirurgião, a dissecção eletiva de 
linfonodos do compartimento central pode ser considerada em pacientes com tumores > 
4 cm ou invasão extratireoidiana aparente (Recomendação nível C de evidência).17
Radioiodoterapia (RIT)
A RIT consiste na administração sistêmica de I-131 (iodo radioativo) para ablação 
de remanescentes da tireoide, bem como tumor irressecável ou ressecção incompleta. A 
Capítulo 5 • CARCINOMAS DIFERENCIADOS DE TIREOIDE 75
RIT ablativa adjuvante de remanescentes da tireoide ou tecido tumoral é condição ideal 
para o seguimento com dosagem de tiroglobulina sérica (Tg), proteína sérica específica 
das células tireoidianas, usada como marcador de doença no seguimento.
A RIT tem benefício estabelecido em pacientes com CDT com alto risco de recor-
rência e pode ser considerada em pacientes com CDT de risco intermediário. A RIT não 
é indicada rotineiramente para os pacientes com CDT com baixo risco de recorrência e 
para pacientes com microcarcinoma papilífero unifocal, após lobectomia ou TT a menos 
que haja outros eventos adversos.18,19 Em pacientes com risco baixo e intermediário, a 
decisão de ablação pode ser baseada em fatores prognósticos individuais e no nível de Tg 
sérico medido 6 semanas após a cirurgia ou no tratamento com LT4 com um ensaio sen-
sível ou após injeções de TSH humano recombinante (rhTSH). Um nível de Tg sérico in-
detectável ou baixo, neste momento, apoia a decisão de evitar a administração de RAI.20
A RIT também é utilizada para o tratamento de restos tumorais captantes de iodo, 
linfonodos acometidos e metástases à distância, com objetivo curativo ou paliativo. No 
caso da atividade tumoral mostrada por aumento do nível sérico de Tg, sem presença de 
tumor detectável, usando imagens morfológicas e funcionais, a RIT empírica pode ser 
considerada, após se pesar os riscos e os benefícios.18 Para assegurar uma elevada absor-
ção de I-131 em tecido remanescente, tumor (suspeito) ou metástases, é necessário um 
nível elevado de hormônio tireoestimulante (TSH) no soro (> 30 mUI / L). Esse nível de 
TSH pode ser alcançado esperando ao menos de 3 semanas após a TT ou 4-5 semanas 
sem o uso de levotiroxina (LT4) ou com a administração de TSH recombinante (Reco-
mendação 3iA).11
Supressão com levotiroxina
Após a TT, torna-se necessária terapia de reposição hormonal do hormônio tireoi-
diano com levotiroxina (LT4) ao longo da vida. O TSH é capaz de promover o crescimen-
to de células neoplásicas remanescentes, portanto, a dosagem de LT4 deve ser ajustada 
para conseguir sua supressão. A função tireoidiana deve ser verificada após 6 a 8 semanas. 
O nível de TSH que deve ser mantido de acordo com as recomendações abaixo, de acor-
do com o risco.
Para os CDT de alto risco deve-se manter TSH<0,1 mUI/ml. Para casos de risco 
intermediário, o TSH deve ficar entre 0,1 e 0,5 mUI/ml. Já os casos de baixo risco, que 
foram submetidos à TT e RIT, com níveis indetectáveis de Tg, o TSH deve ficar no limite 
inferior da referência (0,5-2,0 um/ml) assim como para aqueles que fizeram apenas TT e 
possuem níveis de Tg indetectáveis.
Para os CDT de baixo risco, que foram submetidos à TT, RIT que possuem níveis 
de Tg baixos, o TSH deve ficar entre 0,1-0,5 mUI/ml. Para os que foram submetidos à 
lobectomia, o TSH pode ficar no intervalo normal do valor de referência, entre 0,5-2 
mUI/ml.11 
SEGUIMENTO
O seguimento inicial deve ser a cada seis meses durante os primeiros 5 anos após o 
diagnóstico. Se não houver alterações nesse período, os exames passam a ser anuais. O 
acompanhamento é baseado em entrevista médica, exame clínico, USG cervical, dosa-
Capítulo 5 • CARCINOMAS DIFERENCIADOS DE TIREOIDE
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS76
gem de TSH, Tg e anticorpos anti-Tg. É mandatória a realização de pesquisa de corpo 
inteiro (PCI) 6-12 meses após a RIT inicial. Os critérios para um estágio livre de doença 
6-12 meses após a terapia primária com TT e RIT são: ausência de sinais clínicos e 
de captação patológica na PCI, Tg indetectável (com supressão e após estimulação com 
TSH) e anticorpos anti-Tg negativos. Nestas condições, os pacientes têm uma probabi-
lidade muito baixa de recorrência.21 Caso apresente níveis séricos aumentados de Tg e 
nenhum tecido tumoral captante com iodo radioativo, deve-se incluir a busca por tecido 
não captante de iodo usando tomografia de emissão de pósitrons de F-18-fluorodeoxi-gli-
cose (FDG-PET) combinada com TC, sob a estimulação de TSH.11
TUMORES METASTÁTICOS:
As metástases podem ser descobertas no momento inicial da doença ou identificadas 
durante o seguimento. A hierarquia preferida de tratamento para doença metastática é 
a seguinte: 1) excisão cirúrgica das lesões locorregionais, 2) RIT com I-131 para doença 
responsiva ao iodo, 3) radioterapia externa ou outras modalidades de tratamento direcio-
nado, como ablação térmica, 4) terapia supressiva com LT4 para doença sistêmica assin-
tomática estável ou lentamente progressiva e 5) terapia com inibidores de tirosina-quinase 
(ITK) para doença macroscópica refratária significativamente progressiva. 
A terapia cirúrgica em pacientes incuráveis selecionados é importante para preve-
nir complicações em áreas específicas, como SNC e compartimento cervical central. Por 
outro lado, o tratamento conservador com supressão do TSH é útil para pacientes com 
doença metastática estável e assintomática. 
No caso de metástases micronodulares do pulmão, a RIT é realizada como trata-
mento com intenção curativa. As metástases pulmonares macronodulares também devem 
ser tratadas com I-131, mas remissão completa é improvável. Alternativamente (ou em 
combinação), a ressecabilidade pode ser avaliada. No caso de lesão óssea isolada, a ressec-
ção cirúrgica completa leva a um melhor resultado. A terapia intervencionista pode ser 
útil se as metástases sintomáticas do osso não puderem ser ressecadas. A mesma estratégia 
é aplicada às metástases cerebrais.22,23
Tratamento Sistêmico:
Para o CDT com baixa captação de iodo, a RIT deixa de ser uma opção terapêutica. 
A resistência à RIT é definida como presença de lesões sem absorção de iodo sob estímulo 
de TSH, ou progressão de tamanhono ano após RIT ou metástases persistentes após 
uma dose cumulativa de 22 GBq (600 mCi) de iodo radioativo. Nesses casos, o diagnóstico 
complementar com FDG-PET / tomografia computadorizada (TC) é essencial.
Os inibidores de tirosina-quinase (ITK), como sorafenibe e lenvatinibe, representam 
opções de tratamento sistêmico dos CDT. Os receptores de tirosina-quinase, estrutura 
alvo dos ITK, são proteínas trans-membrana que permitem sobrevida e proliferação ce-
lular. Os ITK bloqueiam receptores dos fatores de crescimento do endotélio vascular 
(VEGF), receptores de fatores de crescimento de fibroblastos e fatores de crescimento de-
rivado de plaquetas e assim, inibem a angiogênese tumoral e a linfangiogênese, e causam 
hipóxia no tecido maligno. 
Capítulo 5 • CARCINOMAS DIFERENCIADOS DE TIREOIDE 77
O sorafenibe, um ITK multiquinase, mostrou ganho de sobrevida livre de progres-
são versus placebo (10,8 versus 5,8 meses) para pacientes com câncer de tireoide bem 
diferenciado, resistente a iodo (HR 0,59; p<0·0001). (Recomendação 1iDiii).24
Droga mais recente, o lenvatinibe, foi testado em estudo fase 3 comparado a placebo 
para pacientes com carcinoma de tireoide bem diferenciado resistente a iodo. Total de 
261 pacientes no grupo de tratamento e 131 no grupo placebo. O objetivo primário do 
estudo, sobrevida livre de progressão foi atingido, com benefício significativo no braço do 
ITK (18,3 x 3,6 meses, HR = 0,21; P<0.001). A sobrevida global ainda não foi atingida 
em nenhum dos grupos.25
Outros ITK multiquinase como pazopanibe ou sunitinibe também mostram benefí-
cio de sobrevida livre da doença em pacientes com doença resistente ao iodo ou recorren-
te, em estudos menores de fase 2.24,26,27
Para tumores BRAF ou mutantes ALK, inibidores específicos podem ser utilizados. 
Alguns tipos de tratamentos capazes de restaurar a captação de radioiodo têm despertado 
grande interesse. O Selumetinib, um inibidor seletivo de MEK e dabrafenib, inibidor sele-
tivo de BRAF usado em tumores mutados por BRAF) demonstraram aumentar a captação 
de radioiodo por tecidos tumorais refratários a RAI e esses resultados animadores estão 
sob investigação. A imunoterapia também parece ser uma abordagem promissora para o 
câncer de tireoide, isoladamente ou em associação com outras drogas.28-31
CARCINOMA MEDULAR DE TIREOIDE
O carcinoma medular de tireoide (CMT) é uma neoplasia neuroendócrina das 
células C tireoidianas, que representam 1% do total de células da tireoide. Corresponde 
a 5% do total de tumores da tireoide e habitualmente tem evolução indolente, embora 
seu curso clínico seja heterogêneo. Apesar de 70% dos casos ocorrerem de forma es-
porádica, cerca de 25% dos CMT são hereditários, associados à neoplasia endócrina 
múltipla (MEN) do tipo 2A e 2B.32 Mutações germinativas do gene RET estão pre-
sentes em mais de 95% dos pacientes com MEN 2A e MEN 2B. São identificadas em 
6-10% dos doentes com CMT esporádico. O RET é um proto-oncogene localizado 
no cromossomo 10q11.2 que codifica uma proteína trans-membrana da família das 
tirosina-quinases. Os tumores esporádicos ocorrem entre a quarta e a sexta década de 
vida, enquanto que os tumores relacionados MEN2 ocorrem em idades mais precoces 
(terceira década de vida).33 Estimativa americana de 0,11 casos/100.000 habitante. No 
Brasil estima-se 430 casos novos/ano.34
Estadiamento e investigação 
 � Exame físico
 � Biópsia com comprovação histológica ou citológica de carcinoma medular de 
tireoide;
 � Pesquisa de marcadores tumorais (calcitonina e CEA); 
 � Exclusão de condições associadas a MEN2 - hiperparatireoidismo primário e 
feocromocitoma; 
 � Imagens (tomografias/ultrassonografia/ressonância) cervical;
Capítulo 5 • CARCINOMAS DIFERENCIADOS DE TIREOIDE
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS78
 � Tomografias de tórax, abdome e cintilografia óssea (ou ressonância axial) se 
calcitonina superior a 500 pg/ml ou suspeita de disseminação à distância;
 � Pesquisa de mutação do gene RET como parte da abordagem inicial de pacien-
tes com CMT.4 
 � A classificação de estadiamento TNM segue como exposto para carcinoma bem 
diferenciado de tireoide.
 � O PET-CT (FDG-PET/CT ou F-DOPA-PET/CT) é pouco sensível para de-
tecção de metástases. Não é recomendado.
Doença Inicial
O tratamento cirúrgico é o principal tratamento na doença localizada. Recomen-
da-se a tireoidectomia total com esvaziamento cervical central bilateral (nível VI) em 
pacientes sem evidência de metástases cervicais linfonodais. Em caso de nível alto de 
calcitonina inicial poderá ser considerada dissecção de níveis II a V, mesmo sem evidência 
radiológica de metástases (NE I). No caso de metástases linfonodais cervicais em nível II 
a V ou doença volumosa em nível VI, recomenda-se ainda esvaziamento cervical ipsila-
teral ou bilateral total. A radioterapia adjuvante está indicada para doença T4 ou com 
margens positivas.33,34 Infelizmente, quando o paciente já apresenta metástases linfono-
dais locorregionais, na maioria das vezes não é curado com a cirurgia, pois já apresenta 
doença sistêmica. Mesmo assim, a ressecção é recomendada, tendo em vista o controle de 
sintomas da doença cervical e redução do risco de recorrência local.33 Para o seguimento 
destes pacientes, deve ser coletada calcitonina sérica e CEA de 2 a 3 meses após a cirur-
gia, depois semestral por dois anos e, a partir de então, anual; considerar ultrassonografia 
cervical em cada visita. Avaliar reabordagem do pescoço se a primeira intervenção tiver 
sido incompleta ou se houver detecção de recidiva local ressecável. Rastreamento anual 
de feocromocitoma e hiperparatireoidismo se evidência de MEN2.
Doença localmente avançada irressecável ou metastática
Um período de seguimento clínico exclusivo é recomendado inicialmente em boa 
parte dos pacientes, tendo em vista que CMT é indolente. Quando se detecta progressão 
clinicamente significativa da doença (maior que 20% ao ano), sintomas clínicos atribuídos 
às metástases ou grande volume tumoral, a terapia sistêmica será considerada.33
Em pacientes com grande volume de doença local irressecável, pode ser conside-
rada a radioterapia estereotáxica para o controle local. Recidivas locais ou a distância 
de pequeno volume podem ser avaliadas em reunião de discussão multidisciplinar para 
metastasectomia ou terapias ablativas.33
Para doença metastática sistêmica, indica-se, quando disponível no serviço, a terapia 
alvo. Na indisponibilidade de terapias alvo, pode-se lançar mão do tratamento sistêmico 
com quimioterapia. 
Capítulo 5 • CARCINOMAS DIFERENCIADOS DE TIREOIDE 79
 � Terapia-alvo 
Medicação Dose Estudo Referência
Vandetanibe 300 mg/dia Fase III placebo-controlado J Clin Oncol 2012; 30(2):134-41.
Cabozantinibe 140 mg/dia Fase III placebo-controlado J Clin Oncol 2013; 31(29):3639-46.
Sorafenibe 400 mg 2 vezes ao dia Fase II J Clin Oncol 2010; 28(14), 2323-30.
Vandetanibe (inibidor de RET, VEGFR e EGFR) foi avaliado em estudo de fase 
III, com 331 pacientes, em comparação com placebo. Mostrou aumento significativo da 
sobrevida livre de progressão (SLP) (mediana 19,3 meses versus não atingida; HR 0,46, IC 
95% 0,31-0,69, p<0,001), da taxa de resposta (13% vs. 45%, p<0,001) e da resposta bio-
química (3% vs. 69%, p<0,001). Sobrevida global ainda apresenta dados imaturos. Como 
efeitos colaterais mais frequentes tem a diarreia, hipertensão, astenia e prolongamento 
QT. (NE IA).35
Outra terapia alvo já avaliada em estudo fase 3, placebo controlado é o cabozantini-
be, um inibidor oral de MET, VEGFR2 e RET. Tal medicação ainda não é aprovada no 
Brasil. No estudo, com 230 pacientes, verificou-se aumento da SLP (mediana 4,0 meses 
versus 11,2 meses; HR 0,28, IC 95% 0,19-0,40, p<0,0001) e da taxa de resposta (0% versus 
28%, p<0,0001). Os efeitos colaterais mais frequentes foram: diarreia, disestesia palmo-
-plantar, fadiga, hipertensão. (NE IA).36
Outros inibidores de tirosina-quinase, como sunitinibe, sorafenibe, pazopanibe e len-
vatinibe, estão associados ataxa de resposta de até 36% e benefício clínico em até 90% 
dos pacientes em pequenos estudos de fase II, e podem ser considerados após falha a 
vendetanibe ou cabozantinibe, ou ainda na indisponibilidade de tais agentes. (NE VC).37,38
 � Quimioterapia citotóxica 
Medicação Dose Estudo Referência
Dacarbazina 1.000 mg/m2 D1 A cada 28 dias Cancer 1983;51(5):790-4.
DTIC 
5FU
250 mg/m2 D1-D5
450 mg/m2 D1-D5 
A cada 28 dias Ann Oncol 1994; 5(8):763-5.
Doxorrubicina 60 mg/m2 A cada 21 dias Horm Metab Res 2008; 40(3):210-3.
Os estudos sobre quimioterapia em CMT são pequenos, com taxas de resposta em 
torno de 15%39-41. A maioria dos estudos avaliou esquemas com dacarbazina. Devido 
à toxicidade a à ausência de impacto documentado em estudo randomizado, seu uso 
tem sido restrito aos pacientes com doença em progressão rápida, àqueles previamente 
expostos a um inibidor de tirosina-quinase ou aos doentes para quem a terapia-alvo está 
indisponível (NE VC).
Terapia com radioisótopos
Ainda é controverso o papel da terapia com radionuclídeos no tratamento de CMT 
metastático. O 131I-MIBG promove resposta em até 35% dos pacientes e alívio dos sinto-
Capítulo 5 • CARCINOMAS DIFERENCIADOS DE TIREOIDE
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS80
mas em até 60% dos casos (NE VC).42 O lutécio e o ítrio radioativo também mostram ati-
vidade em pequenos estudos. A Associação Americana de Tireoide sugere que o emprego 
de radionuclídeos deve ser limitado ao cenário de estudos clínicos.33
CARCINOMA ANAPLÁSICO DE TIREOIDE
O carcinoma anaplásico de tireoide, ou carcinoma indiferenciado de tireoide (CIT), 
corresponde a forma mais agressiva das neoplasias tireoidianas. É muito raro, e deriva 
do epitélio folicular tireoidiano, assim como os tumores bem diferenciados. Associa-se a 
mutações do gene p53. O CIT tem uma prevalência um pouco maior em pacientes do 
sexo feminino e geralmente incide numa faixa etária mais avançada, com um pico na 
sexta e sétimas décadas de vida. O quadro clínico de CIT são crescimento rápido de uma 
massa cervical, rouquidão e dor cervical. Cursa com alto índice de mortalidade e sobre-
vida mediana de 6 meses após o diagnóstico. Geralmente apresenta crescimento tumoral 
rápido. No estadiamento, todos os cânceres de tireoide anaplásico são considerados T4 
no momento do diagnóstico.
T4a - O tumor ainda se encontra dentro da tireoide.
T4b - O tumor cresceu fora da tireoide.
Os sítios de metástase à distância mais comuns são os pulmões e pleura.43
Não dispomos ainda de um tratamento que leva à cura definitiva para a maioria dos 
pacientes. A melhor conduta se constitui de um tratamento cirúrgico agressivo associado 
com a combinação de agentes quimioterápicos e radioterapia externa.
Em um protocolo, foi realizado doxorrubicina (60mg/m2) associada à cisplatina 
(90mg/m2) a cada 4 semanas, em combinação com a radioterapia em pacientes com 
menos de 65 anos. Toxicidades maiores de grau 3 foram reportadas em mais de 50% dos 
pacientes. Foi obtido controle da doença em 10 pacientes que também haviam sido sub-
metidos à cirurgia, e 5 deles tiveram uma sobrevida de mais de 20 meses.44 Outra série de 
pacientes realizou protocolo de combinação de radioterapia hiperfracionada, doxorrubi-
cina 20mg por semana, seguidos de cirurgia se factível. Apesar de tóxico, os pacientes do 
estudo completaram o protocolo. Dezesseis pacientes (48%) estavam sem evidência de re-
corrência no follow up, mostrando a importância do tratamento combinado para o CIT.45
O paclitaxel também é uma droga eficiente no controle tumoral, com taxa de res-
posta de 53%.46
Recentemente houve um grande avanço na terapia alvo para CIT. Cerca de 20% 
a 50% dos carcinomas anaplásicos apresentam mutação ativadora de BRAF V600. Isso 
levou ao estudo fase 2 de uso de dabrafenibe e trametinibe para pacientes portadores de 
CIT avançado, BRAF V600 mutado. No estudo haviam 100 pacientes com tal mutação, 
de diversas histologias, 16 com CIT. A taxa de resposta foi maior do que já visto em ou-
tros estudos, de 69% (11 de 16), com sobrevida livre de progressão em 1 ano de 79%, e 
sobrevida global de 80% em 1 ano.47
Capítulo 5 • CARCINOMAS DIFERENCIADOS DE TIREOIDE 81
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