8) CLOZAPINA

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ANTIPSICÓTICO ATÍPICO: CLOZAPINA Daniela Rodrigues da Fonseca
A clozapina, é um antagonista dos receptores de serotonina (5HT2A) e dopamina (D2) ou antagonista de serotonina e dopamina (ASD), é considerada o “protótipo” dos antipsicóticos atípicos e apresenta um dos mais complexos perfis farmacológicos de todos esses agentes. 
A clozapina foi descoberta em Berna na Suíça em 1958 pelo LABORATÓRIO WANDER AG. 
A clozapina apresenta uma ESTRUTURA TRICÍCLICA (3 anéis cíclicos), porém, na época dos anos 50 pelo fato da clozapina apresentar essa estrutura tricíclica gerou muita confusão, porque naquela época a estrutura tricíclica estava relacionada apenas a ação antidepressiva, como acontecia com os antidepressivos tricíclicos, mas na época de 1959 a clozapina teve o seu desenvolvimento completo. 
Mas apenas em 1960 a sua patente foi reconhecida pelo laboratório Wander na Suíça, e os resultados iniciais foram pouco satisfatórios, porque a primeira tentativa foi observar se essa substância descoberta seria um analgésico, porque se observa na clozapina um potencial analgésico, e essa suspeita ocorre porque os testes laboratoriais realizados ainda antes lo lançamento oficial do produto mostram que o limiar a dor era aumentado quando a clozapina estava presente Como eram feitos esses testes? Se colocavam elétrodos na lingua dos animais em uso de clozapina e se observada que ele tinha menos reação a dor a pequenos choques, mas essa primeira ideia de que a clozapina era um analgésico foi posteriormente negado porque foi descoberto que o rato não retira na lingua diante do choque porque a CLOZAPINA AUMENTA A SALIVAÇÃO e no momento que era aumentada a salivação isso dificultava a passagem da corrente elétrica, ou seja, a saliva funcionava como um isolante e por isso não estava havendo a retirada ao estimulo doloroso. 
As tentativas de se usar como antidepressivo também falharam, porque as respostas antidepressivas ao usar clozapina como antidepressivo não eram iguais aos antidepressivos usados naquela época como por exemplo a imipramina, ou seja, a clozapina não apresentava melhora clínica da depressão superior ou igual aos antidepressivos daquela época. 
Nessa época também foi descoberto que a clozapina NÃO CURSAVA COM EFEITOS EXTRAPIRAMIDAIS, e naquela época isso foi visto como ruim, porque naquela época acreditava-se que a ação antipsicótica dos medicamentos estava correlacionada com a ação extrapiramidal. 
Houve também uma falha na ação antipsicótica no primeiro estudo que foi realizado com clozapina, e isso ocorreu porque a CLOZAPINA TEM BAIXA POTÊNCIA POR MILIGRAMA, a clozapina tem uma semelhança em miligramas com a clorpromazina que funciona como antipsicótico em doses altas, e as doses iniciais que foram feitas com 25 a 50 mg não foi encontrado uma resposta clínica, o que fez com que os pesquisadores acharem naquela época que a clozapina não era nem antidepressivo, nem antipsicótico e também não era um analgésico. 
A clorpromazina e a clozapina estão dentro do grupo que chamamos de “HUNDRED DRUGS” = substâncias utilizadas com baixa potência por miligrama como e precisam de doses mais altas para apresentar uma resposta, e o haldol e a flufenazina estão no grupo que chamamos de “TEN DRUGS” = substâncias utilizadas com alta potência por miligrama como por exemplo com 5 mg, 10 mg ou 20 mg o paciente já apresenta uma melhora significativa. 
Então ainda nessa época a substância (clozapina) ainda de forma muito indefinida em relação à qual seria de fato a sua eficácia clinica foi entregue a um grupo alemão que era coordenado por um médico chamado Hanns Hippius para pudesse ser realizado melhores estudos sobre a substância que até então não se sabia ao certo qual seria sua indicação. 
Esse grupo de pesquisadores coordenados por Hanns Hippius acompanharam durante alguns anos pacientes em uso de clozapina, e nesse tempo eles aumentaram as doses da medicação, e observação uma melhora de alucinações e delírios, melhora do sono, e melhora da agressividade, porém, esses pesquisadores já descreviam que a clozapina era radicalmente diferente da clorpromazina em relação a efeitos adversos, mas nessa época infelizmente a clozapina era mal vista pelo fato que coloquei acima de não provocar os efeitos extra-piramidais dos neurolépticos clássicos, e os psiquiatras tinham uma certa resistência em aceitar a clozapina como uma substância realmente efetiva na pratica clínica. 
HANNS HIPPIUS EM 1989 DESCREVEU ESSA FRASE MUITO INTERESSANTE “We discovered to our surprise that clozapine in contrast to all other compounds, had no extrapyramidal effects despite being a fully effective antipsychotic. This finding was almost unbelievable, because at that time it was a part of psychopharmacological dogma that extrapyramidal effects went in tandem with antipsychotic efficacy. ” = é interessante observar que ele ficou impressionado e também com dificuldade de entender que a clozapina poderia ser sim um antipsicótico mesmo não causado efeitos extrapiramidais. 
ENTÃO A CLOZAPINA NÃO FOI CONSIDERADA VIÁVEL PARA O TRATAMENTO DE ESQUIZOFRENIA DURANTE A DÉCADA PRATICAMENTE TODA A DÉCADA DE 60, E FOI POUCO USADA DE 1966 A 1969 Foi usada em cerca de 100 pacientes até o ano de 1966, e ao final de 1969 tínhamos 2.200 pacientes com esquizofrenia tratados com clozapina no mundo todo. 
A EMPRESA SANDOZ na Europa assumiu o laboratório Wander e COMPROU A PATENTE DA CLOZAPINA, e com isso aumentando a credibilidade sobre a clozapina, porque esse laboratório tinha muita credibilidade por ser responsável pela descoberta do antipsicótico tioridazina, e tentou ampliar a autorização da clozapina em diversos países, porque sua comercialização era muito restrita a Europa. 
O grande intuito do laboratório Sandoz era apresentar a clozapina para as empresas norte-americanas, e com isso eles apresentaram a clozapina para o FBA já com as informações de que a clozapina apresentava uma ação muito significativa no tratamento da esquizofrenia. 
EM 1974 A CLOZAPINA ENTRA PARA ESTUDO DE FASE I, mas já na fase I tivemos alguns “problemas” e muitos psiquiatras ficavam com um certo receio de prescrever clozapina devido a quedas por hipotensão ortostática, aumento da FC e as vezes batimento diastólico inaudível, porém na Europa não foi observado esses efeitos colaterais, lá os testes não demostravam tantas quedas por hipotensão ortostática e também não havia o aumento da frequência cardiaca, e esses efeitos colaterais estavam ocorrendo nos EUA porque os testes realizados nos EUA começavam desde do início com doses mais altas de clozapina e na Europa começava com doses mais baixas inicialmente. 
Então nesse momento começou a associar que os efeitos colaterais da clozapina começavam quando era iniciado uma dose alta de clozapina, ou seja, foi quando começou a ser realizado o ESCALONAMENTO DA DOSE de clozapina para evitar esses efeitos colaterais = esse ESCALONAMENTO EVITA queda por hipotensão ortostática e aumento da FC com o uso da clozapina. 
ATENÇÃO: Nessa época ainda nem se sabia sobre o temido efeito colateral da agranulocitose. 
Os primeiros estudos concluíram que se tratava de um fármaco com efeito antipsicótico e praticamente livre de EFEITOS COLATERAIS EXTRAPIRAMIDAIS, mas com efeitos colaterais neurovegetativos, como hipotensão, taquicardia e salivação excessiva. 
Em 1974 após o ajuste da dose da clozapina para evitar esses efeitos colaterais se iniciaram dois estudos nos Estados Unidos: 
· 1974: Um estudo com apenas 9 pacientes 
· 1974/75: Um estudo duplo cego = Entre 1974 a 1975 foi realizado um grande estudo duplo cego com 300 pacientes e nesse estudo a eficácia da clozapina foi comparada com a clorpromazina = já visando a entrada no mercado americano
Enquanto a clozapina estava em avaliação nos EUA no dia 27/09/1975 uma revista cientifica sobre medicina chamada THE LANCET publica um grave “problema” queocorreu na Finlândia, e essa publicação foi realizada 4 meses após a aprovação do Leponex na Finlândia, e eles publicaram o seguinte 18 pacientes que estavam em tratamento com a clozapina apresentam graves transtornos hematológicos e 9 deles morreram. 
O que foi observado nesses 18 pacientes e que 16 deles apresentaram AGRANULOCITOSE, e das 9 mortes 8 delas foram por agranulocitose, e então nessa ocasião as mortes ocorrem entre junho e julho de 1975, e com isso ocorreu a SUSPENSÃO DA CLOZAPINA NA FINLÂNDIA E EM OUTROS VÁRIOS PAÍSES DA EUROPA. 
Sabemos que TODOS os antipsicóticos podem cursar com agranulocitose, certo? A clorpromazina por exemplo pode causar agranulocitose, e em 1958 foram observados 18 casos em 3.000 pessoas (= 0,6%) tomando clorpromazina. 
 
 A frequência de agranulocitose na Finlândia foi 20 X maior do que a observada no mundo = PORQUE NA FINLÂNDIA A INCIDÊNCIA DE AGRANULOCITOSE INDUZIDA POR CLOZAPINA FOI TÃO ALTA? 
Os pesquisadores finlandeses procuraram a causa da agranulocitose, mas sem sucesso, porém, eles observaram que: 
· Observaram que todos os casos (fatais ou não) ocorreram nos primeiros 3 meses de início da medicação 
· Observaram que as mortes eram secundarias a infecções secundarias a agranulocitose 
· Observaram também que a clozapina não tinha sido suspensa quando esses pacientes foram diagnosticados com agranulocitose
Após a divulgação dos casos de agranulocitose e mortes na Finlândia e em outros países da Europa, os 2 estudos citados acima o estudo com 9 pacientes e o estudo que estava comparando a clozapina com a clorpromazina que inicialmente começou com 300 pacientes nessa época estava com aproximadamente 151 pacientes (metade da amostra inicial) foram interrompidos, mas a observação desses estudos nos EUA da eficácia significativa em pacientes sobretudo os mais graves fizeram com que os pesquisadores indicassem o uso “humanitário” para esses pacientes que já estavam usando, embora que a vigilância em relação as células brancas fosse mais rigorosa. 
Na época os pesquisadores dos EUA estavam pedindo o uso humanitário da clozapina, porque eles alegaram que a clozapina era o medicamento mais eficaz em pacientes graves, e esse foi o ponto mais significativo para se verificar que era uma medicação de grande importancia clínica, e referiram que talvez o que deveria ser feito era gerenciar a sua administração para diminuir os riscos de efeitos adversos potencialmente grave. 
Então o ressurgimento da clozapina viria somente ao final da década de 1980, após esses pesquisadores terem mostrado a superioridade terapêutica em relação aos antipsicóticos tradicionais, e com isso os pesquisadores começam a estudar melhor a agranulocitose causada pela clozapina, e chegaram à conclusão que o maior risco era nas primeiras 6 a 18 semanas de início do tratamento com clozapina, e que a agranulocitose era reversível se o medicamento fosse suspenso a tempo (o que não aconteceu nos casos de morte na Finlândia). 
Com esses dados obtidos através das descobertas realizadas através dos estudos nos EUA o laboratório Sandoz decide reinvestir na clozapina em 1982, porque a clozapina nessa época estava apenas sendo usada de forma humanitária nos EUA, e em alguns países Europeus. 
Sendo assim o FDA considerou a aprovação da liberação da clozapina caso os estudos que estavam sendo continuados nos EUA comprovassem realmente a eficácia, mas eles queriam que a eficácia fosse comprovada em casos refratários e além disso provar superioridade em relação a clorpromazina = tarefa difícil heim? Mas a clozapina conseguiu 
ENTÃO TODOS ESSES CRITÉRIOS ACIMA QUE O FDA SOLICITOU FOI COMPROVADO, E A CLOZAPINA MOSTROU: 
· Mostrou ser eficaz em casos refratários e superior a clorpromazina
· Mostrou melhorar os sintomas positivos e negativas 
· Mostrou ser eficaz em diversos outros sintomas de pacientes com esquizofrenia 
· Mostrou que o risco de agranulocitose estava em cerca de 1 a 2%
· Mostrou que cerca de 85 a 90% dos casos ocorria nas primeiras 18 semanas 
Então foi sugerido hemograma semanais nas primeiras 18 semanas, e hemogramas mensais no primeiro e com isso começa a ser desenvolvido o maior ESQUEMA DE FARMACOVIGILÂNCIA já constituído na Psiquiatria para segurança do paciente e um bom gerenciamento de uma substância tão importante do ponto de vista de resposta clínica. 
Após essas evidências, vários estudos foram realizados para desenvolver medicações com perfil semelhante de eficácia, mas com risco menor de induzir agranulocitose. Esses compostos desenvolvidos com base nessa premissa constituem a classe dos antipsicóticos de segunda geração.
Em 1996 os laboratórios Sandoz e Ciba-Geigy fundiram-se e foi criada a NOVARTIS que foi responsável pela comercialização da clozapina. 
QUAIS SÃO OS LABORATÓRIOS QUE FABRICAM CLOZAPINA? 
LEPONEX (Lab. Novartis) 
• Embalagens com 20 ou 200 comprimidos sulcados de 25 mg; 
• Embalagens com 20, 30 ou 450 comprimidos sulcados de 100 mg.
A noção de atipicidade, compartilhada com uma série de outros fármacos, reside na ideia de que o seu uso está associado à menor incidência de sintomas extrapiramidais em relação aos antipsicóticos clássicos ou típicos. Sendo a primeira medicação dessa nova classe, a clozapina se tornou o protótipo de todos os antipsicóticos atípicos ou de segunda geração, denominação mais correta dessa classe Ou seja, a clozapina foi o primeiro antipsicótico que inaugurou o grupo de “atípico” e, portanto, a causar poucos efeitos colaterais extrapiramidais ou nenhum. Caracteriza-se por não provocar discinesia tardia nem elevação da prolactina. 
Apesar de sua farmacologia complexa, essas propriedades atípicas foram relacionadas particularmente com a presença de antagonismo dos receptores de serotonina 5HT2A, além do antagonismo do receptor de dopamina D2 dos antipsicóticos convencionais. Isso passou a constituir a característica de ligação típica de toda a classe dos antipsicóticos atípicos, isto é, antagonismo de 5HT2A combinado com antagonismo de D2. Entretanto, é interessante ressaltar a complexidade do padrão de ligação da clozapina para todos os vários receptores e como a clozapina, na verdade, exibe maior potência para muitos deles em comparação com os receptores D2. 
Todavia, a clozapina é o único antipsicótico atípico reconhecido como particularmente efetivo quando outros agentes antipsicóticos falham. Por isso, é considerada como “PADRÃO-OURO” para a sua eficácia na esquizofrenia e destaca-se no tratamento da agressão e da violência em pacientes psicóticos. Não se sabe qual das propriedades farmacológicas é responsável por esse padrão-ouro de maior eficácia da clozapina, mas é pouco provável que se trate simplesmente do antagonismo de 5HT2A, já que a clozapina pode demonstrar maior eficácia do que outros antipsicóticos atípicos que compartilham essa propriedade farmacológica. 
ATENÇÃO A principal indicação da clozapina, atualmente, é o tratamento de pacientes com esquizofrenia refratária ao tratamento com antipsicóticos. Indicações secundárias na esquizofrenia incluem risco de suicídio, irritabilidade/agressividade, discinesia tardia e comorbidade com uso de substâncias.
Embora os pacientes tratados com clozapina possam, em certas ocasiões, EXPERIMENTAR UM “DESPERTAR” (na acepção de Oliver Sacks), caracterizado pelo retorno a um nível quase normal de funcionamento cognitivo, interpessoal e vocacional, e não apenas melhora significativa dos sintomas positivos da psicose, ISSO É INFELIZMENTE RARO = QUE PENA NÉ? SERIA UM SONHO TODOS OS PACIENTES EXPERIMENTASSEM ESSE “DESPERTAR”. Entretanto, o fato de que esse despertar possa ser observado de alguma maneira suscita esperança quanto à possibilidade de que se alcance um estado de bem-estar algum dia na esquizofrenia por meio da associação correta de mecanismos farmacológicos. Esses tipos de despertar foram observados em raras ocasiões associados ao tratamento com outros antipsicóticos atípicos, porém quase nunca em associação ao tratamento antipsicótico convencional.
 Aclozapina também é o único antipsicótico documentado como capaz de REDUZIR O RISCO DE SUICÍDIO NA ESQUIZOFRENIA Estudos recentes demonstram evidência da superioridade da clozapina no controle de conduta agressiva e suicida além da vantagem de provocar menos efeitos colaterais quando comparado com neurolépticos de alta-potência. 
♡♡ Há também uma metanálise muito importante e bem conhecida do Baldessarini = Foi feita a comparação entre a clozapina e outros antipsicóticos e ficou claro que o tratamento de longo prazo com a clozapina foi associado com a redução de comportamento suicida em 3 vezes. 
♡♡ Um estudo que acompanhou por 20 anos pacientes que usaram clozapina mostraram que a clozapina foi o antipsicótico oral mais efetivo em prevenir internações em pacientes portadores de esquizofrenia 
♡♡ Estudos mostraram uma DIMINUIÇÃO DO RISCO DE MORTALIDADE de pacientes portadores de esquizofrenia EM USO DE CLOZAPINA quando comparada a pacientes em uso de outros antipsicóticos (o uso dos outros antipsicóticos também reduzem a mortalidade, porém com o uso de clozapina ocorre uma diminuição maior ainda). 
Esse estudo acima foi realizado na Finlândia em 2009 e acompanhou pacientes por 11 anos e a clozapina foi a substância que esteve menos associada a mortalidade quando comparada com vários outros antipsicóticos, e os dados desse estudo FOI COMPROVADO ANOS DEPOIS agora com esse estudo abaixo que foi publicado em 2018, mostrando que a clozapina reduz em até 0,5% a mortalidade em pacientes com esquizofrenia. 
A clozapina pode, de fato, diminuir a gravidade da DISCINESIA TARDIA em alguns pacientes com esse problema, particularmente com tratamento prolongado. Embora a clozapina seja certamente um antagonista de 5HT2A e D2 o mecanismo de seu perfil de eficácia aparentemente ampliado, em comparação com outros antipsicóticos, continua sendo tema de debate acirrado. Naturalmente, isso está além do antagonismo de 5HT2A e D2 compartilhado por muitos agentes, porém permanece a questão: é o conjunto singular de propriedades de ligação dos receptores da clozapina ou algum outro mecanismo ainda desconhecido do fármaco que é responsável por sua notável eficácia?
A capacidade de uma medicação se ligar a um receptor se dá por meio da medida de afinidade ao receptor. Essa medida depende da capacidade de ligar e da medida de dissociação.
 A clozapina apresenta uma maior constante de dissociação quando comparada a outros antipsicóticos típicos e atípicos O haldol é um exemplo de antipsicótico com baixa constante de dissociação. Isso significa que a clozapina é capaz de ocupar uma quantidade de receptores D2 de forma equivalente à de outros antipsicóticos (promovendo o efeito terapêutico desejado), porém, essa ocupação é transitória e, quando há o influxo de dopamina endógena, a clozapina rapidamente se desliga das áreas cerebrais responsáveis pelo controle do movimento, algo que não aconteceria com o haldol, que se liga muito fortemente ao receptor clozapina. Isso tornaria a função dopaminérgica mais próxima do funcional e, se isso não está diretamente ligado ao seu efeito terapêutico, explica o porquê de a clozapina, virtualmente, não causar efeitos colaterais parkinsonianos. 
Além do antagonismo dos receptores de serotonina 5HT2A e dopamina D2 (propriedades de antagonista de serotonina e dopamina), foram identificadas várias outras propriedades de ligação da clozapina, cuja maior parte é mais potente do que sua ligação ao receptor D2. Não se sabe qual delas contribui para a eficácia especial da clozapina ou para seus efeitos colaterais específicos.
Mais recentemente, têm sido consideradas as possíveis ações da clozapina nos receptores glutamatérgicos. A hipótese hipoglutamatérgica da esquizofrenia está baseada no fato de que antagonistas do receptor glutamatérgico NMDA, como a fenilciclidina e a Ketamina, levam ao surgimento de sintomas que se assemelham aos do espectro da esquizofrenia, não somente no que concerne aos sintomas positivos, mas também aos negativos e cognitivos. Especula-se que a atuação da clozapina nos receptores NMDA, aumentando a sua função e normalizando-a, possa justificar o efeito diferenciado dessa medicação.
FARMACOCINÉTICA: 
A clozapina é um composto heterocíclico do grupo das DIBENZODIAZEPINAS. 
A clozapina possui uma meia-vida de eliminação de 10 A 17 HORAS. 
O pico plasmático é atingido em 1 a 3 horas, podendo levar mais de 10 dias para atingir a estabilização de níveis séricos. Existe uma relação linear entre a dose oral de clozapina na faixa de 25 a 800 mg/ dia e a sua concentração plasmática. A clozapina liga-se em 92 a 95% às proteínas plasmáticas. 
ATENÇÃO O pico plasmático é atingido entre 1 a 3 horas, porém, existe grande variação sobretudo no sexo feminino. 
A sua absorção oral é rápida e eficiente e não é afetada pela ingestão de alimentos = precisa de 2 tomadas, mas doses abaixo de 400 podem ser administradas em 1 tomada. 
Na sua potência por miligrama a clozapina tem uma equivalência a 50 mg de clorpromazina = 100 mg de clozapina equivalem a 50 mg de clorpromazina, ou seja, ela é um pouco mais potente que a clorpromazina quando comparada a miligramas. 
A CLOZAPINA É METABOLIZADA NO FÍGADO, provavelmente pelo CYP1A2, e, em menor grau, pelo 2D6 e 3A4, em NORCLOZAPINA, a qual possivelmente tem alguma afinidade com receptores 5HT1c, 5HT2 e D2.
O metabolito ativo da clozapina a NORCLOZAPINA é o composto que foi observado como o composto toxico para as células mielóide e eritróide = então a substância que pode provocar leucopenia e agranulocitose é a NORCLOZAPINA, ou seja, a clozapina como molécula não parece ter a função toxica para medula produtora das células. 
Ou seja, a metabolização da clozapina é hepática e usa mais de um sistema (CYP1A2, 2D6 e 3D4) e isso significa que usando mais de um sistema do P450 existe a possibilidade de mais de uma via metabolizar a clozapina e sendo uma delas inibida e a outra metabolizar = o que é muito bom para um produto em geral 
FARMACODINÂMICA: 
A clozapina é um antipsicótico atípico devido ao seu perfil clínico e neuroquímico. Embora tenha atividade antipsicótica, não produz catalepsia, não produz sintomas extrapiramidais significativos nos humanos (o que é um efeito direto do bloqueio D2 no sistema nigro-estriatal). 
Tem baixa afinidade pelos receptores D2 (ocupa somente entre 40 e 50%) o que resulta em um aumento na razão do bloqueio D1/D2. Bloqueia também outros receptores (como D1, D3, D4, receptores colinérgicos, serotonérgicos – em especial, 5HT2A E 5HT2C), demonstrando um perfil de ação diferente dos demais antipsicóticos (que bloqueiam principalmente receptores D2).
Testes neuroquímicos demonstram que os efeitos da clozapina sobre os sistemas dopaminérgicos centrais estriatais diferem qualitativamente daqueles apresentados pelos neurolépticos clássicos, demonstrando baixa incidência de efeitos adversos extrapiramidais associados ao tratamento com clozapina (acatisia, tremor e rigidez).
 Níveis elevados de D4 foram encontrados no córtex frontal, na região mesencefálica, na amígdala e no bulbo, em contraposição a níveis muito baixos detectados nos gânglios da base (onde supostamente se originam os distúrbios extrapiramidais), explicando desse modo a aparente não ocorrência de DISCINESIA TARDIA, RIGIDEZ MUSCULAR E ACINESIA durante o tratamento com clozapina.
Ou seja, todos os antipsicóticos eficazes, exceto a clozapina, agem no sistema nigroestriatal de forma previsível, e potencialmente podem produzir sintomas extrapiramidais. Para que um antipsicótico seja eficaz, normalmente é preciso que ele apresente um antagonismo dopaminérgico em 60 a 80% dos receptores D2 dopaminérgicos. Níveis baixos de antagonismo dopaminérgico tendem a não estar associados as propriedades antipsicóticas, considerando que níveis mais elevados produzem mais sintomas extrapiramidais extensivos. 
Estudos de tomografia por emissão de pósitrons (PET) indicam que a dosagem de 2,5 a 6,0 mg/dia de haldol resulta na ocupação de 60% a80% dos receptores. Esses estudos também sinalizam que a dosagem terapêutica-padrão (dose antipsicótica) de olanzapina (10 a 20 mg/dia) e risperidona (2 a 6 mg/dia) resulta em uma ligação de 60-80% dos receptores D2 Apenas a clozapina não demostrou afinidade pela ligação D2 (menos de 60% dos receptores estavam ocupados quando os pacientes melhoraram dos sintomas psicóticos) 
A clozapina é conhecida por ser a única em ação sobre a psicose há mais de 39 anos e de ser relativamente isenta de sintomas extrapiramidais. 
 OLANZAPINA parece ser bastante similar à clozapina em seus efeitos farmacológicos, mas a olanzapina é muito superior em seu perfil de efeito colateral. 
A clozapina tem atividade ANTICOLINÉRGICA E ANTISEROTONÉRGICA. Em estudos, mostrou-se tão potente quanto a tioridazina e a clorpromazina e mais potente que o haloperidol em termos de atividade anticolinérgica. Sua atividade bloqueadora serotonérgica mostrou-se menor do que a da clorpromazina ou a do haloperidol em alguns ensaios, e maior em outros. Entretanto, a relação entre bloqueio 5HT2 e receptores D2 é muito menor para a clozapina do que para os neurolépticos clássicos (= por isso aparece sintomas ansiosos em pacientes que fazem uso de clozapina quando comparados a outros antipsicóticos atípicos). 
QUAIS SÃO AS INDICAÇÕES PARA CLOZAPINA? 
Medicação de escolha para casos de ESQUIZOFRENIA REFRATÁRIA, ou seja, a clozapina não é um antipsicótico de primeira linha pelo fato de potencialmente produzir agranulocitose. 
É tão eficaz quanto outros antipsicóticos convencionais, e há evidências que demonstram sua eficácia superior para o tratamento da ESQUIZOFRENIA REFRATÁRIA em relação aos demais antipsicóticos, principalmente quanto às medidas cognitivas.
Curiosamente quando se compara a tempo de uso, os pacientes usam por mais tempo a clozapina do que outras medicações antipsicóticas de maneira geral. 
EVIDÊNCIAS CONSISTENTES DE EFICÁCIA:
· Em pacientes esquizofrênicos que não respondem aos antipsicóticos tradicionais (após o uso de doses apropriadas e por um período considerado suficiente de pelo menos dois antipsicóticos, e obrigatoriamente um deles deve ser atípico. 
· Em pacientes que não toleram os efeitos extrapiramidais provocados por outros antipsicóticos em doses usuais; 
· Amenorréia devido ao aumento de prolactina pelo uso de antipsicóticos; 
· Em pacientes com sintomas psicóticos que coexistem com neoplasias prolactino-dependentes (ex: câncer de mama) 
EVIDÊNCIAS INCOMPLETAS:
· Em quadros maníacos refratários
· Em quadros maníacos severos
· Transtorno esquizoafetivo (quadros maníacos)
· Na agitação, em pacientes com quadros demenciais ou com retardo mental
· Como adjuvante aos estabilizadores do humor em quadros de mania aguda
· Na doença de parkinson (no tratamento da psicose e da discinesia induzida pela l-dopa)
· No tratamento da polidipsia e da hiponatremia intermitente induzida por antipsicóticos
· Transtorno da personalidade borderline (em baixas doses)
A clozapina é muito útil em pacientes AGRESSIVOS E VIOLENTOS, e estudos relatam uma baixa taxa de agressividade e violência em pacientes que fazem uso dessa medicação 
ATENÇÃO NOVIDADE A clozapina não foi aprovada para tratamento de DISCINESIA TARDIA, mas ela melhora muito o quadro de discinesia tardia, e sempre é bom lembrar dela nesses casos. 
QUAIS SÃO AS INDICAÇÕES MAIS IMPORTANTES PARA USO DA CLOZAPINA QUE DEVO SABER? 
• Esquizofrenia Resistente (Falha em dois tratamentos adequados com diferentes antipsicóticos quaisquer)
• Intolerância aos antipsicóticos 
• Tendência ao suicídio 
• Agressividade *
• Psicose associada a Doença de Parkinson
O QUE É UM PACIENTE REFRATÁRIO? 
Para se entender o significado de refratariedade ao tratamento medicamentoso, é necessário esclarecer antes os conceitos de resposta, remissão e superação da doença na esquizofrenia.
RESPOSTA A resposta ao tratamento quando o paciente apresenta importante melhora psicopatológica, esteja ele clinicamente doente ou não.
Em pesquisas clínicas, estabelece-se um percentual mínimo de redução sintomática a partir de um valor de base em escalas, como a Brief Psychiatry Rating Scale (BPRS) e a Positive and Negative Rating Scale (PANSS). Mas os valores não são uniformes, variam em diferentes estudos entre 20, 30, 40, 50 e 60%, o que indica uma falta de consenso sobre o conceito de resposta ao tratamento em esquizofrenia. O problema desse critério é que ele não é capaz de dizer exatamente como um paciente se encontra, do ponto de vista sintomático, ao final de um período de tratamento. Dois pacientes podem apresentar 30% de redução de sintomas em uma mesma escala e um deles permanecer com alto nível de sintomas enquanto o outro fica praticamente livre de sintomas.
REMISSÃO Significa a ausência quase total de sintomas ou a presença de sintomas que não interfiram significativamente com o funcionamento do paciente.
Recentemente, houve a publicação dos critérios do Remission in Schizophrenia Working Group (RSWG), no qual se estabeleceu que a remissão clinica se dá com base em critérios de gravidade de vários itens cruciais de algumas das mais relevantes escalas de avaliação na esquizofrenia (PANSS, BPRS, SANS [Scale for Assessment of Negative Symptoms] e SAPS [Scale for Assessment of Positive Symptoms]). No caso específico da PANSS, oito itens das escalas foram identificados como os mais específicos para o diagnóstico de esquizofrenia, de acordo com o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais 4ª edição (DSM-IV-TR) e o DSM-5 também (quadro abaixo).
· O critério temporal exige que o paciente permaneça por pelo menos seis meses com todos os sintomas em nível de gravidade igual ou inferior aos encontrados no quadro acima.
Os pacientes cujo nível de sintomas é “levemente doente” ou melhor, segundo a PANSS – o que, em termos numéricos, significa um total de 3 pontos ou menos em todos os 8 itens = são considerados como em remissão clínica, pois nesse patamar considera-se que os sintomas não interferem no seu funcionamento. Há ainda a necessidade de tal estado se manter por, pelo menos, seis meses. Isso quer dizer que não é necessário que o indivíduo esteja totalmente livre de sintomas para que seja considerado em remissão.
Outras doenças físicas crônicas também têm critérios de remissão que não exigem a total ausência de sintomas. Tanto a validade como a utilidade dos critérios sintomático e temporal foram alvo de estudos, e ambos foram considerados significativos na avaliação da remissão e na sua correlação com o grau de funcionamento do paciente. Uma vantagem deste critério de remissão é que ele leva em conta a heterogeneidade e o longo curso da doença. Há várias dimensões sintomatológicas na esquizofrenia e, ao longo do tempo, alguns sintomas podem ser mais significativos do que outros. Por exemplo, em uma exacerbação aguda, há maior intensidade de sintomas positivos, enquanto, no período entre as exacerbações, predominam os sintomas deficitários, negativos e cognitivos, que costumam estar mais relacionados ao grau de funcionamento do paciente.
LEMBRAR As principais críticas ao trabalho do RSWG se referem ao critério temporal de remissão, de seis meses de remissão sustentada, considerado longo e de difícil realização para ensaios clínicos que, em geral, transcorrem por um período menor de tempo. A maior parte dos estudos de remissão em esquizofrenia emprega apenas o critério sintomatológico.
Como a utilização de escalas como a PANSS e a BPRS requer conhecimento e habilidades específicas do clínico e pode consumir tempo, o critério de remissão do RSWG pode não ser tão vantajoso na prática clínica. Nesse sentido, as escalas CGI-S e CGI-I, mais facilmente administráveis e sem necessidade de treinamento prévio, podem ser utilizadas em ensaios clínicos pragmáticos.
Uma escala CGI específica para a esquizofrenia, a CGI-SCH é uma versão que usa os mesmos itens e as mesmas marcações e pode ser empregada para medir a gravidade da doença e o nível de mudança do quadro clínico,porém, com subescalas para os sintomas positivos, negativos, depressivos e cognitivos. Essa escala mostrou que a pontuação de 3 ou menos, isto é, levemente doente, está correlacionada à remissão da doença pelo RSWG.
RECUPERAÇÃO Também chamado superação vem do inglês recovery. Não há ainda uma definição consensual para a recuperação em esquizofrenia, mas, em linhas gerais, o termo enfatiza alcançar uma vida significativa em comunidade, para além da doença, o que implica o desenvolvimento de esperança, responsabilidade pessoal, um papel ativo na comunidade, enfim, uma vida com plenitude, sem que haja, necessariamente, uma recuperação “da” doença, mas “na” doença.
Ainda não existe um critério operacionalizado, consensual, para superação em pesquisa. Alguns critérios propostos incluem certo nível de estabilização sintomática, com melhora do funcionamento (por exemplo, frequentar a escola, manter um trabalho, socializar-se com colegas, por um período que variava de 2 a 5 anos).
O estudo do grupo Schizophrenia Outpatients Health Outcomes (SOHO) mostrou que 33% dos pacientes, de um total de 6642, atingiam remissão duradoura, enquanto 13% atingiam remissão funcional, que implicava executar tarefas envolvendo trabalho ou estudo, viver de maneira independente e buscar, ativamente, interação social. 
Ainda que pareça um número pouco significativo, percebe-se que a recuperação é um objetivo factível no tratamento da esquizofrenia, e que depende não apenas da medicação para o alívio dos sintomas, mas de suporte social e enfrentamento do estigma.
REFRATARIO Quando não há melhora alguma ou apenas melhora insuficiente nos sintomas-alvo, mesmo com o tratamento com ao menos 2 antipsicóticos em doses recomendadas por ao menos 4 a 6 semanas, sendo que pelo menos um dos antipsicóticos deve ser atípico.
Estima-se que 20 a 30% dos pacientes com esquizofrenia não respondam ao tratamento com antipsicóticos. Esse problema tem implicações importantes para a atenção à saúde mental, já que esses pacientes têm níveis mais elevados de sintomas e necessitam internações mais frequentes e prolongadas. Além disso, o cuidado aos pacientes com esquizofrenia refrataria aumenta significativamente o custo do tratamento para os serviços públicos.
Se o paciente não responde ao tratamento medicamentoso, é importante que certos aspectos sejam esclarecidos antes de se diagnosticar a refratariedade ao tratamento, como os abaixo: 
· O diagnóstico de esquizofrenia está correto?
· O paciente apresenta efeitos colaterais que mascaram a resposta clínica?
· O paciente recebeu uma dose adequada de antipsicótico?
· O paciente aderiu ao tratamento proposto?
· O tratamento foi feito por um período de tempo adequado?
· A medicação atingiu níveis plasmáticos adequados no paciente?
O DIAGNÓSTICO DE ESQUIZOFRENIA ESTÁ CORRETO? Sintomas psicóticos podem estar presentes em outros quadros clínicos, como depressão, transtorno afetivo bipolar e transtornos de personalidade. Se não houver resposta inicial ao tratamento, é importante fazer o diagnóstico diferencial, pois cada transtorno tem o seu tratamento específico.
O PACIENTE APRESENTA EFEITOS COLATERAIS QUE MASCARAM A RESPOSTA CLÍNICA? O paciente pode apresentar sintomas negativos secundários ao uso de antipsicóticos, principalmente com a tomada daqueles convencionais de alta potência, pelo surgimento do parkinsonismo. Além disso, o quadro de acatisia pode ser tomado como o de uma agitação psicótica. 
O tratamento para tais condições é feito com o acréscimo de anticolinérgicos, beta-bloqueadores e, principalmente, com a redução da dose da medicação ou com a sua substituição por um agente menos propenso a causar os efeitos colaterais motores.
O PACIENTE RECEBEU UMA DOSE ADEQUADA DE ANTIPSICÓTICO? Vou colocar na tabela abaixo as doses indicadas dos principais antipsicóticos disponíveis: 
O PACIENTE ADERIU AO TRATAMENTO PROPOSTO? A falta de adesão se dá quando o paciente deixa de tomar as doses recomendadas da medicação prescrita, e está associada ao aumento do número de recaídas dos sintomas, de hospitalizações, de tentativas de suicídio e à piora do funcionamento em longo prazo.
A adesão aos antipsicóticos é menor do que a outros tipos de medicação, incluindo antidepressivos, conforme mostrou uma metanálise, em que a adesão ao antipsicóticos foi estimada em 58%, aos antidepressivos, de 65% e, em relação às medicações para problemas não psiquiátricos, de 76%.
Após o primeiro episódio psicótico, um terço dos pacientes já não adere à medicação depois de transcorridos 6 meses de acompanhamento, e até metade deles adere muito pouco ou não adere de forma alguma à medicação oral no primeiro ano de tratamento. Uma tentativa de tratamento com um antipsicótico injetável de longa ação pode esclarecer se a ausência de resposta se deve à falta de adesão.
O TRATAMENTO FOI FEITO POR UM PERÍODO DE TEMPO ADEQUADO? Vários estudos recentes indicam que a resposta sintomatológica ao antipsicótico ocorre de maneira bastante precoce após o início do tratamento e que a maior porcentagem de melhora, em relação à linha de base, que o paciente atinge após um ano de terapêutica antipsicótica, já pode ser observada após as primeiras semanas de uso da medicação.
Apesar desses dados, as diretrizes de tratamento de esquizofrenia mais recentes consideram que o tempo adequado de um tratamento antipsicóticos é de até 8 semanas.
A MEDICAÇÃO ATINGIU NÍVEIS PLASMÁTICOS ADEQUADOS NO PACIENTE? Alguns pacientes podem apresentar alterações no sistema enzimático do citocromo P450 (CYP450), principal responsável pela metabolização e pela eliminação dos antipsicóticos. Assim, a capacidade de metabolização pode estar bastante aumentada (metabolizadores ultrarrápidos), de forma que há menor disponibilidade plasmática das medicações e, consequentemente, menor efeito terapêutico, mesmo quando se toma quantidades consideradas suficientes; a capacidade de metabolização diminuída (metabolizadores lentos), pelo contrário, faz com que haja maior quantidade da medicação no plasma sanguíneo e mais efeitos colaterais. Polimorfirmos do CYP450 podem ser detectados por testagem genética.
Existe também a possibilidade de que uma determinada medicação altere a metabolização do antipsicótico por meio da inibição ou indução enzimática do CYP450. Não há, no entanto, indicação para a testagem genética de rotina para o perfil genético do CYP450.
Não é incomum a prescrição de combinações de agentes psicoativos para os pacientes com esquizofrenia, de modo que é importante que se esteja atento às possíveis interações dos antipsicóticos com outras medicações.
QUAIS SÃO AS CONTRA-INDICAÇÕES PARA CLOZAPINA? 
· Leucócitos inferiores a 3.500/mm³ 
· Doenças mieloproliferativas
· História de granulocitopenia/agranulocitose
· Coma ou grave depressão do SNC
· Psicoses alcoólicas, tóxicas e intoxicações por drogas
· Colapso circulatório
· Doenças hepáticas ou cardíacas graves
· Hipersensibilidade ao medicamento
Toda vez que eu for indicar clozapina para um paciente eu devo pensar na frase = “PRIMUM NON NOCERE”
Primum non nocere é um termo latino da bioética que significa "PRIMEIRO, NÃO PREJUDICAR" = É UM PRINCÍPIO DA NÃO MALEFICÊNCIA, e a clozapina coloca a gente num impasse referente a esse princípio, porque a balança nesses casos é muito milimétrica. 
Ou seja, você deve indicar a clozapina apenas em pacientes que realmente necessitam da medicação, porque a clozapina é uma medicação maravilhosa quando bem indicada, e você sempre teve colocar os prós e os contras quando prescrever essa medicação e levando sempre em consideração os efeitos benéficos que podem causar no seu paciente e também os maléficos. 
Portanto, devemos sempre fazer a escolha do início da clozapina baseada em evidencias e não em ideologias ou opiniões. 
COMO INICIAR CLOZAPINA? 
Antes de iniciar a clozapina você deve realizar exame físico e solicitar exames laboratoriais gerais incluindo hemograma. Idealmente solicitar ECG e EEG. 
ANAMNESE E EXAME FÍSICO:
· Temperatura 
·Frequência Cardíaca
· Pressão Arterial
· IMC 
INVESTIGAR HISTÓRIA DE: Sintomas cardiovascular; Tabagismo, Convulsões; Prisão de ventre 
EXAMES LABORATORIAIS E EXAMES ADICIONAIS:
· Hemograma completo
· Função hepática
· Função Renal
· Eletrólitos
· PCR
· Glicose e HbA1c
· Perfil Lipídico
· Eletrocardiograma
· Rx de Abdômen
Suspender gradativamente o antipsicótico que está em uso, e se for necessário pode manter o antipsicótico em uso, e dar preferência para aqueles de alta potência. 
Dose usual efetiva 300-600 mg dia, e doses até 400 mg/dia pode ser usado em dose única, depois disso você deve fracionar. 
Para evitar a sua ação hipotensora e o surgimento de convulsões, a clozapina deve ser iniciada em uma dose baixa, com aumento gradual até que se alcance níveis terapêuticos. 
A dose terapêutica para a maioria dos pacientes fica entre 300 e 600mg/dia. No entanto, se não há resposta clínica mesmo com 600mg/dia, a medicação pode ser aumentada para até 900mg/dia. 
Recomenda-se que a clozapina seja administrada 2 X ao dia devido à sua meia-vida, com a maior dose podendo ser oferecida à noite, para se evitar a sedação diurna excessiva.
O tratamento é iniciado de forma gradual a fim de minimizar os riscos de efeitos colaterais como hipotensão ortostática, sedação, taquicardia e risco de convulsão:
· A dose inicial recomendada da clozapina é de 12,5 a 25 mg/noite que pode ser aumentada a cada 2 ou 3 dias até alcançar 100mg/dia. 
· A seguir, o aumento pode ser de 50mg/dia a cada dois ou três dias até que doses de 300-400 mg/dia sejam alcançadas, geralmente em 2 a 3 semanas, em duas tomadas (meia-vida de 12 a 16horas). Entretanto, a dose máxima recomendada é de 900 mg/dia. 
· Os pacientes idosos costumam responder a doses mais baixas de até 300 mg/dia. A faixa terapêutica habitual se encontra entre 200- 500 mg/dia
· Suspender gradativamente o neuroléptico anterior com retirada total pelo menos por 24 horas antes de iniciar a clozapina. Em casos excepcionais o neuroléptico convencional poderá ser retirado durante a primeira semana de introdução da clozapina. 
Se não houver melhora em 1 mês após atingir 300-400 mg/dia, aumentar 50 mg cada 3 a 4 dias até atingir 600 mg dia LEMBRANDO QUE A DOSE MÁXIMA É DE 900 MG 
A maneira ideal de se iniciar a clozapina é quando o paciente não está tomando nenhuma medicação, no entanto, isso raramente é possível. Em geral, o psiquiatra vai iniciar a clozapina e aumentar a sua dose gradativamente, à medida em que o (s) antipsicótico (s) em uso seja (m) descontinuado (s), em um processo conhecido de TROCA CRUZADA. Não há uma diretriz ou uma regra sobre a maneira ideal de se fazer a troca cruzada. 
Ou seja, caso o paciente esteja utilizando outro antipsicótico, dois procedimentos podem ser adotados, de acordo com o julgamento clínico A diminuição gradual do outro antipsicótico, enquanto se introduz a clozapina, no decorrer de 2 semanas, até sua supressão, ou a retirada total do antipsicótico em uso antes da introdução da clozapina. 
 O ideal é que o paciente não esteja tomando nenhum antipsicótico no momento em que iniciar a clozapina, mas caso isso não seja possível, é recomendável dar preferência a antipsicóticos de alta potência, como a flufenazina ou o haloperidol, ministrados nas menores doses possíveis. 
O quadro abaixo mostra um esquema que costumamos empregar quando introduzimos a clozapina em pacientes que estejam tomando os antipsicóticos de segunda geração mais utilizados na atualidade: 
O QUE O PROFESSOR DANIEL DO BIPP FALOU? Deve ser introduzido 12,5mg e a dose pode ser aumentada a cada 2 dias até a dose de 200 a 500 mg = A dose deve ser ajustada individualmente, e o aumento da dose deve ser bem lento, não mais que 25 a 50 mg a cada 2 dias, porque o aumento da dose lentamente melhora a tolerabilidade, minimizando-se hipotensão e risco de convulsões Posso falar tranquilamente que doses entre 200-500 mg pode ser uma dose baixa de clozapina, e 700-800 mg parece ser a dose que mais “combinam” com os pacientes psicóticos. 
Pode-se dividi-la desigualmente (2-3 tomadas), administrando a maior parte à noite; doses inferiores a 400 mg/dia podem ser administradas em única tomada, à noite Ou seja, por motivos de sedação é recomendado que a dose seja fracionada quando for dada acima de 400mg.
POR QUANTO TEMPO EU DEVO ESPERAR ATÉ CONSIDERAR O PACIENTE REFRATÁRIO A CLOZAPINA? 
Ou seja, por quanto tempo eu devo esperar para obter melhora dos sintomas da clozapina? 
Na verdade, ainda não existe uma resposta para essa pergunta, o consenso de especialistas preconiza que não devemos desistir da clozapina antes de pelo menos ela ser administrada por uns 6 meses.
CONSENSO DE ESPECIALISTAS: ESPERAR ATÉ 6 MESES
 Nunca ninguém observou uma resposta muito tardia, ou seja, nunca foi encontrada em pacientes com mais de 75 semanas de tratamento (75 semanas = 1 ano e meio) resposta ao tratamento, então se a pessoa não respondeu até 6 meses é porque esse paciente não responde a clozapina. 
ABAIXO VOU COLOCAR AS ORIENTAÇÕES MAIS ACEITÁVEIS PARA INICIAR A CLOZAPINA:
 A DOSE MÁXIMA DE 900 MG/DIA NÃO DEVE SER ULTRAPASSADA. 
 DOSES SUPERIORES A 450 MG/DIA têm risco aumentado de reações adversas, particularmente de CONVULSÕES A ocorrência de convulsões é dose-dependente e aumenta 0,7% a cada 100 mg. 
POUCOS PACIENTES NECESSITAM DE DOSES SUPERIORES A 650 MG/DIA Somente após verificar a tolerância do paciente a 650 mg/dia, e de concluir que o aumento é absolutamente necessário, é racional elevar a dose acima desse limite. Nesse caso, os aumentos deverão ser tateados cuidadosamente, em acréscimos de no máximo 100 mg/semana até a dose máxima de 900 mg/dia. 
Na ocorrência de convulsões, considerar a hipótese da administração concomitante de um anticonvulsivante (quando necessário, usar PREFERENCIALMENTE ÁCIDO VALPRÓICO)
ATENÇÃO Embora muitos pacientes respondam bem à clozapina logo nas primeiras semanas, vários estudos indicam que, em alguns, o controle máximo dos sintomas é obtido somente após 3 MESES NO MÍNIMO e, às vezes, após 2 anos de tratamento (em 15 a 30% dos pacientes). 
Em geral, recomenda-se uma tentativa de pelo menos 6 A 9 MESES DE USO Se o resultado for positivo, continuar indefinidamente. 
COMO FAZER A DESCONTINUAÇÃO DA CLOZAPINA? 
Em caso de interrupção do tratamento, a dose deve ser reduzida gradativamente e substituída por outro antipsicótico, pois a retirada abrupta está associada à REAGUDIZAÇÃO PRECOCE DO QUADRO PSICÓTICO.
Se você precisar retirar a clozapina de um paciente por qualquer que seja o motivo, você deve ter alguns cuidados, como por exemplo:
1. Fazer uma observação muito cuidadosa de recaída de um quadro psicótico 
2. Fazer uma observação muito cautelosa em relação a suicídio 
Estudos demostram um aumento de morbidade e mortalidade sobretudo DECORRENTE DE SUICÍDIO em pacientes que param de tomar clozapina. 
CUIDADO A suspensão abrupta pode levar a rápida deterioração psicótica e aumentar o risco de suicídio, e se for indicado a suspensão abrupta do paciente o mais indicado é que esse paciente seja internado para que ocorra essa suspensão devido ao elevado risco de suicido nesses casos. 
Estudos ainda muito recentes demostram que pacientes que fizeram uso de clozapina e tiveram uma boa resposta e pararam de usar a clozapina, quando a clozapina é reiniciada esses pacientes apresentam uma menor eficácia quando comparada anteriormente. 
A retirada de alguns medicamentos, como a clozapina, pode causar catatonia.
O QUE FAZER EM QUADROS DE INTOXICAÇÃO? 
O quadro clínico é de alteração da consciência, delirium, taquicardia, hipotensão, depressão respiratória, hipersalivação e convulsões. As doses acima de 2.500 mg são letais; porém, há casos de recuperação em pacientes que ingeriram mais de 4 g. 
MANEJO CLINICO DA INTOXICAÇÃO:
· Manter as vias aéreas permeáveis e iniciar ventilação/oxigenação
· Preferir carvão ativado com sorbitol, que é melhor do que êmese ou lavagem gástrica
· Fazer monitorização cardíaca
· Evitar epinefrinana hipotensão
· Descartar o uso de outras drogas que deprimam o SNC (ex: BZDs)
QUAIS SÃO OS EFEITOS COLATERAIS DA CLOZAPINA? 
O efeito colateral mais temido da clozapina é a AGRANULOCITOSE. Porém, há outros efeitos mais comuns, como, por exemplo, o ganho de peso, o surgimento do DM, o risco de convulsões, a constipação e a sonolência, que podem também representar um obstáculo para a prescrição da clozapina ou para a sua manutenção.
Um estudo recente mostrou que razões médicas estavam associadas a 20% dos casos em que se decidiu pela interrupção da clozapina e as razões mais citadas foram:
· Convulsões (45,5%)
· Constipação grave (36,4%) = medo sim 
· Sonolência (27,3%)
· Neutropenia (18,2%) 
Os mecanismos relacionados com a capacidade da clozapina de causar agranulocitose, miocardite e convulsões são totalmente desconhecidos, embora o ganho de peso possa estar associado ao bloqueio dos receptores de histamina H1 e 5HT2C. Provavelmente, a sedação está ligada ao potente antagonismo dos receptores muscarínicos M1, histamínicos H1 e α1-adrenérgicos da clozapina. O acentuado bloqueio muscarínico também pode causar salivação excessiva, particularmente em doses mais altas, bem como constipação intestinal grave, o que resulta, até mesmo, em obstrução intestinal em consequência de íleo paralítico
MAIS COMUNS: Alteração da função hepática, ansiedade, AUMENTO DO APETITE, aumento da glicemia, aumento dos níveis de colesterol, boca seca, cefaléia, constipação, CONVULSÕES (dose-dependentes = redução do limiar convulsivante), fadiga, ganho de peso, hipocinesia, hipotensão postural, HAS, hipertermia leve, leucopenia, náuseas, salivação ou sialorréia (à noite), SEDAÇÃO, sonolência, taquicardia, tonturas, vertigem, visão borrada. 
MENOS COMUNS: Acatisia, agitação, AGRANULOCITOSE, alteração do ECG, alteração da condução cardíaca, anorgasmia, ataxia, aumento de parótida, bradicardia, bradicinesia, cáries, colite necrotizante, confusão mental, congestão nasal, delirium, depressão, depressão da medula óssea, diarréia, diminuição da libido, diminuição dos reflexos, discinesia de mandíbula, dispnéia, disfagia, distúrbio da fala (por mioclonia orofaríngea), dores musculares, ejaculação retardada, enurese, eosinofilia, epigastralgia, excitação, febre, fibrilação atrial, fraqueza, gastrite, glossite, hepatotoxicidade, hipercinesia, hipertensão, hiponatremia, icterícia, impotência, incontinência urinária, inquietude, insônia, miocardiopatia, mioclonia, obstrução de esvaziamento gástrico, pesadelos, pancreatite aguda, polidipsia, poliserosite, precipitação de glaucoma, priapismo, retenção urinária, rigidez, síndrome extrapiramidal, síndrome neuroléptica maligna, sintomas obsessivo-compulsivos, sonhos bizarros, sono agitado, sudorese, tremores, vômitos.
QUAIS SÃO OS EFEITOS COLATERAIS QUE EU DEVO SEMPRE ESTAR MAIS ATENTO? 
Muitos dos efeitos colaterais mais comumente associados ao tratamento com a clozapina são perfeitamente administráveis e não deveriam ser o motivo para a falta de prescrições e para a interrupção do tratamento, porque afinal de contas, é importante lembrar que a clozapina está associada ao menor índice de mortalidade entre todos os antipsicóticos tanto por causas gerais como por doenças cardiovasculares e suicídio.
Orientar os psiquiatras a respeito dessas estratégias de manejo dos efeitos colaterais da clozapina pode garantir que se ofereça a mais pacientes a medicação que pode significar a única intervenção verdadeiramente efetiva.
Além dos efeitos colaterais citados, a falta de experiência de muitos psiquiatras com a clozapina, podem fazer com que não iniciem essa medicação ou não a mantenham quando surge algum efeito colateral, e muitos desses efeitos podem ser manejados e continuar a clozapina. 
ATENÇÃO A síndrome neuroléptica maligna é rara em pacientes que fazem uso de clozapina, até existem relatos na literatura, porém, é muito raro.
Quais são os efeitos adversos que é possível continuar o tratamento com clozapina? = SINAL VERDE 
· Enurese noturna 
· Sialorréia 
· Sedação 
· Hipotensão ortostática 
· Taquicardia sinusal 
· Febre 
Quais são os efeitos adversos que eu devo ter precaução e avaliar bastaste o risco benefício de continuar o tratamento com clozapina? = SINAL AMARELO 
· Ganho de peso e síndrome metabólica 
· Risco de convulsão 
· Constipação 
· Neutropenia 
Quais são os efeitos adversos que eu devo suspender imediatamente o tratamento com clozapina sem pensar 2 vezes? = SINAL VERMELHO 
· Agranulocitose
· Miocardite 
O QUE FAZER COM PACIENTES QUE APRESENTAM CONVULSÃO? Não é motivo para suspender
Alterações eletroencefalográficas ocorrem frequentemente em pacientes que tomam clozapina, que é o antipsicótico mais associado à ocorrência de convulsões epilépticas. 
A prevalência da clozapina causar convulsões está entre 1,3-1,8% (Citrome et al, 2016; Meyer & Stahl). 
É muito importante investigar antes de iniciar clozapina se o paciente já apresentou convulsão, até mesmo se foi na infância convulsão febril. 
Não é indicação de solicitar antes de iniciar clozapina EEG de rotina. (Citrome et al, 2016; Meyer & Stahl). 
Em maior risco estão pacientes que utilizam DOSES MAIS ALTAS DA MEDICAÇÃO (trata-se de um efeito colateral dose-dependente), que têm uma elevação muito rápida da dose, aqueles que fazem uso associado de outras drogas epileptogênicas, os pacientes com transtorno convulsivo preexistente ou outras anormalidades neurológicas.
A convulsão associada a clozapina também está associada a aumento dos níveis plasmáticos por adição de um inibidor ou retirada de um indutor do citocromo P450 (ex: parou de fumar e com isso tem um aumento muito rápido dos níveis de clozapina e pode apresentar convulsão). 
O tipo de convulsão mais COMUM É A TÔNICO-CLÔNICA GENERALIZADA, mas podem ocorrer também convulsões mioclônicas sem perda da consciência e com generalização secundária.
ATENÇÃO Ou seja, o risco de convulsão aumenta com o tempo e com a dose da clozapina = CLOZAPINA DIMINUI O LIMIAR CONVULSIVO 
ATENÇÃO A convulsão não é uma indicação formal para interromper a clozapina, porque podemos manejar as convulsões com anticonvulsivantes 
QUAIS SÃO AS DROGAS QUE POSSO USAR PARA CONTROLE DAS CONVULSÕES EM PACIENTES EM USO DE CLOZAPINA? (Meyer & Stahl, 2020)
DIVALPROATO DE SÓDIO = PRIMEIRA ESCOLHA
· Pequena interação com a clozapina
· Dose: 500 a 1.000mg
· Indicação: Epilepsia Generalizada e Mioclônica 
LAMOTRIGINA = SEGUNDA ESCOLHA NA FALHA DO DIVALPROATO
· Sem interação com a clozapina
· Indicação: Epilepsia Generalizada e Mioclônica 
ATENÇÃO Não é interessante misturar os dois anticonvulsivante porque há um risco maior do aparecimento de rash cutâneo. 
OUTRAS OPÇÕES:
· Gabapentina
· Topiramato
· Fenitoína
· Carbamazepina
· Levetiracetam
· Clonazepam
Uma vez que o paciente apresente convulsão devido à clozapina, recomenda-se que essa medicação seja descontinuada por 24 horas, para então ser reiniciada em uma dose mais baixa, iniciando-se o VALPROATO DE SÓDIO em 500mg (o anticonvulsivante de preferência, pela ampla margem de segurança e por ser o mais estudado nesses casos) e aumentando-se até a dose terapêutica, para então retomar-se a dose prévia em que ocorreu a convulsão. 
Outro anticonvulsivante que é bastante associado a clozapina é a LAMOTRIGINA. 
O QUE FAZER COM PACIENTES QUE APRESENTAM GAGUEIRA AO USO DE CLOZAPINA? 
A gagueira está associada ao aumento rápido da dose, então basta DIMINUIR A DOSE e geralmente ela desaparece, ou seja, é reversível. 
O QUE FAZER COM PACIENTES QUE APRESENTAM SEDAÇÃO AO USO DE CLOZAPINA? 
A sedação e/ou a sonolência são os efeitos colaterais mais comuns quando se usa a clozapina. 
Estão mais associadas às FASES INICIAIS DO TRATAMENTO, e boa parte dos pacientes desenvolve tolerância aos efeitos sedativos com o uso continuado da medicação nas primeiras 4 a 6 semanas.
Ou seja, a sedação pode ocorrer principalmente no início do tratamento, o mais comum é a sedação melhorar após as primeiras semanas de tratamento,porém ela pode persistir,
O que se pode fazer é dar a maior parte da dose diária da clozapina à noite e promover o incremento da dose de forma lenta pode diminuir o risco de sedação, porém, pode fazer-se necessária a redução da dose.
Sempre evitar outras drogas sedativas e orientar o paciente que enquanto essa sedação está ocorrendo ele não pode dirigir, ou fazer qualquer outra atividade que a sedação comprometa a atenção do paciente. 
O QUE PODEMOS FAZER PARA DIMINUIR A QUEIXA DE SEDAÇÃO DO PACIENTE?
· Maior dose ao deitar, reduzir velocidade da titulação, minimizar dose de outras medicações sedativas concomitantes (melhor conduta)
· Se a sedação continuar, reduzir a dosagem de clozapina SE A MESMA ESTIVER DENTRO DA FAIXA TERAPÊUTICA (700-1000ng/mL) 
· Eventualmente pode considerar adição de modafinil
O QUE FAZER COM PACIENTES QUE APRESENTAM SINTOMAS OBSESSIVO-COMPULSIVOS DEVIDO AO USO DE CLOZAPINA? 
O uso da clozapina tem sido muito associada ao aparecimento de transtorno de ansiedade e esse aparecimento parece estar relacionada devido a potente ação serotoninérgica principalmente nos receptores 5HT2. 
O aparecimento de sintomas de transtornos de ansiedade e sintomas obsessivos compulsivos estão relacionados ao tempo de uso e também a dose de clozapina usada (principalmente quando a clozapina está sendo usada em doses acima de 550 mg/dia) e o tempo é maior do que 6 meses de uso. 
O uso continuo de clozapina está associada a sintomas obsessivos compulsivos, ou até mesmo o transtorno obsessivo compulsivo e também ao transtorno do pânico. 
Estima-se que 10% dos pacientes que tomam clozapina desenvolvem sintomas obsessivo-compulsivos. Nesses casos, a recomendação é que se reduza a dose do antipsicótico ou se associe um antidepressivo com ação inibidora da recaptação da serotonina (ISRS). 
OS PRINCIPAIS ESTUDOS QUE ASSOCIARAM A CLOZAPINA COM OS TRANSTORNOS DE ANSIEDADE: 
Na imagem acima você pode observar que a clozapina apresenta maior incidência de sintomas obsessivos compulsivos quando comparada a outros antipsicóticos 
Há relatos também de pacientes que desenvolvem tiques faciais e vocais e tartamudez, após o início da clozapina, que podem diminuir com a redução da sua dose.
	SISTEMA NERVOSO CENTRAL 
	EFEITO COLATERAL
	CARACTERÍSTICA
	CONDUTA 
	
CONVULSÕES 
	
· MAIOR RISCO COM DOSES MAIORES 
	
· Redução da dose 
· Associar ácido valpróico 
	
SINTOMAS OBSESSIVOS-COMPULSIVOS 
	
· EFEITOS ANTI-SEROTONINERGICO DA CLOZAPINA 
	
· Redução da dose 
· Associar ISRS 
	
DELIRIUM 
	· MAIOR RISCO EM IDOSOS 
· MAIOR RISCO EM PACIENTES COM TRANSTORNO COGNITIVO ORGÂNICO 
	
· Aumento gradual da dose para evitar delirium 
· Usode fisostigmina 
· Retirada gradual da clozapina para tratar delirium 
	
SEDAÇÃO 
	
· EFEITO COLATERAL MAIS COMUM
 
· TOLERÂNCIA EM LONGO PRAZO 
	
· Aumento gradual da clozapina 
· Maior dose a noite 
O QUE FAZER COM PACIENTES QUE APRESENTAM NEUTROPENIA OU AGRANULOCITOSE? 
A agranulocitose é a diminuição de neutrófilos menor que 500/mm3
A clozapina pode causar AGRANULOCITOSE em até 1 % dos pacientes, quando não se é feita a monitoração hematológica, enquanto a monitoração por meio da realização frequente de hemogramas diminui o risco de agranulocitose para 0,03%É necessário controle com HEMOGRAMA SEMANAL POR 18 SEMANAS e depois feitos 15/15 dias, visto que aproximadamente 75% dos casos de agranulocitose ocorrem nas primeiras 18 semanas. 
A agranulocitose é RARA, e monitorização semanal através do hemograma diminui ainda mais o seu risco. 
É importante você saber que existe algumas diferenças entre os USA e o Brasil em relação aos parâmetros e o tempo de realização dos exames, e isso pode ser um fator que confunde muita gente 
Nos Estados Unidos eles só consideram os neutrófilos, já aqui no Brasil usamos também como parâmetro os leucócitos, e nos EUA eles realizam os hemogramas semanais por 26 semanas, mas o que importante é aqui no Brasil. 
· PRIMEIRAS 18 SEMANAS = semanais 
· APÓS 18 SEMANAS = mensais 
· SUSPENDEU CLOZAPINA = mais 4 semanas 
ATENÇÃO Nas bulas da clozapina você vai encontrar que é para realizar semanalmente nas primeiras 26 semanas e depois quinzenalmente, mas o que é preconizado no Brasil é 18 semanas semanais e você pode ficar sussa e feliz. 
ATENÇÃO Para poder pegar a clozapina no SUS você deve apresentar apenas um hemograma mensal, e esse órgão regulador de dispensar a clozapina não sabe se o indivíduo está no início ou não do tratamento e quem tem que monitorar o tratamento é você psiquiatra do paciente né? 
CRITÉRIOS PARA SUSPENSÃO DA CLOZAPINA = RARO DE OCORRER (OCORRE EM 1%) 
PRIMEIRAS 18 SEMANAS = VOU SUSPENDER SE: 
· Leucócitos < 3000 
· Neutrófilos < 1500
· Plaquetas < 50 mil 
APÓS 18 SEMANAS = VOU SUSPENDER SE: 
· Leucócitos < 2500 
· Neutrófilos < 1000
Nas primeiras 18 semanas é muito importante prestar muita atenção nos neutrófilos, e após as 18 semanas quem vai apresentar níveis um pouco menor são os leucócitos, ou seja, após a 18º semana quem você fica de olho nos leucócitos. 
Não se deve iniciar o tratamento com clozapina em pacientes com nível de leucócitos < 3.500/ mm3 ou neutrófilos < 2.000/mm3 = Todo paciente que está em uso de clozapina deve ser avisado que em qualquer caso de FEBRE deve procurar uma emergência para fazer um hemograma, porque pode ser uma neutropenia febril, e em casos de febre a medicação deve ser descontinuada até que se tenha um hemograma atual. Existe uma relação entre a quantidade de leucócitos e a introdução da clozapina. 
LEMBRAR PNEUMONIA EOSINOFÍLICA é uma indicação de suspenção de tratamento da clozapina e também doenças que cursam com diminuição de plaquetas. 
DÚVIDAS: 
· Pacientes com PTI podem usar clozapina? 
· Pacientes que apresentam dengue e estão com plaquetopenia devem suspender a clozapina? 
Recentemente, a Food and Drug Administration (FDA), órgão governamental dos EUA responsável pelo controle dos medicamentos, estabeleceu novos parâmetros para a monitoração hematológica da clozapina: 
· A neutropenia passa a ser monitorada apenas pela contagem de neutrófilos totais (CNT), e não mais em conjunção com a contagem de leucócitos totais, como já coloquei acima que aqui no Brasil continuamos “olhando” para os leucócitos. 
· As recomendações para a interrupção da clozapina na população geral são a neutrófilos totais abaixo de 1000/µL, enquanto na população com neutropenia benigna étnica (NBE) são neutrófilos totais inferior a 500/µL.
ATENÇÃO A agranulocitose é mais comum entre 6º a 18º semana = NESSE PERÍODO DEVEMOS ESTAR BASTANTE ATENTO. 
ATENÇÃO Como o risco de agranulocitose com o tratamento prolongado (mais de 6 meses) com clozapina não é maior do que com o tratamento com outros antipsicóticos, a necessidade de hemogramas mensais tem sido contestada. Nos países baixos, por exemplo, os pacientes mentalmente capazes e adequadamente informados podem optar por realizar hemogramas apenas 4 vezes por ano.
EXISTE UMA CAUSA ESPECIFICA QUE PROVOCA AGRANULOCITOSE EM PACIENTES QUE FAZEM USO DE CLOZAPINA? 
Muito se pesquisou em relação as possíveis causas que poderiam estar correlacionadas ao aparecimento de agranulocitose em pacientes que fazem uso de clozapina, mas nada foi comprovado. O que se sabe é que existem diversas causas que podem contribuir para o aparecimento da agranulocitose, como por exemplo: 
· Metabolito ativo da clozapina a NORCLOZAPINA
· Alteraçoes do metabolismo 
· Fatores biológicos 
· Fatores culturais 
· Fatores ambientais 
Ou seja, podemos ter um conjunto de fatores que podem ser associados ao aparecimento da agranulocitose, e pensar que é apenas a substância em si que está causando a agranulocitose. 
QUAIS SÃO OS PACIENTES QUE MAIS APRESENTAM AGRANULOCITOSE? 
· Mulheres 
· Idosos 
· Americanos de origem africana e asiáticos
· Desentendes de judeus asquenazes
NEUTROPENIA ÉTNICA BENIGNA = pacientes que apresentam < 1.500 neutrófilos 
A neutropenia étnica benigna é uma condição observada em certos grupos étnicos (africanos,médio-orientais) nos quais os neutrófilos totais regular é inferior aos padrões laboratoriais para os neutrófilos, mas isso não faz com que os seus portadores tenham maiores chances de sofrer infecções ou de ter agranulocitose induzida pela clozapina. No entanto, historicamente, a neutropenia benigna étnica esteve por trás do número significativamente menor de prescrições de clozapina para negros ou afrodescendentes nos EUA. 
Ou seja, temos dados que comprovam que pacientes afro-americanos (5,3%) e caucasianos (2,4%) apresentam uma incidência maior de apresentarem geneticamente leucopenia, porém, os estudos demostram que nenhum afro-americano desenvolveu agranulocitose, mas desses 2,4% dos caucasianos 0,63% (8 pacientes) desenvolveram agranulocitose quando usaram clozapina. 
Estudos mostram que pessoas negras e seus descendentes podem apresentar uma contagem de NEUTRÓFILOS < 1.500 células por mm3, sem que isto signifique algum tipo de doença ou mesmo uma hipersuscetibilidade a qualquer situação que coloque em risco a saúde do trabalhador.
Existe um trabalho realizado no Brasil feito pelo Gonzales et al em 2011 que mostra que a PREVALÊNCIA NO BRASIL = 2.6%, com maior frequência entre afrodescendentes. 
Indivíduos com neutropenia étnica benigna têm uma maturação mielóide normal dentro da medula óssea, mas liberam menos neutrófilos na circulação periférica em resposta ao estímulo com corticoides ou epinefrina.
A etiologia da neutropenia étnica benigna é atribuída ao POLIMORFISMO DUFFY NULL (SNP rs2814778 no cromossomo 1q23.2)
 Esses indivíduos NÃO APRESENTAM UM AUMENTO NA INCIDÊNCIA DE INFECÇÕES e sua resposta à infecção é semelhante àquelas sem neutropenia étnica benigna. 
Pacientes com NEUTROPENIA ÉTNICA BENIGNA NÃO ESTÃO EM MAIOR RISCO de desenvolver neutropenia induzida por clozapina = pode usar clozapina 
Então se você está diante de um paciente que está cursando com neutropenia = inicialmente você deve investigar se ele está fazendo uso de alguma medicação ou doença que possa estar causando essa neutropenia, e se o paciente não apresenta nenhuma doença ou medicação causando você pode estar diante de um paciente com neutropenia étnica benigna.
EXEMPLOS DE FÁRMACOS QUE PODEM CAUSAR NEUTROPENIA = NÍVEL 1 DE EVIDENCIA
· Anti-inflamatórios não hormonais
· Analgésicos (dipirona)
· Antiarrítmicos (disopiramida) 
· Antibióticos/HIV (ampicilina, sulfassalazina, β- lactâmicos e cotrimoxazol)
· Anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina)
· Antitireoidianos (propiltiouracil)
· Cardiovasculares (clopidogrel, ticlopidina) 
· Gastrointestinal (cimetidina)
· Imunomoduladores (Infliximab)
· Psicofármacos (fluoxetina) 
EXEMPLOS DE FÁRMACOS QUE PODEM CAUSAR NEUTROPENIA = NÍVEL 2 E 3 DE EVIDENCIA
· Ácido valproico 
· Clorpromazina
· Risperidona
· Quetiapina
· Olanzapina
· Paliperidona
· Álcool 
TODAS AS DROGAS QUE EU ENCONTREI EM ESTUDOS QUE PODEM CURSAR COM AGRANULOCITOSE: Amitriptilina, amoxicilina, bumetanida, carbenecilina, cefalexina, cefaloridina, cefalotina, cefapirina, clindamicina, clofibrato, clomifeno, clordiazepóxido, clorpromazina, clorpropamida, clortalidona, clozapina, colchicina, diazepam, dipirona, disopiramida, espironolactona, flufenazina, furosemida, gentamicina, gliseofulviuna, hidralazina, hidroclorotiazida ibuprofeno, imipramina, isoniazida lincomicina, mebendazol, meclofenato, mefenamato, metaqualona, metimazol, metronidazol, mirtazapina, nifedipina, nitrofurantoína, paracetamol, penicilina, pentazocina primidona, propranolol, quinidina, quinina, ranitidina, rifampicina, sulfametiazol, sulfametoxazol, tetraciclina, ticarcilina, trimetoprim, valproato, vancomicina.
Outro fato importante que foram observados nesses estudos que alguns PACIENTES TABAGISTAS APRESENTAM LEUCOCITOSE MESMO USANDO CLOZAPINA, ou apresentavam leucocitose por estarem com alguma verminose.
Outros grupos éticos como por exemplo os judeus Askenazi podem responder de forma diferente a antipsicóticos quanto a efeitos adversos Lieberman e colaboradores descreveram agranulocitose em pacientes judeus = em torno de 20% quando comparados 1% da população, e com isso Lieberman realizou testes genéticos nessa população que revelaram um haplótipo específico em 83% dos pacientes que desenvolveram agranulocitose. 
> 3.500 e > 2.000 = SINAL VERDE para clozapina 
< 3.500 e < 2.000 = SINAL AMARELO para clozapina 
< NEUTRÓFILOS = SINAL VERMELHO para clozapina 
Uma recente metanálise mostrou que em 95,4% dos casos de NEUTROPENIA EM QUE SE ASSOCIOU O LÍTIO, a clozapina pôde ser mantida. Porém, a evidência que dá suporte ao uso de lítio em associação com a clozapina compõe-se apenas de relatos de casos, de forma que esse emprego do lítio é off-label. 
Fatores estimulantes de colônia de granulócitos, como a FILGRASTIM, também têm mostrado êxito em casos de neutropenia.
O QUE FAZER SE UM PACIENTE APRESENTA AGRANULOCITOSE? 
1) Suspender a medicação 
2) Fazer exames seriados até que a contagem de neutrófilos seja maior que > 1000m 3
3) Encaminhar para hematologista, porque nos psiquiatras não conseguimos conduzir um caso grave assim 
4) Não introduzir novamente a clozapina? Devemos avaliar o risco benefício, se for um paciente que melhorou apenas com clozapina podemos tentar a reintrodução da medicação e esse paciente deve receber todos os cuidados necessários para que seja evitado uma nova agranulocitose. 
Ou seja, pacientes que desenvolvem agranulocitose devem interromper imediatamente o uso da clozapina, e você pode tentar a potencialização com lítio apenas para pacientes com neutropenia. 
O QUE SE FAZ QUANDO O PACIENTE APRESENTA UMA NEUTROPENIA, MAS ELE PRECISA TOMAR CLOZAPINA? 
Como a clozapina costuma ser o último recurso medicamentoso dos pacientes com esquizofrenia e a sua descontinuação, em geral, leva a uma piora dos sintomas psicóticos, da qualidade de vida e do funcionamento do paciente, é comum que os clínicos busquem alternativas para evitar interromper o tratamento quando o paciente apresenta NEUTROPENIA = Tem sido recomendado o uso G-CSF (Lítio) e G-CSF recombinante (Filgrastim) na prevenção da neutropenia na reintrodução da clozapina
Alguns anos atrás foi publicado esse trabalho abaixo que demostrou que quando administramos lítio durante um certo tempo + clozapina os neutrófilos aumentam, e se retirar o lítio ocorre novamente uma neutropenia 
O lítio é uma substância que estimula as colônias granulocitárias, ou seja, o uso combinado de lítio é uma das estratégias mais empregadas, já que ele estimula a medula óssea e frequentemente causa leucocitose.
Então tem sido preconizado em pacientes que apresentam neutropenia e necessitam usar clozapina o uso de lítio, mas também temos a opção de uma substância CHAMADA G-CSF RECOMBINANTE (FILGRASTIM)
Filgrastim existe no Brasil, mas é recomendando que você encaminhe esse paciente para um hematologista e que essa decisão de iniciar lítio ou filgrastim seja tomada em conjunto. 
O QUE FAZER COM A HIPERSALIVAÇÃO CAUSADA PELA CLOZAPINA? Meyer & Stahl modificado
A hipersalivação intensa é um efeito colateral muito comum em pacientes que tomam a CLOZAPINA, ficando atrás apenas da sedação = PREVALÊNCIA: 30-90%
Em geral, ocorre durante a noite e os pacientes costumam relatar que amanhecem com o travesseiro e a roupa de cama encharcados com saliva, e as vezes, o acúmulo de saliva na cavidade oral pode provocar a sensação de sufocamento. A salivação excessiva diurna pode ser muito embaraçosa para o paciente = é muito triste ver os pacientes “babando” e não fazer nada, então não deixe seus pacientes assim 
O manejo farmacológico pode começar com a REDUÇÃO DA DOSE DA CLOZAPINA, mas a diminuição da dose levar à deterioração clínica, outras opções farmacológicas podem ser tentadas, como por exemplo:
TRATAMENTO DE PRIMEIRA LINHA: medicações anticolinérgicas (mas que podem dobrar risco de problemas GI) 
• Atropina 1% gotas 
• Ipratrópio (spray nasal) 
• O uso de goma de mascar pode favorecer a deglutição da saliva. 
TRATAMENTO DE SEGUNDA LINHA: 
• Injeção detoxina botulínica-B na glândula parótida (vários ensaios clínicos em doenças neurológicas)
TRATAMENTO DE TERCEIRA LINHA: 
• Clonidina 
• Biperideno
• Amisulprida
TRATAMENTO DE QUARTA LINHA (RISCO DE ÍLEO PARALÍTICO): 
• Glicopirrolato
ATENÇÃO Mas sempre com a preocupação de não proporcionar aumento de outros efeitos colaterais quando se combina outra medicação com a clozapina.
Sempre devemos ter cuidado com a BRONCOASPIRAÇÃO nesses pacientes então devemos aconselhar que durante a noite o paciente tenha a cabeceira da cama levantada, por exemplo, usando vários travesseiros para dormir e também cobrir o travesseiro com toalhas. 
ATENÇÃO Aumenta risco de abandono do tratamento; pode causar sérias complicações clinicas (ex: pneumonia aspirativa)
Recentemente uma metanálise sobre a sialorréia causada pela clozapina mostrou que os melhores remédios para serem tentados são os ANTI-HISTAMÍNICOS E BENZAMIDA? 
QUAIS ANTI-HISTAMÍNICOS?
· Difenidramina
· Ciproeptadina
· Clorfeniramina
Um exemplo de benzamidas é o amissulprida (antipsicótico) = Mas quando for usar amissulprida eu vou estar associado 2 antipsicóticos e isso não é recomendado, porém, pode ser uma tentativa. 
O QUE FAZER COM A CONSTIPAÇÃO CAUSADA PELO USO DA CLOZAPINA? 
A constipação é outro efeito colateral comum em pacientes que tomam antipsicóticos, e ocorre em 30% a 60% dos pacientes, e é mais comum que a agranulocitose e pode causar complicações potencialmente graves, e por isso uma dica de ouro = preste muita atenção quando um paciente seu refere que está apresentando constipação intestinal e está em uso de clozapina. 
O clínico deve estar atento a essa condição, que, por vergonha ou embaraço, não costuma ser relatada pelos pacientes, e uma frequência de evacuações menor do que 4 a 5 vezes por semana deve levar à intervenção.
Devemos sempre perguntar aos pacientes sobre o seu habito intestinal, e orientar aos familiares perguntarem também ao paciente sobre os hábitos alimentares Como assim perguntar aos familiares? Porque temos que lembrar que pacientes em uso de clozapina estão sedados, e muitas vezes a sensibilidade abdominal está reduzida e também muitos pacientes apresentam muita dificuldade de comunicação, ou seja, esses pacientes podem ficar muitos dias constipados e isso causar íleo paralitico e podendo evoluir para isquemia e necrose intestinal. 
PODE LEVAR A SERIAS COMPLICAÇÕES COMO: obstrução intestinal (íleo paralitico) , peritonite fecal, isquemia e necrose intestinal. 
Para combater a constipação, há várias estratégias comportamentais e farmacológicas, sendo a melhor estratégia a combinação das duas medidas: 
ESTRATÉGIAS COMPORTAMENTAIS: 
· Aumentar a ingestão hídrica
· Estimular dieta rica em fibras 
· Aumentar a deambulação e estimular a prática de exercícios
ESTRATÉGIAS FARMACOLÓGICAS: 
· DOCUSATO (detergente aniônico que amolece as fezes) - 250mg 1 a 2 vezes ao dia = mais indicado para ser usado em paciente com constipação com clozapina
· POLIETILENO GLICOL (agente osmótico) - 17g- 1 a 2 vezes ao dia 
· LACTULOSE - 30ml – 1 a 2 vezes ao dia
· BISACODIL- 5mg- até 15mg ao dia
· SENE - 8.6 a 17.2 mg ao dia (no Brasil capsulas com mínimo de 100mg) 
 No Brasil não temos o docusato isolado, apenas em associação com bisacodil (60mg de Docusato + 5mg de bisacodil)
REVISÃO SISTEMÁTICA E METANÁLISE SOBRE A CONSTIPAÇÃO INTESTINAL = SHIRAZI ET AL, 2016
Nessa metanálise mostrou uma prevalência de 31.2%, e a constipação intestinal é 3 vezes mais frequente em pacientes tomando clozapina do que outros antipsicóticos 
A constipação intestinal é mais frequente em pacientes internados do que ambulatoriais e a constipação intestinal é responsável por 30% de interrupção de tratamento. 
NO CASO DA CLOZAPINA NÃO ESTÁ ASSOCIADA NADA Não está associada ao gênero masculino, não está associada a idade, não está associada a dose ou aos níveis plasmáticos, não está associada a duração do tratamento e também não está associada ao tabagismo. 
ÍLEO PARALÍTICO (Meyer & Stahl modificado)
A principal preocupação de pacientes que fazem uso de clozapina e apresentam constipação é o desenvolvimento de ÍLEO PARALÍTICO, cuja mortalidade varia entre 15 e 27%, devido a complicações como perfuração intestinal e aspiração.
A prevalência de íleo paralitico em pacientes em uso de clozapina é de 15-27% (muito maior que a neutropenia 2,2-4,2% né? 
 É muito importante abordar a constipação intestinal desses pacientes que estão em uso de clozapina, porque a MORTALIDADE devido as complicações relacionadas a constipação é 3 VEZES MAIS COMUM DO QUE AGRANULOCITOSE = CONSTIPAÇÃO INTESTINAL MATA MUITO MAIS QUE A TÃO TEMIDA AGRANULOCITOSE. 
QUAIS SÃO OS SINTOMAS DO ÍLEO PARALÍTICOS? 
• Dor ou desconforto abdominal de intensidade moderada ou grave por mais de uma hora OU 
• Dor ou desconforto abdominal de intensidade moderada ou grave por mais de uma hora e, pelo menos um dos seguintes sintomas 
- Vômito (especialmente vomito fecal)
- Distensão abdominal
- Ausência de ruídos intestinais
- Diarreia (podendo ter presença de sangue)
- Instabilidade hemodinâmica ou sinais de sepse 
O QUE FAZER COM A ENURESE NOTURNA CAUSADA PELO USO DE CLOZAPINA? 
Estima-se que ocorra enurese noturna em 0,23 a 30% dos pacientes tomando clozapina.
Essa ampla variação pode ser efeito do constrangimento em se relatar tal sintoma. Recomenda-se, dessa forma, abordar o paciente diretamente sobre o assunto. 
Para se lidar com esse problema, podemos REDUZIR A DOSE quando possível e também podemos DIVIDIR A DOSE AO LONGO DO DIA. 
Também podemos aconselhar o paciente a interromper a ingesta de líquidos 3 horas antes de dormir, urinar sempre antes de dormir, que evite o consumo de cafeína, álcool ou outras substâncias diuréticas ou irritativas para a bexiga. 
Farmacologicamente, pode-se tentar o uso de efedrina, desmopressina, medicamentos anticolinérgicos e antidepressivos tricíclicos (ADTs).
ATENÇÃO Cuidado com pacientes com bexiga hiperativa sendo causada por algum outro fármaco. 
· Reduzir a dose 
· Fracionar mais a dose ao longo do dia 
· Interromper a ingesta de líquidos 3 horas antes de dormir 
· Evitar café, álcool antes de dormir 
· Evitar substancias diuréticas ou irritativas
· Podemos usar: Antidepressivos tricíclicos, efedrina, desmopressina. 
O QUE FAZER COM A FEBRE CAUSADA PELO USO DE CLOZAPINA? É comum no 1º mês 
A febre deve ser sempre investigada!!!!
É comum febre no 1º MÊS DE TRATAMENTO com clozapina (duração média 2-4 dias), mas mesmo sabendo disso é obrigatório descartar outras causas, e observar. 
	OUTROS EFEITOS COLATERAIS 
	EFEITO COLATERAL
	CARACTERÍSTICA
	CONDUTA 
	
SIALORRÉIA/HIPERSIÁLIA 
	
PREJUÍZO NA DEGLUTIÇÃO 
PIORA DURANTE O SONO 
	
· Elevar a cabeceira da cama 
· Uso de pirenzepina 
	
SÍNDROME NEUROLÉPTICA MALIGNA 
	
APRESENTAÇÃO ATÍPICA = é raro
	
· Suspensão imediata da clozapina 
· Indicação de ECT 
	
CONSTIPAÇÃO 
	
CERCA DE 14% DOS PACIENTES 
	
· Dieta rica em fibras 
· Uso de laxativos 
	
NÁUSEAS 
	
OCORRE MAIS TARDIAMENTE NO TRATAMENTO 
	
· Uso de metoclopramida 
· Uso de inibidores de H2 
	
ELEVAÇÃO DE ENZIMAS HEPÁTICAS 
	
DOSE DEPENDENTE 
EFEITO LEVE E TRANSITÓRIO 
	
· Dosagens séricas periódicas
· Monitorar manifestações de hepatite
	
ENURESE
	
MOTIVO DE CONSTRANGIMENTO 
	
· Abordagem direta dos sintomas 
· Programa de despertares noturnos 
· Uso de alfa agonistas
· Uso de amitriptilina 
O QUE FAZER COM OS EFEITOS COLATERAIS METABÓLICOS DA CLOZAPINA? 
Infelizmente entre todos os antipsicóticos a clozapina é o antipsicótico que mais causa ganho de peso, acima até da olanzapina. 
O uso de antipiscóticos é reconhecido como um fator de risco para o desenvolvimento do DM, e a clozapina é a que mais está associada ao aparecimento de DM 2. 
A clozapina também faz com que ocorra alteração no colesterol total e no triglicerídeos. 
Primeiramente orientar mudança dos hábitos alimentares, exercício físico. Existem muitos estudos com resultados positivos para a associação de antipsicótico atípico com: