Farmacocinética, Segurança e Eficácia clínica do tratamento com canabidiol em cães com osteoartrite

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PESQUISA ORIGINAL
publicado: 23 de julho de 2018
doi: 10.3389 / fvets.2018.00165
Farmacocinética, Segurança e
Eficácia clínica do tratamento com canabidiol 
em cães com osteoartrite
Lauri-Jo Gamble 1, Jordyn M. Boesch 1, Christopher W. Frye 1, Wayne S. Schwark 2,
Sabine Mann 3, Lisa Wolfe 4, Holly Brown 5, Erin S. Berthelsen 1 e Joseph J. Wakshlag 1 *
1 Departamento de Ciências Clínicas, College of Veterinary Medicine, Cornell University, Ithaca, NY, Estados Unidos, 2 Departamento de Medicina Molecular, Faculdade de 
Medicina Veterinária, Universidade Cornell, Ithaca, NY, Estados Unidos, 3 Departamento de Medicina da População, Faculdade de Medicina Veterinária, Universidade Cornell, 
Ithaca, NY, Estados Unidos, 4 Proteomic and Metabolomic Facility, Colorado State University, Fort Collins, CO, Estados Unidos, 5 Metzger Animal Hospital, State College, PA, 
Estados Unidos
Objetivos. Os objetivos deste estudo foram determinar a farmacocinética oral básica e avaliar a segurança e a 
eficácia analgésica de um óleo à base de canabidiol (CBD) em cães com osteoartrite (OA).
Métodos: A farmacocinética de dose única foi realizada usando duas doses diferentes de óleo enriquecido com CBD (2 e 8 
mg / kg). Posteriormente, foi conduzido um estudo cruzado, randomizado, controlado por placebo, com veterinário e 
proprietário, cego. Os cães receberam cada um dos dois tratamentos: óleo CBD (2mg / kg) ou óleo placebo a cada 12 horas. 
Cada tratamento durou 4 semanas com um período de eliminação de 2 semanas. A avaliação veterinária de linha de base e 
os questionários do proprietário foram concluídos antes de iniciar cada tratamento e nas semanas 2 e 4. Hematologia, 
química do soro e exames físicos foram realizados em cada visita. Uma análise de modelo misto, analisando a mudança da 
linha de base de inscrição para todos os outros pontos de tempo foi utilizada para todas as variáveis de interesse, com um p ≤ 
0,05 de fi nido como signi fi cativo.
Resultados: A farmacocinética revelou uma meia-vida de eliminação de 4,2 h em ambas as doses e nenhum efeito colateral 
observável. Clinicamente, o inventário de dor breve canina e os escores de atividade de Hudson mostraram uma diminuição 
significativa na dor e aumento na atividade ( p < 0,01) com óleo CBD. A avaliação veterinária mostrou diminuição da dor durante o 
tratamento com CBD ( p < 0,02). Nenhum efeito colateral foi relatado pelos proprietários, no entanto, a química do soro mostrou 
um aumento na fosfatase alcalina durante o tratamento com CBD ( p < 0,01).
Signi fi cado clínico: Este estudo farmacocinético e clínico sugere que 2mg / kg de CBD duas vezes ao dia pode 
ajudar a aumentar o conforto e a atividade em cães com OA.
Editado por:
Troy N. Trumble,
Cidades gêmeas da Universidade de Minnesota,
Estados Unidos
Revisados pela:
Gareth Edward Zeiler,
Universidade de Pretória, África do Sul
João Henrique Neves Soares,
Virginia Tech, Estados Unidos
* Correspondência:
Joseph J. Wakshlag
jw37@cornell.edu
Seção de especialidades:
Este artigo foi submetido a
Cirurgia Veterinária e
Anestesiologia,
uma seção do jornal
Fronteiras na ciência veterinária
Recebido: 25 de fevereiro de 2018
Aceitaram: 02 de julho de 2018
Publicados: 23 de julho de 2018
Palavras-chave: canabidiol, óleo de CBD, cânhamo, canino, osteoartrite, farmacocinética
Citação:
Gamble LJ, Boesch JM, Frye CW,
Schwark WS, Mann S, Wolfe L,
Brown H, Berthelsen ES e
Wakshlag JJ (2018)
Farmacocinética, segurança e clínica
Eficácia do tratamento com canabidiol em
Cães Osteoartríticos.
Frente. Veterinario. Sci. 5: 165.
doi: 10.3389 / fvets.2018.00165
INTRODUÇÃO
Os tratamentos de rotina com medicamentos antiinflamatórios não esteroides (AINE), embora eficazes, podem não fornecer 
alívio adequado da dor devido à osteoartrite (OA) e podem ter efeitos colaterais potenciais que impedem seu uso, 
particularmente em pacientes geriátricos com certas comorbidades, como rins ou patologias gastrointestinais ( 1 - 4 ) Em uma 
revisão sistemática de 35 modelos caninos de OA e 29 ensaios clínicos em cães, o tratamento com AINEs causou efeitos 
adversos em 35 dos 64 (55%)
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Gamble et al. Canabidiol e osteoartrite em cães
estudos, mais comumente sendo sinais gastrointestinais ( 3 ) Embora outros agentes 
farmacológicos sejam preconizados, como gabapentina ou amantadina, há poucas 
evidências sobre sua eficácia em cães com dor crônica ou neuropática relacionada à OA. 
O recente interesse médico em terapias alternativas e modalidades para o alívio da dor 
levou muitos donos de animais de estimação a buscar produtos relacionados ao cânhamo, 
ricos em canabinóides.
O sistema receptor endocanabinoide é conhecido por desempenhar um papel 
na modulação da dor e atenuação da inflamação ( 5 -
7 ) Os receptores de canabinoides (CB1 e CB2) são amplamente distribuídos por todo 
o sistema nervoso central e periférico ( 8 - 10 ) e também estão presentes na sinóvia ( 11
) No entanto, os efeitos psicotrópicos de certos canabinóides impedem uma extensa 
pesquisa sobre seu uso como agentes únicos para o alívio da dor ( 5 , 12 ) Os 
canabinoides são um grupo de até 60 compostos diferentes que podem ou não atuar 
nos receptores CB. Uma classe de canabinoides, o canabidiol (CBD), pode na 
verdade ser um antagonista alostérico não competitivo dos receptores CB ( 13 ) Em 
vertebrados inferiores, o CBD também é relatado como imunomodulador ( 14 ), 
anti-hiperalgésico ( 15 ,
16 ), antinociceptivo ( 17 , 18 ), e ações antiinflamatórias ( 5 ,
19 ), tornando-se uma opção terapêutica atraente em cães com OA. Atualmente, existem 
várias empresas que distribuem derivados nutracêuticos de cânhamo industrial, ricos em 
canabinóides para animais de estimação, mas existem poucas evidências científicas sobre 
dosagem oral segura e eficaz.
Os objetivos deste estudo foram determinar: (1) farmacocinética oral de dose 
única, (2) segurança em curto prazo e (3) eficácia deste novo extrato rico em 
CBD, em comparação com o placebo, no alívio da dor em cães com OA. Nossas 
hipóteses subjacentes eram que a dosagem apropriada de óleo rico em CBD 
diminuiria com segurança a dor percebida e aumentaria a atividade em cães com 
OA.
Farmacocinética
Uma investigação inicial sobre farmacocinética oral de dose única foi realizada 
com 4 beagles (3,5-7 anos, homem castrado, 10,7-
11,9 kg). Cada cão recebeu uma dosagem oral de 2mg / kg e 8mg / kg de óleo CBD, 
com um período de eliminação de 2 semanas entre cada experimento. Os cães foram 
alimentados 2 h após a administração. O exame físico foi realizado 0, 4, 8 e 24 horas 
após a dosagem. Atitude, comportamento, propriocepção e marcha foram avaliados 
subjetivamente em cada momento durante a corrida / caminhada livre e navegação emtorno de cones de tráfego padrão (tecelagem). Cinco mililitros de sangue foram 
coletados nos tempos 0, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 horas após a administração do óleo. 
Amostras de sangue foram obtidas por punção venosa jugular e transferidas para tubo 
de coagulação por 20min. As amostras foram centrifugadas com uma centrífuga clínica 
em
3.600 × g por 10min; o soro foi removido e armazenado em - 80 ◦ C até a análise usando 
espectrometria de massa de cromatografia líquida (LC-MS) na facilidade de espectrometria 
de massa central da Colorado State University.
Extração de CBD do soro canino e análise de espectrometria 
de massa
O CBD foi extraído do soro canino usando uma combinação de precipitação 
de proteína e extração líquido-líquido usando n-hexano como descrito 
anteriormente ( 20 ), com pequenas modificações para cromatografia líquida 
de ultra-alta pressão de micro fl uxo (UHPLC). Resumidamente, 0,05mL de 
soro canino foi submetido à precipitação de proteínas na presença de 
acetonitrila gelada (concentração final de 80%), enriquecido com CBD 
deuterado como padrão interno (0,06mg / mL, CDB-d3 Cerilliant, Round 
Rock, TX , EUA). 0,2mL de água foi adicionado a cada amostra antes da 
adição de 1,0mL de hexano para melhorar a separação da fase 
líquido-líquido. O extrato de hexano foi removido e concentrado até a secura 
sob nitrogênio de laboratório. Antes da análise LC-MS, as amostras foram 
ressuspensas em 0,06mL de acetonitrila 100%. Uma curva padrão usando o 
padrão analítico de CBD foi preparada em soro canino não exposto ao CBD 
e extraído como acima. 21 )
MATERIAIS E MÉTODOS
Óleo CBD e aprovação de protocolos
O cânhamo industrial usado neste estudo foi uma cepa de cânhamo proprietária 
utilizando etanol e extração de calor com o produto final dessecado reconstituído 
em uma base de azeite contendo
∼ 10 mg / mL de CBD como uma mistura igual de CBD e ácido carboxílico de 
CBD (CBDa), tetrahidrocanabinol 0,24 mg / mL (THC), canabicromeno 0,27 mg 
/ mL (CBC) e canabigerol 0,11 mg / mL (CBG); todos os outros canabinóides 
eram menos do que
0,01mg / mL. A análise de cinco execuções de produção diferentes usando um 
laboratório analítico comercial (MCR Laboratories, Framingham, MA) mostra menos de 
9% de diferença entre os lotes para cada um dos canabinóides detectados listados 
acima. O estudo foi realizado após o comitê institucional de uso e cuidado de animais 
da Cornell University (IACUC) ter aprovado o estudo seguindo as diretrizes para uso 
de animais de acordo com o IACUC. Os cães pertencentes ao cliente foram inscritos 
após consentimento informado de acordo com a Declaração de Helsinque.
Análise de dados de concentração de soro CDB
A partir dos dados UHPLC-QQQ-MS, as áreas de pico foram extraídas para CBD 
detectado em amostras biológicas e normalizadas para a área de pico do padrão 
interno CBD-d3, em cada amostra usando Skyline ( 22 ), bem como um R Script 
interno (www.r-project.org). As concentrações de CBD foram calculadas em 
nanogramas por mL de soro, conforme determinado pela linha de regressão da 
curva padrão ( r 2 = 0,9994, 0-1.000 ng / mL). Para este ensaio, os limites de 
detecção (LOD) e limites de quantificação (LOQ) representam os limites inferiores 
de detecção e quantificação para cada composto na matriz deste estudo ( 23 , 24 ) 
As variáveis farmacocinéticas foram estimadas por meio de análise não 
compartimental, utilizando um pacote de software farmacocinético (PK Solution, 
versão 2.0, Montrose, CO, EUA).
Abreviações: CBD, canabidiol; CB, canabinóide; CBDa, ácido carboxílico de CBD; THC, 
tetrahidrocanabinol; CBC, canabicromeno; CBG, canabigerol; CBPI, Inventário de Dor Breve 
Canina.
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Gamble et al. Canabidiol e osteoartrite em cães
Critérios de inclusão e exclusão para o ensaio clínico ∼ 15 pontos (bicaudais) com um desvio padrão de
20. Quando calculado, foi assumido que 14 cães seriam necessários para 
encontrar diferenças nos resultados de interesse ( 29 )
A análise estatística foi realizada com um pacote de software disponível 
comercialmente (JMP 12.0, Cary, NC, EUA). Todos os dados contínuos foram avaliados 
utilizando um teste de Shapiro-Wilk para normalidade. Considerando que a maioria de 
nosso sangue, soro e dados de pontuação foram normalmente distribuídos, uma análise 
de modelo misto foi usada para analisar esses resultados, incluindo os efeitos fixos do 
tratamento, tempo, sequência de atribuição de tratamento, sexo, idade, uso de AINE, 
tratamento × Tempo; bem como efeitos aleatórios de período de observação, período 
aninhado dentro do cão, ponto de tempo aninhado dentro do período aninhado dentro do 
cão para levar em conta a natureza hierárquica dos dados em um projeto cruzado, bem 
como medições repetidas para cada cão. Para dados de pontuação veterinária ordinal, 
um modelo linear misto similar foi usado, mas as diferenças da linha de base foram 
primeiro calculadas para aproximar uma distribuição normal para atender às suposições 
para uma análise de modelo misto. Os diagnósticos residuais de todos os modelos finais 
mostraram que os resíduos foram normalmente distribuídos e cumpriram a suposição de 
homocedasticidade e as suposições, portanto, foram atendidas. Esta abordagem de 
modelagem estatística permitiu o controle adequado da estrutura de dados hierárquica 
necessária em um design cruzado, bem como para o desempenho de tempo facilmente 
interpretável
× tratamento Tukey post-hoc comparações que eram o nosso principal interesse, em 
comparação com uma regressão logística ordinal ( 30 ,
31 ) Para controlar as diferenças da linha de base e, portanto, a possível diferença na 
mudança relativa na dor do CBPI e avaliações de interferência da atividade e pontuação 
de Hudson em cães, as pontuações iniciais de CPBI ou Hudson foram incluídas para 
essas análises como uma covariável. As comparações de pares entre os pontos de todos 
os tempos de ambos os grupos foram corrigidas para comparações múltiplas com Tukey post-hoc 
testes para examinar a interação do tempo e as variáveis do tratamento e para avaliar as 
diferenças entre a mudança da linha de base em qualquer ponto do tempo, conforme se 
relacionam ao tratamento. UMA p- valor inferior a 0,05 foi de fi nido como o corte de 
significância.
A população do estudo consistiu em cães de clientes que se apresentaram ao 
Cornell University Hospital for Animals para avaliação e tratamento de uma 
claudicação devido à OA. Os cães foram considerados para inclusão no estudo se 
apresentassem evidências radiográficas de OA, sinais de dor de acordo com a 
avaliação de seus donos, claudicação detectável na avaliação visual da marcha e 
articulação (ões) dolorida (s) à palpação. Cada cão teve um hemograma completo 
inicial ([CBC] Bayer Advia 120, Siemens Corp., Nova York, NY, EUA) e análise 
química do soro (Hitachi 911, Roche Diagnostics, Indianapolis, IN, EUA) realizada 
para descartar qualquer doença que pode impedir a inscrição. Elevações na 
fosfatase alcalina (ALP), alanina aminotransferase (ALT), e aspartato 
aminotransferase (AST) foram permitidas se a ultrassonografia hepática anterior foi 
considerada dentro dos limites normais, exceto para potenciais nódulos não 
progressivos (possível hiperplasia nodular hepática). Todos os proprietários 
responderam a um breve questionário para definir o (s) membro (s) afetado (s), a 
duração da claudicação e a duração do analgésico ou de outros medicamentos 
tomados. Todos os cães foram submetidos a exame radiográfico das articulações 
afetadas e um radiologista confirmou a presença ou ausência de OA e excluiu a 
presença de doença concomitante que pudesse impedi-los de inclusão (istoé, 
lesões líticas).
Durante o estudo, os cães só foram autorizados a receber AINEs, óleo de peixe e / 
ou glucosamina / sulfato de condroitina sem qualquer alteração nesses medicamentos 
por 4 semanas antes ou durante o período de estudo de 10 semanas como padrão de 
tratamento para o processo da doença. Outros medicamentos analgésicos usados, 
como gabapentina e tramadol, foram interrompidos pelo menos 2 semanas antes da 
inscrição. Os cães foram excluídos se tivessem evidência de doença renal, endócrina 
não controlada, neurológica ou neoplásica, ou se estivessem em fisioterapia. Cada cão 
foi alimentado com sua dieta regular, sem alterações permitidas durante o ensaio.
Ensaio Clínico
O estudo foi um estudo randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, controlado por 
proprietário e veterinário, cruzado. Os cães receberam cada um dos dois tratamentos em 
ordem aleatória (aplicativo Randomizer para iPhone): CBD, 2mg / kg a cada 12 h, ou 
placebo (um volume equivalente de azeite com 10 partes por mil de óleo de anis e 5 partes 
por mil de óleo de hortelã-pimenta para fornecer um cheiro de ervas semelhante) a cada 12 
h. Cada tratamento foi administrado por 4 semanas com um período de eliminação de 2 
semanas entre os tratamentos. O sangue foi coletado para repetir contagens sanguíneas 
completas e análise química nas semanas 2 e 4 para cada tratamento.
Em cada visita, cada cão foi avaliado por um veterinário com base em um sistema de 
pontuação relatado anteriormente ( 25 ), bem como por seu proprietário (inventário de dor 
breve canina [CBPI], escala de atividade de Hudson) antes do início do tratamento e nas 
semanas 2 e 4 depois ( 26 - 28 )
RESULTADOS
Farmacocinética
A farmacocinética demonstrou que a mediana da meia-vida de eliminação do 
CBD foi de 4,2 h (3,8-6,8 h) para a dose de 2 mg / kg e 4,2 h (3,8-4,8 h) para a 
dose de 8 mg / kg ( Tabela 1). A concentração máxima média de óleo CBD foi 
102,3 ng / mL (60,7–
132,0 ng / mL; 180 nM) e 590,8 ng / mL (389,5–904,5 ng / mL;
1,2 uM) e foi alcançado após 1,5 e 2 h, respectivamente, para doses de 2 e 8 mg / kg. 
Nenhuma propriedade psicoativa óbvia foi observada na avaliação em qualquer 
momento durante as doses de 2 e 8 mg / kg ao longo de 24 h. Esses resultados levaram 
à dosagem durante o ensaio clínico de 2 mg / kg de peso corporal a cada 12 h, devido ao 
custo proibitivo da dosagem de 8 mg / kg para a maioria dos pacientes maiores, a 
natureza impraticável de dosagem mais frequente, o volume de óleo necessário e relatos 
anedóticos cerca de 0,5-2mg / kg de dosagem recomendada por outros fornecedores.
Análise Estatística
A análise de potência inicial foi realizada para avaliar o número de cães necessários para 
este estudo como um design cruzado com um conjunto de potência de 0,80 e alfa de 
0,05 usando dados anteriores sugerindo um CBPI de linha de base ou alteração de 
pontuação de Hudson de
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Gamble et al. Canabidiol e osteoartrite em cães
TABELA 1 | Farmacocinética sérica de dosagem oral única (2mg e 8mg / kg) de óleo de CBD em cães.
Cmax (ng / mL) Tmax (h) T1 / 2 elim (h) AUC 0-t (ng-hr / mL) MRT (h)
DOSE (2mg / kg)
Cão 1
Cão 2
Cão 3
Cachorro 4
Mediana (intervalo)
DOSE (8mg / kg)
Cão 1
Cão 2
Cão 3
Cachorro 4
Mediana (intervalo)
61
132
102
101
102 (61-132,0)
1
1
2
2
1,5 (1,0–2,0)
4,4
3,9
3,8
6,8
4,2 (3,8-6,8)
183
351
382
437
367 (183-437)
6,0
4,2
5,1
9,1
5,6 (4,2-9,1)
499
389
905
682
591 (389-905)
2
1
2
2
2.0 (1.0–2.0)
3,8
4,8
4,2
4,1
4,2 (3,8-4,8)
2.928
1.753
3.048
2.389
2.658 (1.753–3.048)
5,7
7,0
5,1
5,2
5,6 (5,1-7,0)
Cmax, concentração máxima; Tmax, tempo de concentração máxima; T1 / 2 el, meia-vida de eliminação; AUC 0-t, área sob a curva (tempo 0–24 h); MRT, tempo médio de residência.
Cães incluídos no ensaio clínico foi aumentado em cães que receberam o óleo de placebo em cada momento ( p = 0,04) 
e os níveis de creatinina aumentaram ao longo do tempo em cães que receberam óleo 
CBD e aqueles que receberam óleo placebo ( p < 0,01); embora todos os valores 
tenham permanecido dentro dos intervalos de referência. Outros significados notáveis 
nos valores da química sérica foram associados principalmente à idade ou ao uso de 
AINE. Um aumento na idade foi associado a nitrogênio de uréia no sangue 
significativamente mais alto (BUN; p < 0,01), cálcio ( p = 0,01), fósforo ( p < 0,01), alanina 
aminotransferase (ALT; p = 0,03), fosfatase alcalina (ALP; p = 0,01), gama 
glutamiltransferase (GGT; p = 0,02), globulina ( p = 0,02), e colesterol ( p < 0,01) 
valores. O uso de AINE foi associado a BUN significativamente maior ( p = 0,003) e 
creatinina ( p = 0,017), e diminuições significativas na proteína total ( p < 0,001) e 
globulina sérica ( p < 0,001).
Vinte e dois
evidências radiograficamente confirmadas de osteoartrite foram recrutadas. 
Dezesseis desses cães completaram o ensaio e foram incluídos nas análises; sua 
raça, peso, idade, sexo, membro pior afetado, achados radiográficos, uso de 
AINEs e sequência de tratamentos são resumidos em Mesa 2. Os cães foram 
removidos devido a osteossarcoma no momento da inscrição, torção gástrica 
(óleo de placebo), problemas de agressão anteriores (óleo de CBD), pielonefrite / 
insuficiência renal (óleo de CBD), pododermatite recorrente (óleo de placebo) e 
diarreia (óleo de placebo).
propriedade do cliente cachorros com clinicamente e
Ensaio Clínico
Mudança de CBPI e Hudson dos escores basais mostrou uma diminuição 
significativa na dor e aumento na atividade ( p < 0,01) nas semanas 2 e 4 durante o 
tratamento com CBD em comparação com a semana inicial 0, enquanto nenhuma 
outra significância estatística foi observada durante o tratamento neste projeto 
cruzado ( Tabela 3).
A claudicação avaliada por veterinários mostrou um aumento da claudicação com a idade ( p 
< 0,01), enquanto o uso de NSAID ( p = 0,03) escores de claudicação reduzidos. Os 
escores de dor veterinária mostraram uma diminuição da linha de base em cães em uso de 
AINEs ( p < 0,01). O óleo CBD resultou em uma diminuição nos escores de dor em 
comparação à linha de base na avaliação na semana 2 e na semana 4 ( p < 0,01 e
p = 0,02, respectivamente), e o tratamento com óleo CBD da semana 2 foi inferior ao tratamento 
com placebo de linha de base ( p = 0,02) e tratamento com placebo na semana 4 ( p = 0,02). 
Nenhuma outra comparação de dor veterinária foi estatisticamente significativa. Nenhuma 
mudança foi observada na capacidade de suporte de peso quando avaliada utilizando o sistema 
de pontuação de dor e claudicação veterinária ( Tabela 3).
A análise química e o CBC foram realizados em cada visita. Nenhuma mudança 
significativa nos valores medidos de hemograma completo foi observada em cães tratados 
com óleo CBD ou com placebo (dados não mostrados). Os valores da química do soro não 
foram diferentes entre o placebo em comparação com o óleo CBD ( Tabela 4), exceto para a 
fosfatase alcalina (ALP) que aumentou significativamente ao longo do tempo desde a linha de 
base na semana 4 do tratamento com óleo CBD ( p < 0,01); com nove dos 16 cães mostrando 
aumentos ao longo do tempo ( Figura 1). Glicose
DISCUSSÃO
Até o momento, não existe uma avaliação objetiva da farmacocinética de um produto de 
cânhamo industrial disponível no mercado após administração oral em cães. Este 
estudo mostrou que a meia-vida terminal do CBD oral, como o canabinóide mais 
abundante nesta preparação específica quando em uma base de óleo, era entre 4 e 5 h, 
sugerindo que estava biodisponível com um esquema de dosagem de 2mg / kg pelo 
menos duas vezes ao dia. Esta meia-vida foi mais curta do que um relatório anterior 
após a administração intravenosa(1,88–2,81 e 3,75–5,63mg / kg) e oral (7,5–11,25mg / 
kg) ( 32 ) No estudo intravenoso, a distribuição de CBD foi rápida, seguida por eliminação 
prolongada com meia-vida terminal de 9 h. Ao examinar a biodisponibilidade oral 
anterior de CBD, ela foi determinada como baixa e altamente variável (0–19% da dose) 
com três cães sem absorção. Isso pode ser devido ao efeito da primeira passagem no 
fígado, e o produto não estava em uma base de óleo, mas um pó dentro de uma 
cápsula de gelatina sendo um veículo de entrega diferente ( 32 ) Depois de inicialmente 
não ver nenhum efeito neurológico na dose de 2 mg / kg, uma dose de 8 mg / kg foi 
escolhida para avaliar os efeitos neurológicos potenciais, uma vez que uma 
sobredosagem equivocada pode ocorrer clinicamente, e uma dose mais alta pode ter 
sido necessária, uma vez que o estudo anterior mostrou absorção insuficiente. Embora 
nossos cães estivessem em jejum,
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Gamble et al. Canabidiol e osteoartrite em cães
TABELA 2 | Características de cães inscritos em um estudo controlado por placebo que investigou os efeitos do CBD na osteoartrite.
Procriar Peso (kg) Anos de idade) Sexo Achados radiográficos e localização OA AINE
Rottweiler 35,3 10 FS - Edema intracapsular moderado com osteofitose moderada, rigidez esquerda Carprofeno
(2,1mg / kg BID)
NenhumMisturar 30,6 13 MC - Osteoartrose moderada a grave no ombro direito; osteoartrose leve no ombro esquerdo
- Osteoartrose bilateral moderada a grave do quadril
- Remodelação coronoide medial moderada
(com fragmentação à direita) e osteoartrose bilateral do cotovelo
- Entesiopatias moderadas no carpo direito; osteoartrose antebraquiocarpal esquerda leve
- Osteoartrose coxofemoral moderada bilateral
- Osteoartrose rígida bilateral moderada e edema intracapsular moderado
- Osteoartrose moderada do cotovelo
- Osteoartrose moderada do lado esquerdo com edema intracapsular
- Osteoartrose grave, cotovelo esquerdo
- Edema intracapsular moderado e osteoartrose leve, rigidez direita
- Osteoartrose moderada do cotovelo
Misturar 27,2 9 FS Nenhum
Misturar 30,5 14 MC Nenhum
Misturar 23,5 10 FS Carprofeno
(2,2mg / kg)
Metacam
(0,1mg / kg
Carprofeno
(2mg / kg BID)
Carprofeno
(2,4 mg / kg BID)
Meloxicam
(0,1mg / kg SID)
Meloxicam
(0,1mg / kg SID)
Nenhum
Carprofeno
(SID 2mg / kg)
Carprofeno
(2mg / kg BID)
Nenhum
Misturar 28,1 10 FS
Bulldog inglês 25,2 8 MC
Ponteiro Alemão de Pêlo Curto 21,5 14 FS
Labrador Retriever 26,1 13 FS - Osteoartrose severa bilateral devido a doença do ligamento cruzado cranial
- Osteoartrose moderada do cotovelo bilateral e epicondilite medialMisturar 18,2 13 FS
Misturar
Bernese Mountain Dog
22
50
9
3
FS
M
- Osteoartrose moderada e rígida com edema intracapsular moderado
- Osteoartrite grave do cotovelo bilateral, doença coronoide medial e epicondilite medial
- Osteoartrose grave do cotovelo bilateral
- Osteoartrose bilateral moderada do quadril
- Osteoartrite de cotovelo bilateral grave
- Osteoartrite bilateral severa do quadril
- Osteofitose toracolombossacral grave
- Entesiófitos carpais multifocais
- Osteoartrose leve do cotovelo esquerdo, com possível doença coronoide medial
- Osteoartrose rígida bilateral moderada a grave
Malinois belga 25,1 9 FS
Misturar 28,6 13 FS
Border Collie 22 14 MC Nenhum
Beagle 17,6 5 MC Nenhum
FS, fêmea esterilizada; MC, macho castrado; Mistura, raça mista; SID, uma vez ao dia; BID, duas vezes ao dia.
o veículo de entrega era azeite, que é um produto alimentar. A absorção pode ser maior e 
mais consistente por causa do veículo à base de óleo que pode ser devido à natureza 
lipofílica do CBD, portanto, a entrega com comida pode ser preferível ( 32 , 33 ) Como 
demonstrado anteriormente, a biotransformação de CBD em cães envolve hidroxilação, 
carboxilação e conjugação, levando a uma eliminação relativamente rápida, sugerindo um 
esquema de dosagem mais frequente ( 34 ) O esquema de dosagem de duas vezes por dia 
foi escolhido devido à natureza prática deste regime de dosagem, embora a eliminação 
seja bem dentro de um regime de dosagem de três ou quatro vezes ao dia. Nossa 
esperança era que a natureza lipofílica do CBD permitiria um estado estacionário ao longo 
do tempo, e estudos futuros examinando a farmacocinética de 24 horas com diferentes 
regimes de dosagem com um número maior de cães e a farmacocinética sérica em 
estado estacionário após tratamento prolongado em uma população clínica são 
extremamente necessários .
O objetivo principal deste estudo foi realizar um estudo duplo-cego, controlado por 
placebo, duplo-cego, controlado por placebo e veterinário para determinar a eficácia do óleo 
de CBD em cães afetados por OA. Apesar do nosso pequeno tamanho da amostra, curta 
duração do estudo e heterogeneidade dos sinais de OA, os escores CBPI e Hudson 
mostraram que
O óleo CBD aumenta o conforto e a atividade no ambiente doméstico para cães 
com OA. Além disso, as avaliações veterinárias da dor também foram favoráveis. 
Embora um efeito placebo do cuidador deva ser considerado com avaliações 
subjetivas pelos proprietários e veterinários ( 35 ), o design cross-over limita as 
covariáveis confusas, uma vez que cada cão serve como seu próprio controle. 
Nosso modelo estatístico controlou o possível efeito da sequência de tratamento. 
A falta de um efeito placebo em nosso estudo pode ser devido ao fato de nove 
dos 16 proprietários estarem intimamente envolvidos em cuidados médicos 
veterinários, todos os quais têm uma compreensão do efeito placebo, tornando-os 
mais cientes das melhorias ao fornecer feedback. Além disso, houve uma 
diminuição perceptível nas pontuações de Hudson e um aumento nas pontuações 
de CBPI durante o início do tratamento com placebo, sugerindo um efeito 
potencial de transferência do tratamento com CBD, indicando que um período de 
washout mais longo pode ser indicado em estudos futuros. Este efeito de 
transporte pode ter resultado em algumas percepções melhoradas no início do 
tratamento com placebo, que foram eliminadas na semana 4 do tratamento com 
placebo,
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Gamble et al. Canabidiol e osteoartrite em cães
TABELA 3 | Canine Brief Pain Inventory (questões de dor e atividade) e média e desvio padrão da Escala de Hudson; claudicação, sustentação de peso e escores de dor mediana e varia a cada momento para óleos de canabidiol (CBD) 
e placebo.
Óleo CBD Óleo de placebo
Semana 0 Semana 2 Semana 4 Semana 0 Semana 2 Semana 4
Dor CBPI (0-40)
Interferência de atividade CBPI (0–60) 
Hudson (0–110)
Claudicação veterinária§
Dor veterinária
Suporte de peso veterinário =
21 ± 8
35 ± 15
54 ± 13
3 (1–4)
3 (3-4)
2 (1-3)
14 ± 6 *
25 ± 15 *
67 ± 15 *
3 (1–4)
3 (2–4) *
2 (1-3)
14 ± 8 *
26 ± 14 *
67 ± 10 *
3 (1–4)
3 (1–4) *
2 (1-3)
17 ± 7
27 ± 15
65 ± 14
3 (2–4)
3 (2–4) **
2 (1-3)
19 ± 9
29 ± 15
64 ± 16
3 (2–4)
3 (2–4)
2 (1-3)
19 ± 9
31 ± 16
60 ± 19
3 (1–4)
3 (2–4) **
2 (1-3)
∫
*Representa uma diferença significativa (p <0,05) da linha de base da semana 0 do tratamento com CBD. ** Representa diferenças significativas (p <0,05) da semana 2 do tratamento com óleo CBD. §Lamidade era
pontuado da seguinte forma: 1 = sem claudicação o ∫ bserved / anda normalmente, 2 = ligeiramente coxo ao caminhar, 3 = moderadamente coxo ao caminhar, 4 = severamente coxo ao caminhar, 5 = relutante em se levantar e não andará mais do que 5 passos. A dor à 
palpação foi pontuada da seguinte forma: 1 = nenhuma, 2 = sinais leves, o cãovira a cabeça em reconhecimento, 3 = sinais moderados, o cão afasta o membro, 4 =
sinais graves, o cão vocaliza ou torna-se agressivo, 5 = o cão não permite palpação. = Suporte de peso foi pontuado da seguinte forma: 1 = igual em todos os membros em pé e andando, 2 = em pé normal, favorece o membro afetado ao caminhar, 
3 = suporte de peso parcial em pé e andando, 4 = suporte de peso parcial em pé, não caminhada com sustentação de peso, 5 = pé sem sustentação de peso e caminhada.
TABELA 4 | Valores de química sérica de cães que recebem óleos CBD ou placebo.
Referência Óleo CBD Óleo de placebo
Semana 0 Semana 2 Semana 4 Semana 0 Semana 2 Semana 4
Sódio
Potássio
Cloreto
SOL
Creatinina
Cálcio
Fósforo
Magnésio
Glicose
ALT
AST
ALPES
GGT
Bilirrubina
Proteína total
Albumina
Globulina
Colesterol
CK
145–153 mEq / L
4,1–5,6 mEq / L
105-116 mEq / L
10-32mg / dL
0,6-1,4mg / dL
9,3-11,4mg / dL
2,9-5,2mg / dL
1,4-2,2mg / dL
63-118mg / dL
20-98 U / L
14–51 U / L
17–111 U / L
0-6 U / L
0,0–0,2mg / dL
5,3-7,0 g / dL
3,1-4,2 g / dL
1,9-3,6 g / dL
138-332mg / dL
48–260 U / L
149 ± 3
4,9 ± 0,3
110 ± 3
20 ± 9
1.0 ± 0,3
10,4 ± 0,5
3,8 ± 0,8
1.8 ± 0,2
92 ± 9
93 ± 86
31 ± 8
160 ± 212
4 ± 3
0,1 ± 0,1
6,3 ± 0,4
3,7 ± 0,2
2,6 ± 0,3
291 ± 64
148 ± 81
149 ± 2
4,9 ± 0,5
109 ± 3
20 ± 7
1,1 ± 0,3 *
10,4 ± 0,4
3,9 ± 0,8
1.8 ± 0,2
89 ± 9
93 ± 88
33 ± 13
238 ± 268
3 ± 2
0,0 ± 0,1
6,4 ± 0,5
3,7 ± 0,2
2,6 ± 0,4
301 ± 62
147 ± 59
149 ± 1
4,9 ± 0,3
109 ± 2
20 ± 6
1.0 ± 0,3 *
10,3 ± 0,4
3,9 ± 0,6
1.8 ± 0,2
92 ± 9
114 ± 119
34 ± 16
323 ± 407 *
3 ± 2
0,1 ± 0,1
6,3 ± 0,4
3,7 ± 0,2
2,6 ± 0,4
302 ± 62
134 ± 61
149 ± 1
4,8 ± 0,4
110 ± 2
19 ± 6
0.9 ± 0,3
10,4 ± 0,6
4,0 ± 0,7
1.8 ± 0,1
97 ± 10 *
90 ± 89
30 ± 8
204 ± 287
3 ± 2
0,0 ± 0,1
6,3 ± 0,4
3,7 ± 0,2
2,6 ± 0,4
295 ± 71
139 ± 57
149 ± 2
4,9 ± 0,4
110 ± 2
21 ± 7
1.0 ± 0,3 *
10,4 ± 0,4
3,9 ± 0,6
1.8 ± 0,1
93 ± 8
222 ± 606
56 ± 99
186 ± 287
4 ± 6
0,0 ± 0,1
6,3 ± 0,4
3,7 ± 0,2
2,6 ± 0,4
300 ± 71
158 ± 80
149 ± 2
4,9 ± 0,3
110 ± 2
19 ± 6
1.0 ± 0,3 *
10,4 ± 0,4
4,0 ± 0,5
1.8 ± 0,1
97 ± 10 *
166 ± 284
45 ± 34
175 ± 248
5 ± 4
0,0 ± 0,1
6,3 ± 0,4
3,7 ± 0,2
2,6 ± 0,4
308 ± 83
168 ± 105
Data presented at mean + standard deviations. Asterisk (*) indicates significantly different (p < 0.05) serum concentration from baseline week 0 CBD treatment. SUN , serum urea nitrogen; ALT, alanine animotranferase; AST, aspartate 
animotransferase; ALP, alkaline phosphatase; GGT, gamma glutamyl transferase; CK, creatine kinase.
There was no significant difference in subjective veterinary lameness 
score and weight-bearing capacity throughout the study. Kinetic data was 
obtained from these dogs (data not shown), however 11 of the 16 dogs had 
significant bilateral disease (stifle, coxofemoral, or elbow) making evaluation 
of peak vertical force or symmetry tenuous at best. Unilateral disease in any 
of the aforementioned joints would be ideal to study the kinetic effects of this 
or similar extracts for pain relief leading to better objective outcomes. The 
population we used in our investigation was representative of dogs 
presenting in a clinical
setting for management of OA and represents the typical OA patient.
Currently, NSAIDs are the primary treatment for OA and are associated 
with negative effects on the gastrointestinal tract and glomerular filtration ( 2 ). 
In the current study, no significant difference was noted in BUN, creatinine, or 
phosphorus between dogs treated with the CBD oil vs. the placebo oil, while 
NSAID treatment resulted in a higher creatinine concentration. A mild rise in 
creatinine from baseline was noted in both groups at weeks 2 and 4, the 
hydration status of the dogs was
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Gamble et al. Cannabidiol and Osteoarthritis in Dogs
receptor agonism (peripheral nerves), and/or g-protein receptor 55 activation 
(immune cells), influencing nociceptive signaling and/or inflammation ( 14 , 42 , 43
).
The industrial hemp product used in this study is a proprietary 
strain-specific extract of the cannabinoids outlined in the methods with 
relatively high concentrations of CBD and lesser quantities of other 
cannabinoids as well as small amounts of terpenes that may have synergistic 
effects often termed the “entourage effect.” This brings to light that fact that 
different strains of cannabis produce differing amounts of CBD and other 
related cannabinoids making the results of this study specific to this industrial 
hemp extract that may not translate to other available products due to 
differing cannabinoid concentrations in this largely unregulated market.
In conclusion, this particular product was shown to be bioavailable across 
the small number of dogs examined in the PK portion of the study, and dogs 
with OA receiving this industrial hemp extract high in CBD (2mg/kg of CBD) 
were perceived to be more comfortable and active. There appear to be no 
observed side effects of the treatment in either the dogs utilized in the PK study 
at 2 and 8mg/kg, or dogs undergoing OA treatment for a month duration. There 
were some dogs with incidental rises in alkaline phosphatase that could be 
related to the treatment. Further long-term studies with larger populations are 
needed to identify long-term effects of CBD rich industrial hemp treatment, 
however short term effects appear to be positive.
FIGURE 1 | Box-and-whisker plot of serum alkaline phosphatase (ALP) activity at each time for treatment and 
placebo oils. Box represents the mean and 25th and 75th percentile and the whiskers represent the 99th and 
1st percentiles.
* Indicates a significant difference ( p < 0.05) from week 0 CBD treatment.
unknown; however changes in albumin sodium, and chloride were 
unchanged suggesting euhydration, and all creatinine values remained within 
the reference interval. Increased ALP activity is fairly sensitive for 
hepatobiliary changes in this age group, but not specific. Increased ALP 
activity noted in nine dogs in the CBD treatment group may be an effect of 
the hemp extract attributed to the induction of cytochrome p450 mediated 
oxidative metabolism of the liver (reported previously with prolonged 
exposure to cannabis) ( 36 – 38 ). Other causes of cholestasis, increased 
endogenous corticosteroid release from stress, or a progression of 
regenerative nodular hyperplasia of the liver cannot be ruled out. Without 
concurrent significant rise in ALT in the CBD treatment to support 
hepatocellular damage, or biopsy for further clarification, the significance is 
uncertain. As such, it may be prudent to monitor liver enzyme values 
(especially ALP) while dogs are receiving industrial hemp products until 
controlled long term safety studies are published.
A recent survey reported that pet owners endorse hemp based treats and 
products because of perceived improvement in numerous ailments, as hemp 
products were moderately to very helpful medicinally ( 39 ). Some of the 
conditions thought to be relieved by hemp consumption were: pain, 
inflammation, anxiety and phobia, digestive system issue, and pruritus ( 39 ). 
One immunohistochemical study suggested that cannabinoids could protect 
against the effects of immune-mediated and inflammatory allergic disorders in 
dogs ( 40 ) whereas another uncontrolled study suggested that CBD has 
anticonvulsant and anti-epileptic properties in dogs ( 41 ). The apparent 
analgesic effect of the industrial hemp based oil observed in the present 
study may be attributable to downregulation of cylooxygenase enzymes, 
glycine interneuron potentiation, transient receptor potential cation receptor 
subfamily V1AUTHOR CONTRIBUTIONS
L-JG was responsible for data analysis and interpretation, drafting of the 
manuscript and approval of the submitted manuscript. JB was responsible for 
the conception of the study and manuscript writing and revisions. CF was 
responsible for acquisition of data and manuscript revision. WS was 
responsible for pharmacokinetic evaluation and revision of the manuscript. 
SM was responsible for statistical analysis, data analysis and revision of the 
manuscript. LW was responsible for laboratory work including liquid 
chromatography-mass spectrometry. HB was responsible for interpretation of 
the blood work and manuscript revision. EB was responsible for acquisition of 
data, and data analysis. JWwas responsible for the conception of study, 
supervised data collection, statistical analysis, and manuscript editing.
FUNDING
Ellevet LLC supported this research with a grant to Cornell University to study 
this product.
ACKNOWLEDGMENTS
The authors would like to thank Renee C. Staffeld and Danny Sack for data 
entry. The present study was financially supported by ElleVet Sciences, 
Portland, Maine.
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Gamble et al. Cannabidiol and Osteoarthritis in Dogs
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Conflict of Interest Statement: The authors declare that the research was conducted in the 
absence of any commercial or financial relationships that could be construed as a potential conflict 
of interest.
Copyright © 2018 Gamble, Boesch, Frye, Schwark, Mann, Wolfe, Brown, Berthelsen and Wakshlag. 
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http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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https://www.frontiersin.org/journals/veterinary-science#articles
	Pharmacokinetics, Safety, and Clinical Efficacy of Cannabidiol Treatment in Osteoarthritic Dogs
	Introduction
	Materials and Methods
	CBD Oil and Protocols Approval
	Pharmacokinetics
	Extraction of CBD From Canine Serum and Mass Spectrometry Analysis
	CDB Serum Concentration Data Analysis
	Inclusion and Exclusion Criteria for the Clinical Trial
	Clinical Trial
	Statistical Analysis
	Results
	Pharmacokinetics
	Dogs Included in the Clinical Trial
	Clinical Trial
	Discussion
	Author Contributions
	Funding
	Acknowledgments
	References