Hormônios e inibidores gonadais

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Kaysa Suassuna
Medicina | FITS
Hormônios e inibidores gonadais
Farmacologia- 4º Período
ESTROGÊNIOS
➢ Farmacocinética
Quando liberado na circulação, o
estradiol liga-se fortemente a uma
a2-globulina (globulina de ligação dos
hormônios sexuais [SHBG]) e, com menor
afinidade, à albumina. O estrogênio ligado
é relativamente indisponível para difusão
no interior das células, de modo que a
fração livre é que constitui a forma ativa do
ponto de vista fisológico. O estradiol é
convertido pelo fígado e por outros tecidos
em estrona e estriol (Figura 40-2) e em
seus derivados 2-hidroxilados e
metabólitos conjugados (que são muito
insolúveis em lipídeos para atravessar a
membrana celular com facilidade) e
excretados na bile. A estrona e o estriol
exibem baixa afinidade com o receptor de
estrogênio. Todavia, os conjugados podem
ser hidroxilados no intestino a compostos
ativos e reabsorvíveis. Os estrogênios
também são excretados em pequenas
quantidades no leite materno durante a
lactação.
Como os estrogênios e seus
metabólitos ativos são excretados em
quantidades significativas na bile e
reabsorvidos a partir do intestino, a
circulação êntero-hepática resultante
assegura que os estrogênios
administrados por via oral tenham uma
elevada relação entre efeitos hepáticos e
periféricos. Conforme assinalado adiante,
acredita-se que os efeitos hepáticos sejam
responsáveis por algumas ações
indesejáveis desses hormônios, como
síntese aumentada de fatores da
coagulação e do substrato da renina
plasmática. Os efeitos hepáticos dos
estrogênios podem ser minimizados pelas
vias que evitam a exposição hepática de
primeira passagem – isto é, vaginal e
transdérmica – ou por injeção.
➢ Efeitos fisiológicos
● Mecanismo
Os estrogênios no sangue e no líquido
intersticial ligam-se à SHBG, a partir da
qual se dissociam para atravessar a
membrana celular, entrar no núcleo e
ligar-se a seu receptor.
A ligação do hormônio ao seu receptor
modifica a sua conformação e o libera das
proteínas estabilizadoras
(predominantemente Hsp90). O complexo
receptor-hormônio forma dímeros
(geralmente ERa-ERa, ERβ-ERβ ou
ERa-ERβ) que se ligam a uma sequência
específica de nucleotídeos, denominados
elementos de resposta dos estrogênios
(ERE), nas regiões reguladoras de vários
genes, regulando a sua transcrição. O ERE
é constituído de dois meios-locais
dispostos como um palíndromo, separados
por um pequeno grupo de nucleotídeos,
denominado espaçador. A interação de um
dímero do receptor com o ERE também
envolve várias proteínas nucleares, os
correguladores, bem como componentes
do processo de transcrição. Interações
complexas com vários correguladores
parecem ser responsáveis por alguns dos
efeitos específicos teciduais que
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determinam as ações dos moduladores
seletivos do receptor de estrogênio.
As concentrações relativas e os tipos de
receptores, correguladores dos receptores
e fatores de transcrição conferem a
especificidade celular das ações do
hormônio. Os efeitos genômicos dos
estrogênios são produzidos sobretudo por
proteínas sintetizadas por meio da
tradução do RNA transcrito a partir de um
gene responsivo. Alguns dos efeitos dos
estrogênios são indiretos e mediados
pelas ações autócrinas e parácrinas de
autacoides, como fatores de crescimento,
lipídeos, glicolipídeos e citocinas,
produzidos pelas células-alvo em resposta
ao estrogênio. Os efeitos rápidos
induzidos pelos estrogênios, como
captação de Ca2+ pelas células da
granulosa e aumento do fluxo sanguíneo
uterino, não exigem ativação gênica.
Parecem ser mediados por efeitos não
genômicos do complexo clássico de
receptor de estrogênio-estrogênio,
influenciando diversas vias de sinalização
intracelulares
● Amadurecimento da mulher
Os estrogênios são necessários à
maturação sexual e ao crescimento
normais da mulher
● Efeitos endometriais
Além de seus efeitos sobre o crescimento
do músculo uterino, os estrogênios
desempenham uma função importante no
desenvolvimento do revestimento
endometrial. Quando a produção de
estrogênio está adequadamente
coordenada com a produção de
progesterona durante o ciclo menstrual
normal da mulher, ocorrem sangramento e
eliminação do revestimento endometrial
de modo periódico e regular. A exposição
contínua a estrogênios durante períodos
prolongados de tempo leva à hiperplasia
do endométrio, em geral associada a
padrões anormais de sangramento.
● Os estrogênios exercem vários
efeitos metabólicos e
cardiovasculares importantes.
Parecem responsáveis, em parte,
pela manutenção da estrutura e função
normais da pele e dos vasos sanguíneos
nas mulheres. Os estrogênios também
diminuem a taxa de reabsorção óssea ao
promoverem a apoptose dos osteoclastos
e antagonizarem os efeitos
osteoclastogênicos e pró- -osteoclásticos
do paratormônio e da interleucina-6.
Estimulam a produção de leptina pelo
tecido adiposo e são responsáveis, em
parte, pelos níveis mais elevados desse
hormônio nas mulheres em comparação
com os homens.
Além de estimular a síntese das
enzimas e dos fatores de crescimento, que
resultam em crescimento e diferenciação
do útero e das mamas, os estrogênios
alteram a produção e a atividade de muitas
outras proteínas no corpo. As alterações
metabólicas que ocorrem no fígado são de
particular importância, com consequente
nível circulante mais elevado de proteínas,
como a transcortina (globulina de ligação
dos corticosteroides [CBG]), a globulina de
ligação da tiroxina (TBG), a SHBG, a
transferrina, o substrato da renina e o
fibrinogênio.
As alterações na composição dos
lipídeos plasmáticos produzidas pelos
estrogênios caracterizam-se por um
aumento das lipoproteínas de alta
densidade (HDL), ligeira redução das
lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e
diminuição dos níveis plasmáticos totais de
colesterol. Os níveis plasmáticos de
triglicerídeos estão elevados. Os
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estrogênios diminuem a oxidação hepática
dos lipídeos do tecido adiposo em cetonas
e aumentam a síntese dos triglicerídeos.
● Efeitos sobre a coagulação
sanguínea
Os estrogênios aumentam a
coagulabilidade do sangue. Foram
relatadas inúmeras alterações nos fatores
que influenciam a coagulação, inclusive
aumento dos níveis circulantes dos fatores
II, VII, IX e X, e diminuição da antitrombina
III, devido, em parte, aos efeitos hepáticos
já mencionados. Foram também
observados aumentos nos níveis de
plasminogênio e redução da adesão
plaquetária.
● Outros efeitos
Os estrogênios induzem a síntese dos
receptores de progesterona. São
responsáveis pelo comportamento dos
animais no cio e podem influenciar o
comportamento e a libido nos seres
humanos
USOS CLÍNICOS
➢ Hipogonadismo primário
Os estrogênios vêm sendo
extensamente utilizados como terapia de
reposição em pacientes com deficiência
desses hormônios. A deficiência de
estrogênio pode resultar de insuficiência
primária no desenvolvimento dos ovários,
menopausa prematura, castração ou
menopausa. O tratamento do
hipogonadismo primário é normalmente
iniciado entre 11 e 13 anos para estimular o
desenvolvimento das características
sexuais secundárias e a menstruação,
estimular o crescimento ideal, impedir a
ocorrência de osteoporose e evitar as
consequências psicológicas da puberdade
tardia e da deficiência de estrogênio.
O tratamento procura reproduzir a
fisiologia da puberdade. É iniciado com
pequenas doses de estrogênio (0,3 mg de
estrogênios conjugados ou 5 a 10 mcg de
etinilestradiol) nos dias 1 a 21 de cada mês,
com aumento lento para doses de adulto,
que em seguida são mantidas até a idade
da menopausa (em torno de 51 anos).
Adiciona-se uma progestina depois do
primeiro episódio de sangramento uterino.
Concluído o crescimento, a terapia crônica
consiste na administração de doses de
estrogênios e progestinas para adultos,
conforme descrito adiante.
➢ Terapia hormonal pós-menopausa
Além dos sinais e sintomas que
acompanham estreitamente a interrupção
da função ovariana normal – como
omissão de períodos menstruais, sintomas
vasomotores, distúrbios do sono e atrofiagenital –, são observadas alterações de
maior duração, que influenciam tanto a
saúde como o bem-estar das mulheres na
pós-menopausa. Essas alterações incluem
aceleração da perda óssea, que, em
mulheres suscetíveis, pode resultar em
fraturas vertebrais, dos quadris e dos
punhos, bem como alterações dos
lipídeos, que podem contribuir para a
aceleração da doença cardiovascular
aterosclerótica observada em mulheres
após a menopausa.
Quando a função ovulatória normal
cessa, e os níveis de estrogênio caem
após a menopausa, a ooforectomia ou a
insuficiência ovariana prematura,
verifica-se uma elevação acelerada nas
concentrações plasmáticas de colesterol e
de LDL, ao passo que os receptores de
LDL diminuem. As HDL não são muito
afetadas, e os níveis permanecem mais
elevados do que nos homens. Os níveis de
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lipoproteínas de densidade muito baixa e
de triglicerídeos também não são
relativamente afetados. Como os
distúrbios cardiovasculares são
responsáveis pela maioria dos casos fatais
nesse grupo etário, o risco desses
distúrbios constitui o principal fator
considerado no momento de decidir se a
terapia de “reposição” hormonal (TRH,
também denominada corretamente TH)
está ou não indicada e influencia a seleção
dos hormônios a serem administrados.
A terapia de reposição com estrogênio
tem um efeito benéfico sobre os lipídeos e
sobre as lipoproteínas circulantes.
Acreditava-se que esse efeito era
acompanhado de uma redução do infarto
do miocárdio em cerca de 50% e dos
acidentes vasculares encefálicos fatais em
até 40%.
Com efeito, parece haver um pequeno
aumento nos problemas cardiovasculares,
bem como no câncer de mama, em
mulheres que receberam terapia de
reposição. De qualquer modo, não há
nenhum aumento no risco de câncer de
mama se a terapia for iniciada
imediatamente após a menopausa ou nos
primeiros 7 anos, enquanto o risco
cardiovascular depende do grau de
aterosclerose no início da terapia.
A administração transdérmica ou
vaginal de estrogênio pode estar
associada a uma diminuição do risco
cardiovascular, visto que transpõe a
circulação hepática. As mulheres com
menopausa prematura devem receber
terapia hormonal. Em alguns estudos, foi
constatado um efeito protetor da terapia
de reposição com estrogênio contra a
doença de Alzheimer.
O tratamento ideal da paciente na
pós-menopausa exige uma cuidadosa
avaliação dos sintomas, além de
considerar a sua idade e a presença (ou
riscos) de doença cardiovascular,
osteoporose, câncer de mama e câncer
endometrial. Tendo em vista os efeitos dos
hormônios gonadais sobre cada um
desses distúrbios, as metas da terapia são
então definidas, e os riscos do tratamento
são avaliados e discutidos com a paciente.
Se a ocorrência de ondas de calor e
distúrbios do sono constituir a principal
indicação para a terapia, recomenda-se a
menor dose de estrogênio necessária à
produção de alívio sintomático. O
tratamento pode ser necessário apenas
durante um período limitado de tempo,
evitando o aumento do risco de câncer de
mama.
A função dos estrogênios na prevenção
e no tratamento da osteoporose foi
cuidadosamente estudada. A quantidade
de osso presente é máxima no adulto
jovem ativo na terceira década de vida e
começa a declinar com mais rapidez na
meia-idade em ambos os sexos. O
desenvolvimento de osteoporose também
depende da quantidade de osso presente
no início do processo, do aporte de
vitamina D e de cálcio e do grau de
atividade física. O risco de osteoporose é
maior em fumantes magras, brancas e
inativas, que apresentam baixa ingestão de
cálcio e forte história familiar de
osteoporose.
A depressão também constitui um
importante fator de risco para o
desenvolvimento de osteoporose nas
mulheres. Os estrogênios devem ser
utilizados na menor dose capaz de
produzir alívio dos sintomas. Nas mulheres
submetidas à histerectomia, é mais
conveniente prescrever estrogênio nos
primeiros 21 a 25 dias de cada mês. As
doses recomendadas são de 0,3 a 1,25
mg/dia de estrogênio conjugado ou 0,01 a
0,02 mg/dia de etinilestradiol. Foi
constatada uma eficiência máxima das
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doses situadas no meio dessas faixas para
impedir a diminuição da densidade óssea
que ocorre na menopausa.
Nessa perspectiva, é importante
começar o tratamento o mais cedo
possível após a menopausa, a fim de obter
um efeito máximo. Nessas pacientes e em
outras que não usam estrogênio, os
suplementos de cálcio são úteis para
elevar a ingestão diária total de cálcio para
1.500 mg. As pacientes com baixo risco de
desenvolvimento de osteoporose, que só
manifestam vaginite atrófica leve, podem
ser tratadas com preparações tópicas. A
via de aplicação vaginal também é útil no
tratamento dos sintomas do trato urinário
nessas pacientes.
Entretanto, é importante ter em mente
que, apesar de os estrogênios
administrados localmente escaparem do
efeito de primeira passagem (com
consequente redução de alguns efeitos
hepáticos indesejáveis), eles sofrem
absorção quase completa na circulação,
de maneira que essas preparações devem
ser administradas de modo cíclico.
Conforme assinalado anteriormente, a
administração de estrogênios está
associada a um risco aumentado de
carcinoma endometrial. A administração de
um agente progestacional com o
estrogênio impede o desenvolvimento de
hiperplasia endometrial e diminui bastante
o risco desse câncer.
Quando o estrogênio é administrado
nos primeiros 25 dias de cada mês, e
acrescenta-se a progestina
medroxiprogesterona (10 mg/dia) nos
últimos 10 a 14 dias, o risco é reduzido
apenas à metade daquele observado em
mulheres que não recebem terapia de
reposição hormonal. Com esse esquema,
algumas mulheres voltam a apresentar
sintomas durante o período em que o
estrogênio não é administrado. Nessas
pacientes, o estrogênio pode ser
administrado de modo contínuo. Se a
progestina produzir sedação ou outros
efeitos indesejáveis, a dose pode ser
reduzida para 2,5 a 5 mg nos últimos 10
dias de cada ciclo, com ligeiro aumento no
risco de hiperplasia endometrial. Em geral,
esses esquemas são acompanhados de
sangramento no final de cada ciclo.
Algumas mulheres apresentam enxaqueca
nos últimos dias do ciclo. O uso de um
esquema com estrogênio contínuo com
frequência evita a ocorrência de
enxaqueca.
As mulheres que relutam em aceitar o
sangramento cíclico associado à terapia
sequencial também podem considerar a
terapia contínua. A terapia diária com
0,625 mg de estrogênios equinos
conjugados e 2,5 a 5 mg de
medroxiprogesterona elimina o
sangramento cíclico, controla os sintomas
vasomotores, impede a atrofia genital,
mantém a densidade óssea e exibe um
perfil lipídico favorável, com pequena
diminuição nas concentrações de LDL e
aumento das HDL. Essas mulheres
apresentam atrofia endometrial na biópsia.
Em cerca da metade dessas
pacientes, verifica-se a ocorrência de
sangramento inesperado nos primeiros
meses de terapia. Ocorre amenorreia em
70 a 80% das mulheres após os primeiros
4 meses, e observa-se a sua persistência
na maioria dos casos. A principal
desvantagem da terapia contínua consiste
na necessidade de biópsia uterina se
ocorrer sangramento depois dos primeiros
meses.
Conforme assinalado anteriormente,
os estrogênios também podem ser
administrados por via vaginal ou
transdérmica. Quando administrados por
essas vias, não ocorre a sua passagem
pelo fígado na primeira circulação, de
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forma que a relação entre efeitos
hepáticos e periféricos é reduzida. Em
pacientes para as quais a terapia de
reposição com estrogênio está
contraindicada, como as que apresentam
tumores sensíveis ao estrogênio, pode-se
obter alívio dos sintomas vasomotores com
o uso de clonidina.
Outros usos
Os estrogênios associados a
progestinas podem ser utilizados para
suprimir a ovulação em pacientes com
dismenorreia refratária, ou a função
ovariana no tratamento do hirsutismo e da
amenorreia em decorrência da secreção
excessiva de androgênios pelo ovário.
Nessas circunstâncias, pode haver
necessidade de maior supressão epode
ser necessária a administração de
contraceptivos orais com 50 mcg de
estrogênio ou uma combinação de pílula
com baixo conteúdo de estrogênio com
supressão do GnRH.
● Efeitos colaterais
Foram relatados efeitos colaterais de
gravidade variável com o uso terapêutico
dos estrogênios. Muitos outros efeitos
relatados em associação ao uso de
contraceptivos hormonais podem estar
relacionados com o conteúdo de
estrogênio.
A terapia com estrogênio constitui uma
importante causa de sangramento uterino
pós-menopausa. Infelizmente, o
sangramento vaginal nesse período da
vida também pode decorrer de carcinoma
do endométrio. Para evitar qualquer
confusão, as pacientes devem ser tratadas
com a menor quantidade possível de
estrogênios.Outro efeito colateral discutido
é o câncer. A relação entre a terapia com
estrogênio e o câncer continua sendo
objeto de intensa investigação Embora não
se tenha demonstrado nenhum efeito
adverso da estrogenioterapia em curto
prazo sobre a incidência do câncer de
mama, pode ocorrer um pequeno aumento
na incidência desse tumor com a terapia
prolongada
É comum a ocorrência de náuseas e
hipersensibilidade das mamas, as quais
podem ser minimizadas com o uso da
menor dose efetiva de estrogênio. Ocorre
também hiperpigmentação. A
estrogenioterapia está associada a um
aumento na frequência de enxaqueca,
bem como de colestase, doença da
vesícula biliar e hipertensão.
➢ Contraindicações dos estrogênios
Os estrogênios não devem ser
administrados a pacientes com neoplasias
dependentes de estrogênio, como
carcinoma do endométrio, ou a pacientes
com carcinoma de mama ou com alto risco
de desenvolvê-lo. Seu uso deve ser
evitado em pacientes com sangramento
genital não diagnosticado, doença
hepática ou história de distúrbio
tromboembólico. Além disso, o uso de
esteroides deve ser evitado pelas
fumantes inveteradas
➢ Preparações e dosagens
Embora todos os estrogênios produzam
quase os mesmos efeitos hormonais, suas
potências variam entre os fármacos e
dependem da via de administração.
Conforme mencionado, o estradiol é o
estrogênio endógeno mais ativo, que
exibe maior afinidade com o receptor de
estrogênio. Todavia, seus metabólitos
estrona e estriol apresentam efeitos
uterinos fracos.
Na presença de determinado nível de
supressão das gonadotrofinas, as
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preparações orais de estrogênio exercem
mais efeito sobre os níveis circulantes de
CBG, de SHBG e de numerosas outras
proteínas hepáticas, inclusive
angiotensinogênio, do que as preparações
transdérmicas. A via de administração oral
possibilita a obtenção de maiores
concentrações do hormônio no fígado,
aumentando, assim, a síntese dessas
proteínas. Foram desenvolvidas
preparações transdérmicas para evitar
esse efeito. Quando administrado por via
transdérmica, o estradiol, na dose de 50 a
100 mcg, apresenta efeitos semelhantes
aos de uma dose de 0,625 a 1,25 mg de
estrogênios conjugados orais sobre as
concentrações de gonadotrofinas, o
endométrio e o epitélio vaginal. Além
disso, as preparações de estrogênio por
via transdérmica não aumentam de forma
significativa as concentrações do substrato
de renina, CGB e TBG e tampouco
produzem as alterações características nos
lipídeos séricos. As preparações orais
combinadas com 0,625 mg de estrogênios
conjugados e 2,5 mg de acetato de
medroxiprogesterona estão disponíveis
para terapia de reposição na menopausa.
Dispõe-se de comprimidos com 0,625 mg
de estrogênios conjugados e 5 mg de
acetato de medroxiprogesterona para uso
em combinação com estrogênios
conjugados de modo sequencial. Os
estrogênios isoladamente são
administrados nos dias 1 a 14, e a
combinação, nos dias 15 a 28.
PROGESTINAS
Progestinas naturais
➢ Progesterona
A progesterona é a progestina mais
importante nos seres humanos. Além de
exercer efeitos hormonais importantes, a
progesterona atua como precursor dos
estrogênios, androgênios e esteroides
adrenocorticais. É sintetizada nos ovários,
nos testículos e no córtex da suprarrenal, a
partir do colesterol circulante. Durante a
gravidez, a placenta também sintetiza e
libera grandes quantidades de
progesterona. No ovário, a progesterona é
produzida principalmente pelo corpo lúteo.
Os homens normais parecem secretar 1 a 5
mg de progesterona por dia, resultando
em níveis plasmáticos de cerca de 0,03
mcg/dL. O nível é apenas ligeiramente
maior na mulher durante a fase folicular do
ciclo, quando são secretados apenas
alguns miligramas de progesterona por
dia. Durante a fase lútea, os níveis
plasmáticos variam de 0,5 a mais de 2
mcg/dL (Figura 40-1). Os níveis plasmáticos
de progesterona aumentam ainda mais e
alcançam o seu valor máximo no terceiro
trimestre de gravidez.
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➢ Progestinas sintéticas
Foram sintetizados diversos compostos
progestacionais. Alguns são ativos quando
administrados por via oral. Não constituem
um grupo uniforme de compostos, e todos
diferem da progesterona em um ou mais
aspectos.
➢ Farmacocinética
A progesterona é absorvida com rapidez
após administração por qualquer via. A
meia-vida no plasma é de cerca de 5
minutos, e ocorre armazenamento
temporário de pequenas quantidades na
gordura corporal. A progesterona é quase
totalmente metabolizada em uma
passagem pelo fígado; por esse motivo, é
muito ineficaz quando se administra a
formulação habitual por via oral.
Entretanto, foram desenvolvidas
preparações de progesterona micronizada
por via oral em altas doses, que
proporcionam um efeito progestacional
adequado. No fígado, a progesterona é
metabolizada a pregnanediol e conjugada
com ácido glicurônico. É excretada na
urina como glicuronídeo de pregnanediol.
➢ Efeitos fisiológicos
● Mecanismo
O mecanismo de ação da progesterona –
descrito anteriormente de modo mais
detalhado – assemelha-se ao de outros
hormônios esteroides. As progestinas
penetram na célula e ligam-se a receptores
de progesterona que se encontram
distribuídos entre o núcleo e o citoplasma.
O complexo ligante-receptor liga-se a um
elemento de resposta da progesterona
(PRE), ativando a transcrição gênica.
● Efeitos da progesterona
A progesterona exerce pouco efeito
sobre o metabolismo das proteínas. O
hormônio estimula a atividade da
lipoproteína lipase e parece favorecer a
deposição de gordura. Os efeitos sobre o
metabolismo dos carboidratos são mais
pronunciados. A progesterona aumenta os
níveis basais de insulina e sua resposta à
glicose. Em geral, não há nenhuma
alteração manifesta na tolerância aos
carboidratos.
No fígado, a progesterona promove o
armazenamento de glicogênio,
possivelmente ao facilitar o efeito da
insulina. A progesterona também promove
a cetogênese. A progesterona pode
competir com a aldosterona pelo receptor
de mineralocorticoides do túbulo renal,
causando uma diminuição na reabsorção
de Na+. Esse processo leva à secreção
aumentada de aldosterona pelo córtex da
suprarrenal (p. ex., durante a gravidez). A
progesterona aumenta a temperatura
corporal nos seres humanos. O mecanismo
desse efeito não é conhecido; entretanto,
foi sugerida uma alteração dos centros
termorreguladores no hipotálamo. A
progesterona também altera a função dos
centros respiratórios.
A resposta ventilatória ao CO2 é
aumentada pela progesterona, porém as
progestinas sintéticas com um grupo etinil
não exercem efeitos respiratórios. Esse
efeito leva à diminuição mensurável da
Pco2 arterial e alveolar durante a gravidez,
bem como na fase lútea do ciclo
menstrual. A progesterona e os esteroides
relacionados também exercem efeitos
depressores e hipnóticos sobre o cérebro.
A progesterona é responsável pelo
desenvolvimento alvéolo-lobular do
aparelho secretor da mama. Participa
também no surto pré-ovulatório do LH e
induz a maturação e as alterações
secretoras do endométrio que são
observadas após a ovulação
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Usos clínicos
➢ Aplicações terapêuticas
Os hormônios gestacionais são
usados sobretudo na terapia de reposição
hormonal (ver anteriormente) e na
contracepção hormonal.. Além disso,
mostram-se úteisna produção de
supressão ovariana em longo prazo para
outras finalidades. Quando administrados
isoladamente em grandes doses por via
parenteral (p. ex., acetato de
medroxiprogesterona, 150 mg por via
intramuscular, a cada 90 dias), produzem
anovulação e amenorreia prolongadas.
Essa terapia tem sido utilizada no
tratamento da dismenorreia, da
endometriose e dos distúrbios
hemorrágicos, quando os estrogênios
estão contraindicados, bem como para
contracepção.
O principal problema associado a esse
esquema consiste no tempo prolongado
necessário para que haja retorno da
função ovulatória em algumas pacientes
após a interrupção da terapia. Não deve
ser utilizado em pacientes que planejam
gravidez em futuro próximo. Esquemas
semelhantes produzem alívio das ondas
de calor em algumas mulheres na
menopausa e podem ser utilizados se a
estrogenioterapia estiver contraindicada. O
acetato de medroxiprogesterona, na dose
de 10 a 20 mg por via oral, duas vezes por
semana – ou por via intramuscular, em
doses de 100 mg/m2 a cada 1 a 2 semanas
–, impede a menstruação, porém não
interrompe a maturação óssea acelerada
em crianças com puberdade precoce.
As progestinas não parecem
desempenhar nenhuma função no
tratamento da ameaça de aborto ou aborto
habitual. Os primeiros relatos sobre a
utilidade desses fármacos resultaram da
pressuposição não fundamentada de que,
depois de vários abortos, a probabilidade
de novos abortos ultrapassava 90%.
Quando foram administrados agentes
progestacionais às pacientes com abortos
anteriores, obteve-se uma taxa de
salvamento de 80%. Hoje, sabe-se que
pacientes semelhantes só abortam 20%
das vezes, mesmo quando não tratadas.
Por outro lado, a progesterona foi
administrada de modo experimental para
retardar o trabalho de parto prematuro,
com resultados alentadores.
A progesterona e a
medroxiprogesterona têm sido usadas no
tratamento de mulheres com dificuldade
em conceber e que apresentam elevação
lenta da temperatura corporal basal. Não
há evidências convincentes da efetividade
desse tratamento. Foram utilizadas
preparações de progesterona e de
medroxiprogesterona no tratamento da
síndrome pré-menstrual. Os estudos
controlados não confirmaram a eficiência
dessa terapia, exceto quando foram
administradas doses suficientes para
suprimir a ovulação.
➢ Usos diagnósticos
A progesterona pode ser utilizada como
teste de secreção de estrogênio. A
administração de progesterona, em uma
dose de 150 mg/dia, ou de
medroxiprogesterona, 10 mg/dia, durante 5
a 7 dias, é seguida de sangramento por
suspensão em pacientes com amenorreia,
apenas quando o endométrio foi
estimulado por estrogênios. Pode-se
administrar uma associação de estrogênio
e progestina para avaliar a
responsabilidade do endométrio em
pacientes com amenorreia.
Contraindicações, precauções e efeitos
colaterais Os estudos realizados com
compostos progestacionais apenas e com
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contraceptivos orais de associação
indicam que a progestina nesses fármacos
pode aumentar a pressão arterial em
algumas pacientes.
As progestinas mais androgênicas
também reduzem os níveis plasmáticos de
HDL nas mulheres. Dois estudos recentes
sugerem que a terapia de reposição
combinada de progestina e estrogênio
para mulheres na pós-menopausa pode
aumentar de forma significativa o risco de
câncer de mama, em comparação com o
risco observado em mulheres que só usam
estrogênio. Esses achados necessitam de
cuidadoso exame e, se forem confirmados,
deverão levar a mudanças importantes na
prática de reposição hormonal na
pós-menopausa.
CONTRACEPÇÃO HORMONAL
(CONTRACEPTIVOS ORAIS,
PARENTERAIS E IMPLANTADOS)
➢ Efeitos farmacológicos
● Mecanismo de ação
As associações de estrogênios e
progestinas exercem seu efeito
contraceptivo, em grande parte, pela
inibição seletiva da função hipofisária,
resultando em inibição da ovulação. Os
fármacos associados também produzem
uma alteração no muco cervical, no
endométrio uterino e na motilidade e
secreção das tubas uterinas, diminuindo a
probabilidade de concepção e
implantação. O uso contínuo de
progestinas como única medicação nem
sempre inibe a ovulação. Por conseguinte,
os outros fatores mencionados
desempenham uma importante função na
prevenção da gravidez quando esses
agentes são utilizados.
● Efeitos sobre o ovário
O uso crônico de agentes
associados deprime a função ovariana. O
desenvolvimento folicular é mínimo, e os
corpos lúteos, os folículos maiores, o
edema do estroma e outras características
morfológicas, normalmente observadas em
mulheres que ovulam, estão ausentes. Em
geral, os ovários tornam-se menores,
mesmo quando aumentados antes da
terapia. A maioria das pacientes volta a ter
um padrão menstrual normal quando esses
fármacos são suspensos. Cerca de 75%
ovulam no primeiro ciclo após o
tratamento, e 97% no terceiro ciclo após o
tratamento. Cerca de 2% das pacientes
permanecem amenorreicas por períodos
de até vários anos após a interrupção do
tratamento. Os achados citológicos nos
esfregaços vaginais variam, dependendo
da preparação utilizada. Entretanto, com
quase todos os fármacos associados,
verifica-se um baixo índice de maturação,
devido à presença de agentes
progestacionais.
● Efeitos sobre o útero
Após uso prolongado, o colo do útero
pode sofrer certo grau de hipertrofia, com
formação de pólipos. São também
observados efeitos significativos sobre o
muco cervical, tornando-o semelhante ao
muco da pós-ovulação, isto é, mais
espesso e menos copioso. Os agentes
contendo ambos estrogênios e
progestinas produzem alterações
morfológicas e bioquímicas adicionais no
estroma endometrial sob a influência da
progestina, que também estimula a
secreção glandular durante a fase lútea.
Os fármacos que contêm “19-nor”
progestinas – particularmente aqueles com
as menores quantidades de estrogênio –
tendem a provocar atrofia glandular e, em
geral, menos sangramento.
● Efeitos sobre a mama
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Ocorre estimulação das mamas na maioria
das pacientes que usam agentes com
estrogênio. Em geral, observa-se um certo
aumento de tamanho. A administração de
estrogênios e de associações de
estrogênios e progestinas tende a suprimir
a lactação. Quando as doses são
pequenas, os efeitos sobre a
amamentação não são observados. Os
estudos realizados sobre a transferência
dos contraceptivos orais para o leite
materno sugere que apenas pequenas
quantidades desses compostos passam
para o leite, não sendo consideradas
significativas.
Usos clínicos
Elas são especialmente embaladas
para facilitar a sua administração. Em geral,
essas preparações são muito efetivas;
quando esses agentes são administrados
de acordo com as instruções, o risco de
contracepção é muito pequeno. A taxa de
gravidez com os agentes de associação é
estimada em cerca de 5 a 12 por 100
mulheres- -ano de risco. (Em condições de
adesão perfeita da paciente, a taxa de
gravidez deve ser de 0,5 a 1 por 100
mulheres-ano.)
Foi observada a ocorrência de falha
contraceptiva em algumas pacientes
quando uma ou mais doses foram
omitidas, quando também utilizaram
fenitoína (que pode aumentar o
catabolismo dos compostos), ou nos casos
em que usaram antibióticos que alteram o
ciclo êntero-hepático dos metabólitos. As
progestinas e os estrogênios também são
úteis no tratamento da endometriose.
Quando o principal sintoma consiste em
dismenorreia grave, a supressão da
ovulação com estrogênio isoladamente
pode ser acompanhada de períodos sem
dor.
Todavia, na maioria das pacientes,
essa abordagem é inadequada. A
administração em longo prazo de grandes
doses de progestinas ou associações de
progestinas e estrogênios impede a
eliminação periódica do tecido endometrial
e, em alguns casos, leva ao
desenvolvimento de fibrose endometrial e
impede a reativação de implantes por
períodos prolongados de tempo. A
exemplo da maioria das preparações
hormonais, muitos dos efeitos indesejáveis
consistem em ações fisiológicas ou
farmacológicas, que são questionáveis
apenas por não serem pertinentes à
situação para a qual estão sendousadas.
Por conseguinte, deve-se escolher o
produto que contém as menores
quantidades efetivas de hormônios.
➢ Contraindicações e precauções
Esses fármacos estão contraindicados
para pacientes com tromboflebite,
fenômenos tromboembólicos, bem como
distúrbios cardiovasculares e vasculares
cerebrais ou história pregressa desses
distúrbios. Os contraceptivos orais não
devem ser utilizados no tratamento do
sangramento vaginal, quando a causa não
é conhecida.
Seu uso deve ser evitado em pacientes
com tumores de mama suspeitos ou
diagnosticados ou com outras neoplasias
dependentes de estrogênio. Como essas
preparações têm produzido um
agravamento dos distúrbios preexistentes,
devem ser evitadas ou usadas com cautela
em pacientes com doença hepática, asma,
eczema, enxaqueca, diabetes, hipertensão,
neurite óptica, neurite retrobulbar ou
distúrbios convulsivos. Os contraceptivos
orais podem provocar edema; por esse
motivo, devem ser utilizados com muita
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cautela em pacientes com insuficiência
cardíaca ou nas quais o edema é
indesejável ou perigoso.
Os estrogênios podem aumentar a
velocidade de crescimento de fibroides.
Por conseguinte, para mulheres portadoras
desses tumores, devem-se escolher
agentes com as menores quantidades de
estrogênio e as progestinas mais
androgênicas. O uso de agentes
progestacionais isoladamente para
contracepção pode ser de particular
utilidade nesses pacientes. Esses fármacos
estão contraindicados para adolescentes
nas quais o fechamento das epífises não
está completo.