Farmacologia do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal

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Aula de farmacologia ministrada por: G. Gonçalves 
Digitada por: Lara Nepomuceno 71C FCMMG 
Sistema endócrino como regulador e integrador das funções corporais 
• O sistema endócrino é o principal mecanismo pelo qual o corpo se relaciona entre suas 
partes, isso só é possível devido a células extremamente especializadas, sendo que esses 
mecanismos tão desenvolvidos levam a homeostasia celular e do corpo como um todo. 
• As células comunicam-se entre si de forma intercelular, para-celular e o sistema 
endócrino é um centro regulador dessas ações individuais, fazendo um controle das 
funções corporais 
• A regulação é alcançada por meio do controle das funções celulares, desencadeadas por 
ação de hormônios dentro dessas células, atuando em três grandes níveis, que regulam 
as mais diversas ações do corpo 
 
• Através dessas ações hormonais é que o sistema endócrino exerce sua função 
• Os distúrbios endócrinos vão muito mais além do que uma redução ou excesso hormonal, 
exemplo: o hipo ou hipertireoidismo vão ocorrer quando a quantidade de hormônio é 
inapropriada para aquele momento e para a demanda, sendo que essa variação do 
fisiológico irá levar a danos. Além disso, outra possibilidade é quando os tecidos 
respondem de forma inapropriada aos hormônios como a resistência à insulina. 
• Entre as alterações que podem surgir da expressão ou atividade anormal de qualquer um 
dos componentes da via de transdução de sinal temos: 
o Alteração na conformação hormonal. 
o Alteração de estrutura e da atividade do receptor. 
o Alteração de segundos mensageiros. 
o Alteração nos níveis das proteínas efetoras intracelulares 
Anatomia funcional da adeno e neurohipófise 
• Temos duas porções hipofisárias (adeno e neuro) que ficam localizadas no osso esfenoide 
(na sela túrcica), os dois lobos estão em comunicação direta com o hipotálamo, localizado 
na porção superior. Essa comunicação é mantida através da haste neuro-hipofisária, com 
a passagem de vasos e de estruturas neuronais importantes para a comunicação com a 
neurohipófise 
Molecular
• Trasncrição gênica 
• Síntese e degradação de 
proteínas 
• Atividade enzimática 
• Conformação proteíca 
• Interação proteína: 
proteína 
Organismo
• Balanço iônico e fluido 
• Balanço energético 
• Relação com o ambiente 
(termoregulação) 
• Crescimento e 
desenvolvimento
• Reprodução 
Celular 
• Divisão celular 
• Diferenciação 
• Morte (apoptose) 
• Motilidade
• Secreção 
• Captação de nutrientes
 
• A histologia das estrutura encontrada na neuro e adeno hipófise são bem diferentes, como 
observadas na imagens abaixo: 
o Hipófise anterior (adeno) → presença de somatotrofos e lactotrofos, presença de 
tireotrofos, gonadotrofos e corticotrofos. Nas imagens percebemos uma diferença 
de coloração entre essas células, sendo que os somatotrofos e lactotrofos são 
acidófilos, diferente dos tireotrofos, gonadotrofos e corticotrofos que são basófilos. 
▪ Somatotrofos → GH 
▪ Lactotrofos → Prolactina 
▪ Tireotrofosos → TSH 
▪ Gonadodotrofos → LH e FSH 
▪ Corticotrofos → ACTH 
o Hipófise posterior → Temos os corpos de Hering. Presença de tecido nervoso não 
mielinizado 
 
Hipotálamo 
• O Hipotálamo é anatomicamente organizado para realizar o controle secreção 
hipofisária, recebendo aferências de todo o corpo. 
• Há uma diferença no controle hipotâmico sobre a hipófise anterior e posterior: 
o Anterior → controle por meio de hormônios liberadores ou inibidores produzidos 
no hipotálamo, sendo que são guiados por vasos sanguíneos da região (sistema 
porta) 
o Posterior → Controle realizado por origem neuronal que tem origem 
hipotalâmica 
• Relação hipotálamo-hipófise (vermelho = inibição; verde = estímulo) 
Estímulo 
hipotâmico 
Hormônio 
hipofisário 
órgãos-alvos Principal resposta fisiológica 
GnRH FSH e LH Ovários e 
testículo 
Produção de estrogênio e progesterona 
em mulheres 
Produção de testosterona em homens 
GnRH 
Somatostatina 
GH Fígado Liberação de fatores de crescimento 
(linear) ósseo e muscular 
TRH 
Dopamina 
Somatostatina 
TSH Mamas Função de estimular a lactogênese 
TRH 
Somatostatina 
TSH Tireoide Liberação de T4 e T3 (regulação 
metabólica) 
CRH ACTH Córtex da 
suprarrenal 
Produção de cortisol e androgênios 
 
Regulação da secreção de hormônios 
• A secreção hormonal não se da de forma constante, sendo que quando as células alvos 
são atingidas pelos hormônios e atingem a produção necessária para as necessidades 
fisiológicas mandam sinais inibitórios, que normalmente atingem as regiões centrais da 
liberação hormonal, que nesse caso de estudo seriam a hipófise e hipotálamo 
• Quando o feedback negativo atinge o hipotálamo é de alça longa e quando incide sobre a 
hipófise temos o de alça curta 
Eixo-hipotálamo-hipófise- Gonadal 
• Hipotálamo leva a liberação do GnRh → 
atua sobre os gonadotróficos → aumenta a 
síntese e produção → aumento do FSH e LH 
→ atingido os órgãos alvos: 
o Testículos: Aumento da produção de 
testosterona e inibina, sendo que 
juntos realizam feedback negativo de 
alça curta, diminuido a secreção de 
FSH e LH 
o Ovário: Aumento do estradiol e 
inibina, sendo que em condições fora 
do período ovulátorio realiza uma 
inibição. Porém na fase de ovulação o 
aumento de estradiol aumenta a 
liberação de LH (no final da fase 
folicular), sendo um feedback 
positivo. 
Mecanismo de ação do GnRH 
• O receptor de GnRH é acoplado a proteína G, sendo que a ativação do receptor leva a 
aumento do AMPc e do diacilglicero: 
o Aumento do AMPc mediado pelo diacilglicerol leva a ativação da proteína quinase 
A (PKA), sendo que ativa receptores canais para cálcio → o cálcio entra dentro da 
célula ativando receptores reticulares que permitem a liberação de cálcio → o 
aumento de cálcio é responsável pela liberação de hormônios da hipófise anterior 
→ Via de sinalização mediada por receptor metabotrófico 
Ovário 
• Uma vez que os hormônios são liberados na adenohipófise temos um mecanismo de ação 
ocorrendo dentro das células ovarianas para termos a ação fisiológica do FSH e LH 
• Os receptores se ligam e são ativados pelos hormônios nas células da membrana tecais 
quanto nas células da granulosa (LH tem ação principal nas células tecais e o FSH nas 
células da granulosa) 
 
o LH → AMpc → PKA → (célula tecal) conversão do colesterol a andrógenos 
(androstenediona e testosterona) → atravessam as membranas e conseguem ter 
acesso direto e tem ação no meio intracelular das células da granulosa com 
liberação de progesterona e de outros hormônios derivados dos andrógenos 
produzidos nas células tecais. 
o FSH → receptores → proteína G estimulatória → AMPc → PKA → conversão do 
colesterol a andrógenos 
• No final das contas teremos a ativação da transcrição de genes de fatores responsáveis 
pela esteroidogênese (estrogênios e androgênios) 
Mecanismo da ação do FSH e LH nas células de Leydig 
• O LH estimula a entrada de colesterol e estimula a enzima colesterol desmolase → esse 
efeito leva a maior produção da testosterona → tem acesso ao meio intracelular das 
células de sertoli → modulação gênica de fatores relacionados a produção de testosterona 
e fatores relacionados a maturação dos gametas masculinos 
• FSH → células de sertoli → aumento o AMPc e PKA → junto com a testosterona a PKA 
aumenta a ativação do creb estimulando a transcrição de genes relacionados a maturação 
de gametas 
• Destaque: Tanto LH quanto FSH tem efeito direto sobre o AMPc aumentando a entrada 
de colesterol dentro da mitocôndria e a produção de testosterona e da atividade da 
colesterol desmolase que tem ação final nos genes de maturação dos gametas 
Efeitos fisiológicos da testosterona 
• Efeito importante na estimulação das células de sertoli nos túbulos seminíferos levando 
a produção de fatores de crescimento para a espermatogênese 
• Atua nas célulasde Leydig promovendo a síntese de testosterona, que é essencial para o 
desenvolvimento de caracteres secundários e para o crescimento ósseo na fase da infância 
e adolescência 
• Na vida adulta a testosterona induz a alterações fisiológicas e comportamentais 
essências para a produção de espermatozoide e para o encontro dos gametas 
Fisiopatologia do eixo GnRh/gonadotrofinas (Lh e FSH) 
Deficiência 
• Hipogonadismo central ou periférico 
o Masculino → origem central ou periférica 
o A redução da síntese hormonal resulta em um hipoandrogenismo sendo que essa 
deficiência leva a manifestações clínica, podendo resultar até no impedimento da 
sexualidade e da fertilidade 
o Impacto na qualidade de vida sendo que isso leva a uma necessidade terapêutica 
o Quando ocorre antes da puberdade inibe o aparecimento de caracteres secundários 
e do crescimento. 
o Em mulheres quando ocorre na vida adulta pode resultar em infertilidade, perda 
de libido e ondas de calor → hot flash 
o Em homens adultos temos a perda de libido, infertilidade, fraqueza, perda de 
massa muscular, redução dos caracteres sexuais secundários e consequentemente 
tem associação com maior prevalência e depressão 
• Mais comuns do que o caso de excesso 
Produção excessiva 
• Hiperganodismo a puberdade precoce é a maior complicação → crescimento acelerado e 
aparecimento de pelos pubianos de forma precoce, nas mulheres pode ter 
desenvolvimento mamário e em homens aumento dos testículos 
• Comprovado por radiografia determinado idades ósseas, dosagens hormonais e 
ultrassonografia de pelve 
• Em algumas situações temos suspeita de tumor, sendo necessário TC, pet-scan 
 Farmacologia 
• Os fármacos usados para o tratamento os distúrbios desse eixo são os antagonista e 
agonistas dos receptores de GnRH, → inibindo a secreção de gonadotrofinas 
• Análogos de GnRH → mimetizam a ação das gonadotrofinas sendo fármacos sintéticos 
que aumentam a secreção de gonadotrofina 
Antagonistas dos receptores de GnRH 
• Cetrorrelix → estimulação ovariana controlada → prevenção de ovulação prematura do 
indivíduo 
o Ação de inibição da secreção de LH e FSH de forma dose dependente → permite a 
coleta do ovócito em um momento oportuno, sendo prescrito em doses controladas 
e permite que o profissional que trabalhe com FIV sabe o dia que terá o ovócito 
estará disponível 
o Administração subcutâneo 
o Boa biodisponibilidade até 85% 
o Depuração por via renal (principalmente) 
o Reações adversas → irritação leve da pele (eritema e prurido com risco de síndrome 
de hiper estimulação ovariana, porém é mais comum quando a mulher tem que 
realizar várias vezes 
o Não tem evidência de interação medicamentosa 
• Ganirrelix 
o Usado para evitar o aumento precoce do LH, dessa forma previne a ovulação 
prematura 
o Quando você tem impedimento da ovulação prematura temos uma facilitação da 
FIV já que conseguimos programar o dia para a coleta do ovócito 
o Reações adversas mais comuns: cefaleia, náuseas e mal-estar 
• Cetrorrelix é a primeira escolha já que tem menos efeitos adversos 
Agonistas do receptores de GnRH 
LEUPROLIDA: 
• Usada no tratamento paliativo de Ca de próstata; mioma uterino; endometriose; 
puberdade precoce e ca de mama avançada + tamoxifeno 
• Via subcutânea, formando um depósito e distribuída de forma lenta 
• Ligação a proteína plasmática moderada → 43-49% 
• Eliminação via renal (principalmente 
• Reações adversas: Alteração de peso, redução ou aumento de libido e de cefaleia 
(sintomas variáveis. Nos homens pode causar aumento do tumor prostático, sendo que a 
redução vem com uso prolongado 
• Poucas interações medicamentosas documentadas, já que metabolizado por uma 
peptidase e não por enzimas do citocromo p450 
GOSSERELINA: 
• Usado no tratamento de Ca de próstata e de mama; endometriose e proteção da falência 
ovariana durante a quimioterapia 
• Administração por via subcutânea 
• Efeitos colaterais: Hipogonadismo (redução da libido, sintomas vasomotores, hot flashes, 
insônia e atrofia urogenital. Menos comum: cefaléia, depressão, mialgia e fadiga 
• Interações medicamentosas: Medicamentos que aumentam o intervalo do segmento QT 
na despolarização cardíaca, devendo ser evitados já que a própria gosserelina tem esse 
efeito no coração também 
NAFARRELINA 
• Usada para o tratamento de endometriose, leiomioma uterino, indução da ovulação para 
a fertilização 
• Reações adversas: Aumento transitório da endometriose e dos distúrbios relacionados 
aos níveis hormonais (redução do libido, presença de fogachos, cefalia, insônia) 
• Interação medicamentosa: Uso concomitante com descongestionantes nasais, sendo que 
temos a redução da eficácia do medicamento. 
• O alcoolismo e o tabagismos associados ao uso desse medicamento irá exacerbar sua ação 
na redução da densidade mineral óssea → É importante destacar que a escolha desses 
fármacos se da devido a uma condição clínica, por exemplo pacientes com osteoporose são 
contraindicados a usar esse medicamento 
TRIPTORRELINA 
• Usada no tratamento de Ca de próstata endometriose, puberdade precoce, leiomioma 
uterino e nas técnicas de FIV (previne os picos de LH) 
• As reações adversas mais comuns são: hipertensão, fogachos, aumento de ureia e dor 
óssea e a queda de hemoglobina. Uso cauteloso quando a contagem de folículo ovariano 
for igual ou superior a 10, já que nesses casos pode levar a síndrome de hiperestimulação 
ovariana 
• Interações medicamentosas: Uso de fármacos que aumentam os níveis de prolactina 
como: metoclopramida, fenotiazínicos, butirofenona, antidepressivos tricíclicos e também 
dos inibidores da MAO 
Análogos da gonadotrofina 
ALFACORIFOLITROPINA 
• Glicoproteína análoga ao FSH, produzido a partir da técnica de DNA recombinante e não 
tem atividade intrínseca de LH ou gonadotrofina coriônica humana 
• Reações adversas: síndrome da hiperestimulação ovariana, dor pélvica, cefaléia, náuseas 
e mastalgia. 
• O uso é contraindicado na presença de tumores ovarianos, uterinos, mamários e de nível 
central (hipotalâmico ou hipofisário) por ser um hormônio de estimução trófica dessas 
regiões, além de ser contraindicado em casos de sangramento vaginal atípicos, cistos 
ovarianos e contagem de folículos ovarianos maior do que 20 devido ao maior risco de 
levar a síndrome da hiperestimulação ovariana 
• Interação medicamentosas: Não existe relato na literatura 
UROFOLITROPINA 
• É o FSH purificado obtido da urina de mulheres na pós-menopausa, NÃO sendo feito pela 
técnica de DNA recombinante. 
• Uso terapêutico: Estimulação do crescimento e desenvolvimento dos folículos ovarianos 
e esteroides gonadais, normalmente o tratamento é seguido pela administração de hCG 
para induzir a maturação final do folículo e induzir a ovulação 
• Reações adversas: Presença de cefaleia, dores abdominais 
• Interações medicamentosas: Uso concomitante com o citrato de clomifeno que é um 
agente não esteroide, nesse uso concomitante pode haver aumento da resposta folicular 
e isso resulta na síndrome de hiperestimulação ovariana 
• Uso cuidadoso, sempre em baixas doses, sendo que essas mulheres tem que ter a resposta 
ovariana monitorada de forma continuada e individualmente 
Anticoncepcionais 
• Existem dois tipos: 
o Combinações de um estrógeno com uma progesterona (pílula combinada) → Na 
cartela temos 21 pílulas com essa combinação, sendo que é incida no primeiro dia 
da menstruação e no final dos 21 dias é feito uma pausa de 7 dias para que a 
mulher menstrue. No 8 dia é iniciado uma nova cartela 
o Somente progesterona (pílula apenas com progesterona) → uso sem interrupções, 
não há processo de descamação endometrial 
• São metabolizados pelo citocromo p450, podendo ter interação com os fármacos que tem 
o metabolismo por esse complexo. Aumento na depuração pode resultar em falha do 
contraceptivo. 
o Fármacos que induzem op450: rifampicina, rifabutina, carbamazepina e fenitoína 
Combinados 
• Gerações 
o 1 → estradiol + progesterona 
o 2 → etinilestradiol ou mestranol + norestisterona, levogestrel, etinodiol 
o 3 → etinilestradiol ou mestranol + desogestrel ou gestodeno 
• Usados mundialmente 
• A maioria dos fármacos usa o etinilestradional, em combinação com um dos 
progestagenos 
• Tipos: 
o Monofásicos → contém uma quantidade fixa de estrógeno em todas as pílulas 
o Bifásica → contém pílulas com quantidades diferentes de hormônios, reproduzindo 
as razões de estrógeno e progesterona, sendo que normalmente vem com cores 
diferentes para auxiliar 
• possui de forma geral eficácia de até 99,9% dependendo do controle e uso correto 
• Ao indicar um contraceptivo deve-se avaliar: potência, ação androgênica, impacto no 
metabolismo de lipoproteínas e risco de tromboembolia 
OUTRAS FORMULAÇÕES 
• Reparação transdérmica de etinilestradiol e de norelgestromina que é o metabólito ativo 
do norgestimato (aplicação semanal na nádega, abdomem, parte superior do tronco ou do 
braço), sendo administrado nas primeira três semanas consecutivas do ciclo, seguido por 
uma semana sem o adesivo 
• Anel vaginal → contém etinilestradiol e etonogestrel (metabólito ativo do desogestrel) 
que é usado em esquema parecido com o anterior 
MECANISMO DE AÇÃO 
• Diminuem os níveis plasmáticos de FSH e LH, anulando o pico de LH na metade do ciclo, 
impedindo a ovulação 
• Níveis de estreróides endógenos ficam reduzidos sendo que não há ovulação, 
• A combinação reduz de forma sinérgica os níveis plasmáticos de gonadotrofina e inibe a 
ovulação de maneira mais consistente do que de forma isolada 
o Obs.: As pílulas de progesterona e os implantes de levonorgestrel são eficazes, 
porém só bloqueiam a ovulação em 60%-80% dos ciclos. Mas deve-se lembrar que 
eles tem outras ações como: aumentam o muco cervical, reduzindo a penetração do 
espermatozoide e as alterações endometriais comprometem a ovulação 
EFEITOS ADVERSOS 
• Doses baixa em pacientes sem fatores de risco são muito pequenos, tendo até mesmo 
efeitos benéficos 
• Efeitos cardiovasculares (mulheres não fumantes, diabéticas e HAS) não a aumento 
significativo de IAM ou AVC 
• Aumento de tromboembolismo venoso principalmente em mulheres fumantes ou com 
fatores de risco 
• Transdérmicos: exposição mais elevada ao estrógeno aumentando o risco de 
tromboembolismo venoso 
• Risco de tumores: aumenta em cerca de 2x câncer cervical em pacientes com uso de mais 
de 5 anos e com infecção por HPV, em outros o risco é bem atenuado 
• Mais comuns: ganho de peso, retenção de fluido ou efeito anabólico, porém muito 
particulares para cada mulher 
• Náuseas, rubor, tontura, depressão e irritabilidade 
• Mudanças na pele (acne, e ou aumento da pigmentação) 
• Amenorreia com duração variável após a ingestão da pílula o mais comum é que voltem 
a ocorrer após algumas semanas 
CONSIDERAÇÕES CLÍNICAS 
• Risco de câncer é afetado? Ovariano e endometrial é reduzido 
• A pressão sanguínea aumenta? Aumento acentuado em pequena parcela das mulheres, 
está associado ao aumento do angiotensinogênio, por isso deve ser monitorada, mesmo 
nas situações aonde a mulher não apresenta outras queixas, em caso de alteração 
devemos mudar o anticoncepcional 
Outros esquemas 
• Contracepção pós coito (levonorgestel) → emergencial 
o Duas preparações 
o AS doses devem ser tomadas 72h após a relação sexual e a segunda dose deve ser 
seguida de 12h após a primeira dose 
o Eficácia reduzida em relação as pílulas combinadas 
o 60-80% de eficácia 
• Contracepção de ação prolongada só com progesterona 
o Medroxiprogesterona via IM 
o Levonorgestel implantando subcutaneamente 
o Sistema intrauterina impregnado com levonorgestrel 
o Indicado para mulheres na qual a exposição ao estrógeno teria algum prejuízo 
Esteroides anabolizantes 
• Na síntese desses hormônios o colesterol é essencial 
• Finasterida → inibe a 5alfa-redutase, inibindo a produção de di-hidrotestosterona 
• Anastrozol → inibição da aromatase, inibindo a produção de estradiol 
Uso clínico dos andrógenos e antiandrógenos 
• Andrógenos (preparações de testosterona) como reposição hormonal 
o Hipoganadismo masculino devido a doenças hipofisárias ou testiculares, isso leva 
a um prejuízo na qualidade de vida 
• Os antiandrógenos (flutamida, ciproterona) são usados como parte do tratamento do 
câncer prostático 
o Os inibidores da 5alfa redutase (finasterida) são usados na hiperplasia prostática 
benigna → forma de controle do volume prostático 
Anabolizantes e riscos à saúde (nandrolona) 
• Diminuição eventual da liberação de gonadotrofina 
• Infertilidade masculina 
• Retenção de sal e água – edema 
• Adenocarcinoma do fígado 
• Prejudicam o crescimento em crianças (via fusão prematura das epífises) 
• Causam acne e levam à masculinização em meninas