1 Neuropsicofarmacologia e neuroquímica

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Neuropsicofarmacologia e neuroquímica: 
 Sistema nervoso central: dividido em autônomo (involuntário) e somático (voluntário). 
 
 Farmacologia do SNC: 
 Dor (principal queixa de pacientes) – fármacos mais prescritos: insônia (60 milhões), 
Enxaqueca (40 milhões), Depressão (20 milhões), Transtornos de ansiedade (19 milhões), 
Alzheimer (4 milhões), Esquizofrenia (3 milhões), Acidente vascular cerebral (3 milhões) 
Danos cerebrais, (2,5 milhões), e Parkinson (1,5 milhões). 
 Os psicoativos foram um dos primeiros grupos de fármacos a serem descobertos pela 
humanidade (ópio, café); São as substâncias mais utilizadas sem prescrição (uso “recreativo”; 
pode causar dependência); O mecanismo de ação nem sempre é bem entendido, devido a 
complexidade das interações no SNC. 
 
 Efeito terapêutico dos fármacos centrais: Redes neuronais complexas (“tudo pode acontecer”; 
neurônios, Interneuronios e células da glia realizando coisas não muito conhecidas ainda; redes 
neuronais com processos complexos). Efeito celular e bioquímico (mecanismo de ação do 
fármaco; relacionado à 1ª resposta) é diferente do efeito funcional e comportamental (resposta 
do fármaco). O efeito farmacológico (1ª resposta) desencadeia efeito adaptativo (2ª resposta; 
alterações no SNC induzidas pelo fármaco). Quando se pensa em mecanismo farmacológico, é só 
a “ponta do iceberg”, e o que ocasionará no corpo é muito mais complexo (relações adaptativas). 
 
 Neurociência e SNC: É uma ciência que deve ser integrada; O sistema nervoso ainda é um 
mistério, com Técnicas de imagem refinadas, Projeto genoma (expressão de proteínas em regiões 
específicas e maior ideia de como funcionam as coisas), Optogenética (mecanismos 
neurofisiológicos em animais), Projeto conectoma (origem do projeto proteoma; leva em conta 
expressão de proteínas em locais específicos do SNC e mapeamento de conexões do cérebro), 
entre outros. 
 
 Aspectos básicos dos fármacos de ação central: Principais alvos terapêuticos são Enzimas (2, 4, 7; 
enzima para síntese e metabolismo de neurotransmissor, além de presentes na sinapse e 
responsáveis pela degradação), Transportadores ou recaptadores (6; preferencialmente na 
membrana pré-sináptica), e Receptores (8; Metabotrópicos [receptor acoplado à proteína G], 
Ionotrópicos [canais iônicos], Enzimáticos, Nucleares [alvos proteicos intracelulares]). 
 
 Proteínas de membrana como alvos: dependentes de ligante (Na+, Ca++, K+, Cl-) ou 
dependentes de voltagem (Na+, K+, Ca++). Proteína trans-membrana frente a um ligante 
(agonista) faz com que a parte alfa e beta-gama desencadeie efeitos atuando em canais 
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iônicos ou cascatas intra-celulares. Receptores acoplados à proteína G ampliam a ativação 
(um receptor ativa várias proteínas G que ativam várias enzimas o que pode desencadear 
várias respostas). Receptores acoplados à proteína G são divididos em Gs (estimulatório), Gq 
e Gi (inibitório). 
 
 Modulação temporal do SNC: fármacos podem atuar por mecanismos mais lentos, o que não 
é totalmente compreendido ainda. 
 
 
 Classificação: 
 Depressores do SNC: ansiolíticos e sedativos (hipnóticos; induzem sono e reduzem a 
ansiedade; ex. midazolam), antipsicóticos/neurolépticos/tranquilizantes maiores (aliviam 
sintimas da esquizofrenia; ex. haloperidol e clozapina), antiepilépticos/anticonvulsivantes 
(reduzem a excitabilidade), analgésicos opióides (controle da dor; ex. morfina, fentanil), 
anestésicos (ex. propoflo, halotano, quetamina, lidocaína). 
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 Estimulantes do SNC: estimulantes psicomotores (induzem estados de alerta e euforia; ex. 
nicotina, cafeína, anfetamina, cocaína), antiparkinsonianos (melhoram o controle motor; ex. 
levodopa), antidepressivos (aliviam sintomas de depressão; ex. fluoxetina e imipramina), 
nootrópicos (melhoram a memória e o desempenho cognitivo; ex. rivastigmina e ampacinas). 
 “Perturbadores” do SNC: drogas psicomiméticas/alucinógenas (causam distúrbios na 
percepção e comportamento; ex. LSD, ecstasy). 
 
 Neurotrasmissores clássicos: 
 
 Requisitos de um neurotransmissor (típico/clássico): 1. Mecanismos de síntese e 
armazenamento no neurônio pré-sináptico; 2. Liberado por exocitose em resposta de 
potencial de ação; 3. Produzir efeitos pela ação em receptors/alvos próprios no neurônio pós-
sináptico; 4. Mecanismos de inativação (recaptação, remoção ou metabolização). Principais: 
- Aminoácidos – Glutamato; – Aspartato; – Ácido γ-aminobutírico (GABA); – Glicina. 
- Aminas biogênicas – Noradrenalina (Catecolaminas); – Adrenalina (Catecolaminas); – 
Dopamina (Catecolaminas); – Serotonina; – Histamina; – Melatonina. – Acetilcolina. 
- Peptídios (opioides) 
- Neurotransmissores “atípicos” 
 Glutamato (derivado aminoácido): Principal neurotransmissor excitatório. Distribuição difusa 
em todo SNC (como ativa ambos receptores podem ocorrer reações rápidas e tardias). Os 
canais iônicos possuem vários sítios receptores. Receptores ionotrópicos (atuam por abertura 
de canais iônicos, assim são muito rápidos; ativados por compostos pelos quais tem 
afinidade): NMDA (canal sensível ao glutamato que permite entrada de Na+ e Ca++, agonistas 
como glicinas, poliamidas que facilitam o processo; magnésio atua como inibidor do canal); 
AMPA (Na+); Cainato (Na+). Receptores metabotrópicos (mais lentos): Grupo I: mGlu 1 e 5 
(Gq); Grupo II: mGlu 2 e 3 (Gi); Grupo III: mGlu 4, 6, 7 e 8 (Gi). Agentes glutamatérgicos 
relevantes: quetamina (Antagonista NMDA), memantina (Antagonista NMDA), Piracetam 
(potencializa AMPA). Anestésico geral - Redução do tônus excitatório; Alzheimer - Redução 
da excitotoxicidade glutamatérgica; Perda de memória / demência - Facilita a memória. 
Funções da via glutamatérgica: 
- Neuroplasticidade: Memória; Dor crônica; Dependência. Nem todos os receptores tem a 
mesma afinidade ao glutamato assim quem tem alta afinidade é ativado primeiro (AMPA é 
ativado com liberação basal [pequena, em repouso]); com estimulação relevante há maior 
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liberação de glutamato ativando mais receptores AMPA (maior entrada de sódio que causa 
despolarização sustentada, permitindo o magnésio, assim também há estimulação de NMDA 
com entrada de cálcio e sódio, ativando proteínas; óxido nítrico faz mecanismo de 
autocontrole para não liberar glutamato acima do suportado). 
- Excitotoxicidade glutamatérgica (ativação sustentada leva a entrada muito grande de cálcio, 
aumentando o óxido nítrico que causa desestabilização de membrana e aumento de espécies 
reativas de oxigênio; pode caudar estado inflamatório nas células se em alta quantidade pois 
ativa a via do ácido araquidônico): Isquemia (AVC); Traumatismo craniano; Doenças 
neurodegenerativas. 
 GABA (derivado aminoácido): Principal neurotransmissor inibitório. Distribuição ampla em 
todo SNC. Rota de síntese comum/dependente ao glutamato (equilíbrio no corpo). 
Receptores ionotrópicos: GABAA (permeável à Cl-; entrada de cloreto cauda hiperpolarização, 
diminuindo a chance de despolarização e atuação neuronal); GABAC (Cl-). Receptores 
metabotrópicos: GABAB (Gi). Funções da via GABAérgica: Controle da excitabilidade 
neuronal. Agentes GABAérgicos relevantes: Tiagabina (inibe recaptação de GABA); 
Vigabatrina (inibe degradação de GABA); Benzodiazepínicos (Potencializa GABAA); 
Barbitúricos (Potencializa GABAA); Baclofeno (agonista GABAB). Epilepsia e dor crônica - 
Potencializa tônus inibitório; Espamos - Relaxante muscular; Barbitúricos – 
Anticonvulsivantes; Benzodiazepínicos - Ansiolíticos e anticonvulsivantes Adjuvantes em 
anestesias. 
 Outros aminoácidos transmissores: aspartato e glicina, que permitem controle mais refinado 
e melhor auto-controle. 
 Monoaminas e o tronco encefálico: Responsável pela diversidade química do SNC. 
Monoaminas do SNC: Serotonina; Noradrenalina; Dopamina; Adrenalina; Histamina. Outros 
moduladores: Acetilcolina. Identidade monoaminérgica do SNC: Síntese e fornecimento de 
monoaminas para todo o SNC (fibras difusas); ↓neurônios monoaminérgicos; 
↑concentraçãosináptica; Modulam “circuitos principais” (alterando a excitabilidade 
utilizando nuances, permitindo refino na atividade com graduação de ativação). Principais 
núcleos reticulares do tronco: Delimitados neuroquimicamente pela produção de 
monoaminas; são eles o Locus coeruleus (Centro monoaminérgico), Área tegmentar ventral 
(Centro monoaminérgico), Núcleos da rafe (Centro monoaminérgico) e Substância cinzenta 
periaquedutal (PAG). Catecolaminas: transmissores dopamina, noradrenalina e adrenalina; 
tirosina hidroxilase constitui a etapa limitante. 
 
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 Locus coeruleus (ponte e bulbo; substancia ferruginosa): Aferentes do hipotálamo, amígdala, 
núcleos da rafe e substância negra; Eferentes difusos para todo SNC (principal produção de 
noradrenalina, levada para todo o SNC); Projeção rostral (emocional; humor e atenção) e 
caudal (controle motor, vasomotor, temperatura, dor). 
- Noradrenalina (NA): Ações inibitórias e excitatórias. Funções fisiológicas: Alerta; Humor; 
Controle central da PA; Termorregulação; Apetite; Dor (medula). Transmissão adrenérgica 
restrita ao tronco (controle cardiovascular). Receptores metabotrópicos: α1 (Gq) e α2 (Gi); 
β1-3 (Gs). Agentes noradrenérgicos relevantes: Tranilcipromina (Inibe a MAO); 
Amitriptilina/Reboxetina (Inibe a recaptação de NA); Cocaína (inibe recaptação de 
catecolaminas); Anfetaminas (“desloca” e libera catecolaminas); Clonidina (agonista α2-
adrenérgicos). Antidepressivos - Inibidores da MAO e da recaptação de NA; Analgesia 
(Clonidina) - Adjuvante em anestesias; Estimulantes - Drogas de abuso. Há comunicação entre 
SN periférico e central (eixo SAM), mesmo com a barreira hemato-encefálica; com um susto 
muito grande, por exemplo, há liberação de adrenalina na periferia, e através de uma cadeia 
há ativação no Locus coeruleus (SNC). 
 Área tegmentar ventral (emocional) e substância negra (motor; mesencéfalo): Principal 
origem de neurônios dopaminérgicos implicados no controle emocional e motor; Eferentes 
mais restritos no SNC. Vias dopaminérgicas: Nigroestriatal (Controle motor [estriado]; 
Parkinson [DA]), Mesocortical (Controle cognitivo/atencional [córtex]; Transtorno de déficit 
de atenção [DA]), Mesolímbica (Controle emocional e recompensa; Esquizofrenia [DA] e 
dependência), Túbero-infundibular/hipofisária (Controle endócrino [prolactina]). 
- Dopamina (DA): Ações inibitórias e excitatórias. Funções fisiológicas: Controle motor; 
Humor; Cognição e memória; Recompensa (prazer); Vômito; Controle endócrino. Receptores 
metabotrópicos: D1 e D5 (Gs); D2, D3 e D4 (Gi). Agentes dopaminérgicos relevantes: L-DOPA 
(precursor de síntese de DA); Bromocriptina e cabergolina (agonistas DA); Cocaína (inibe 
recaptação de catecolaminas); Anfetamina (desloca e libera catecolaminas); Haloperidol 
(antagonista de receptor D2). Antiparkinsonianos - Aumentam atividade DA; Estimulantes - 
Drogas de abuso; Antiemético; Antipsicóticos (neurolépticos). 
 Núcleos da rafe (mesencéfalo, ponte e bulbo): 8 núcleos dispostos na linha mediana; Única 
origem de neurônios serotonérgicos. Aferentes do córtex cerebral, hipotálamo e formação 
reticular; Eferentes difusos para todo SNC; Projeção rostral (humor, apetite, sono) e caudal 
(dor, percepção sensorial). 
- Serotonina (5HT): Ações inibitórias e excitatórias. Funções fisiológicas: Humor; Sono; 
Termorregulação; Apetite; Dor. Receptores metabotrópicos: 5HT1, 5HT5 (Gi); 5HT4, 5HT6, 
5HT7 (Gs); 5HT2 (Gq). Receptores ionotrópicos: 5HT3 (Na+ e Ca++; mais rápidos). Agentes 
serotoninérgicos relevantes: Tranilcipromina (Inibe a MAO); Amitriptilina/Fluoxetina (Inibe a 
recaptação de 5HT); Ondansetron (antagonista 5HT3); Sumatriptano (agonista 5HT1D); LSD 
(agonista 5HT2A). Anti-enxaqueca – Vasoconstritor; Antidepressivos - Inibidores da MAO e da 
recaptação de 5HT; Antiemético - Bloqueio 5HT3; Alucinógeno - Drogas de abuso. 
 Acetilcolina (ACh): Ações inibitórias e excitatórias. Funções fisiológicas: Modula o controle 
motor; Cognição e memória; Sono. Receptores metabotrópicos: M1, M3 e M5 (Gq); M2 e M4 
(Gi). Receptores ionotrópicos: Nicotínicos (Na+). Agentes colinérgicos relevantes: 
Rivastigmina (inibe a acetilcolinesterase); Nicotina (agonista N); Escopolamina (pode causar 
efeito amnésico se atravessar a BHE), atropina (antagonista M). Doenças neurodegenerativas 
- Inibidores da acetilcolinesterase; Estimulante - Drogas de abuso; Amnésico - Adjuvante em 
anestesias (redução de secreções, etc). Alta polaridade; Não atravessa a BHE (não causa 
amnésia). 
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 Peptídios: Em geral tem Síntese + complexa e Liberação + complicada, assim a Ação é + lenta; 
aumenta analgesia a longo prazo. Exemplos: endorfina, ocitocina, substancia P, vasopressina, 
angiotensina II, neuropeptídeo-Y. 
- Peptídeos opioides: Agentes opiodérgicos relevantes: opiáceos e derivados do ópio; 
morfina, codeína, fentanila, heroína (agonistas opiodérgicos); naloxona, naltrexona 
(antagonista opioidérgicos). Analgésicos – análogos da morfina; antitussígeno; efeito 
depressor – drogas de abuso. 
 Outros mediadores químicos: 
- Histamina (principalmente utilizados para alergias): H1 (Gq), H2 (Gs) e H3/4 (Gi); Sono, 
emese. 
- Glicocorticoides: Cortisol / MR e GR; Ansiedade, medo e memória. 
- Purinas: Adenosina (A1-4) e ATP (P2X e P2Y); Alerta, dor e coordenação motora. 
- Melatonina: MT1 e MT2; Manutenção dos ritmos biológicos, como indução de estados do 
sono. 
 
 Neurotransmissores “atípicos”: se não obedecer a alguma das 4 características dos clássicos, é 
considerado como atípico - 1. Mecanismos de síntese e armazenamento no neurônio pré-
sináptico; 2. Liberado por exocitose em resposta de potencial de ação; 3. Produzir efeitos pela 
ação em receptores próprios no neurônio pós-sináptico; 4. Mecanismos de inativação 
(recaptação, remoção ou metabolização). 
 Óxido nítrico: Ações predominantemente excitatórias; produzido sob-demanda (não 
disponível aleatoriamente); gás muito lipofílico que atravessa facilmente membranas (efeito 
muito rápido). Funções fisiológicas: Controle motor; Humor; Cognição e memória. Alvo 
farmacológico: Guanilato ciclase solúvel (GMPc; enzima solúvel). Potencial terapêutico: 
Antidepressivos; Ansiolíticos; Analgésicos. Inibidor da PDE5 já encontra-se no mercado 
farmacêutico (viagra; simular uma ativação maior da via do óxido cítrico; pode melhorar a 
memória diminuindo a perda da memória senil e demência). 
 Endocanabinoides: Maconha (Cannabis sativa/indica/ruderalis; THC, AEA, 2-AG). Ações 
predominantemente inibitórias. Funções fisiológicas: Controle motor; Humor; Cognição e 
memória; Apetite; Vômito. Receptores metabotrópicos: CB1 e CB2 (Gi). Receptores 
ionotrópicos: TRPV1 (Ca++). Potencial terapêutico dos canabinoides: Antidepressivos; 
Ansiolíticos; Antipsicóticos; Neuroprotetor; Anticonvulsivantes; Antieméticos; Analgésicos. 
 
 Neurotransmissão vs. Doenças do SNC: