Resumo - Depressão e Antidepressivos Conceitos, Mecanismos e Implicações

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Depressão e Antidepressivos: Conceitos, Mecanismos e Implicações
Depressão: Conceito e Causa
· A depressão é um transtorno mental caracterizado por tristeza profunda, falta de interesse, energia reduzida e sintomas físicos e cognitivos.
· Pode ser causada por uma combinação de fatores genéticos, desequilíbrios neuroquímicos, eventos traumáticos e estressores ambientais.
Antidepressivos: Fármacos e Tratamento
· Os antidepressivos são medicamentos usados para tratar a depressão, restaurando os desequilíbrios químicos no cérebro.
· Diferentes classes incluem Antidepressivos Tricíclicos, Inibidores da Monoaminoxidase (IMAO), Inibidores Seletivos da Recaptação de 5-HT (ISRS), Inibidores da Captura da Norepinefrina e outros.
Mecanismo de Ação dos Antidepressivos: Teoria das Monoaminas
· A Teoria das Monoaminas sugere que a depressão está relacionada a um déficit funcional de transmissores de monoaminas, como norepinefrina e serotonina (5-HT).
· Antidepressivos atuam aumentando a disponibilidade de monoaminas no cérebro, melhorando a comunicação entre células nervosas.
Antidepressivos Tricíclicos:
· Inibem a recaptação de norepinefrina e 5-HT (SEROTONINA).
· Aumentam a concentração desses neurotransmissores nas sinapses.
• amitriptilina • mapritrilina • imipramina • clomipramina • 
Inibidores da Monoaminoxidase (IMAO):
· Bloqueiam a enzima monoaminoxidase, responsável pela quebra de monoaminas.
· Aumentam os níveis de norepinefrina e 5-HT.
• Fenelzina 
• Seleginina 
• Tranilcipromina 
• Moclobemida
• iMAO + tiramina - crises hipertensivas 
• ATC + iMAO - episódios hipertensivos.
Os inibidores da MAO impedem a degradação de TIRAMINA, provida da dieta, o que resulta em efeitos noradrenérgicos intensificados, como cefaleia, taquicardia e principalmente a ELEVAÇÃO DA PRESSÃO ARTERIAL.
E quais são os alimentos com grandes quantidades de tiramina? 
• Queijos envelhecidos (principalmente); 
• Vinho;
Os inibidores da MAO podem ser classificados em não Seletivos, seletivos da MAOA e seletivo da MAOB, sendo que a MAOA tem preferência pela Serotonina, sendo o principal alvo para os IMAOS antidepressivos e a MAOB tem preferência pela feniletilamina. A feniletilamina é um neurotransmissor associado à dopamina. Os IMAOs seletivos da MAO-B são usados no tratamento da doença de Parkinson para aumentar a disponibilidade de dopamina no cérebro. Exemplo: Selegilina.
Inibidores Seletivos da Recaptação de 5-HT (ISRS):
· Atuam bloqueando seletivamente a recaptação de 5-HT.
· Aumentam os níveis de serotonina nas sinapses.
• Fluoxetina 
• Citalopram 
• Sertralina 
• Venlafaxina 
• Paroxetina
Inibidores da Captura da Norepinefrina:
· Inibem a recaptação de norepinefrina.
· Aumentam a disponibilidade de norepinefrina nas sinapses.
· Inibe a captura de norepinefrina, porém ao contrário da cocaína e da anfetamina, não induz euforia 
• Bupropiona 
• Reboxetina 
• Atomoxetina
Interação Medicamentosa e Riscos:
· Exemplos de interações: ISRS + Inibidores da MAO podem causar síndrome serotoninérgica.
Doenças Subjacentes e Uso de Antidepressivos:
· Uso de certos medicamentos pode aumentar o risco de depressão, como corticosteroides e medicamentos para pressão arterial. Algumas pessoas que fazem uso prolongado de corticosteroides podem experimentar efeitos colaterais psicológicos, como alterações de humor, ansiedade, irritabilidade ou até mesmo depressão.
Inibidores e Indutores de Enzimas Hepáticas em Relação aos Antidepressivos:
Inibidores de Enzimas Hepáticas:
· Os inibidores de enzimas hepáticas são substâncias que diminuem a atividade de enzimas presentes no fígado, responsáveis pelo metabolismo de diversos medicamentos, incluindo antidepressivos.
· Quando um antidepressivo é metabolizado de forma mais lenta devido a inibidores enzimáticos, pode ocorrer um aumento na concentração do fármaco no organismo, potencializando seus efeitos e riscos de efeitos colaterais.
Inibidores da Monoaminoxidase (IMAO):
Exemplos: Fenelzina, Tranilcipromina.
· Interagem com alimentos ricos em tiramina, podendo causar crises hipertensivas.
Isso ocorre porque a tiramina pode liberar norepinefrina (noradrenalina), um neurotransmissor que, quando liberado em excesso, pode causar um aumento súbito na pressão arterial. Isso é especialmente relevante para pessoas que estão tomando medicamentos inibidores da monoaminoxidase (IMAO) para tratar a depressão. Os IMAOs bloqueiam a quebra da tiramina, o que pode resultar em níveis elevados de norepinefrina e pressão arterial perigosamente alta em resposta ao consumo de alimentos ricos em tiramina.
· Cuidado ao consumir alimentos como queijos envelhecidos, vinho tinto e alimentos fermentados.
· Pacientes que estão usando IMAOs, é essencial evitar alimentos ricos em tiramina para prevenir crises hipertensivas.
Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS):
Exemplo: Fluoxetina.
A fluoxetina pode inibir a enzima CYP2D6, levando ao aumento dos níveis de certos antidepressivos tricíclicos e antiarrítmicos.
Exemplo Prático:
O uso concomitante de antidepressivos da classe dos Inibidores da Monoaminoxidase (IMAO), como a fenelzina, com alimentos ricos em tiramina (presente em queijos, vinho tinto, entre outros) pode levar a uma crise hipertensiva grave devido à inibição da enzima monoaminoxidase que normalmente metaboliza a tiramina.
Indutores de Enzimas Hepáticas:
· Indutores de enzimas hepáticas são substâncias que aceleram a atividade dessas enzimas no fígado.
· O uso de indutores hepáticos com antidepressivos pode resultar em metabolização mais rápida dos fármacos, levando a níveis sanguíneos reduzidos e possivelmente à diminuição da eficácia terapêutica.
Erva de São João (Hypericum perforatum):
É um fitoterápico usado para tratar a depressão leve a moderada.
É um indutor de CYP3A4, CYP2C9 e outros sistemas enzimáticos.
Pode reduzir os níveis sanguíneos de medicamentos como os Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS) e dos Inibidores da Captura da Norepinefrina.
Rifampicina:
Um antibiótico usado no tratamento de infecções bacterianas.
É um forte indutor de várias enzimas hepáticas, incluindo CYP3A4.
Pode reduzir os níveis de diversos medicamentos, incluindo alguns antidepressivos.
Exemplo Prático:
A erva de São João (Hypericum perforatum) é um indutor enzimático que pode diminuir os níveis plasmáticos de antidepressivos metabolizados pelo fígado. Isso pode reduzir a eficácia do tratamento da depressão.
Doença de Alzheimer
↓ Acetilcolina (Ach)
• Está associada a encolhimento do cérebro e perda localizada de neurônios, principalmente no hipocampo e na parte basal do prosencéfalo 
• A perda de neurônios colinérgicos no hipocampo e no córtex frontal é característica da doença 
• Perda relativamente seletiva de neurônios colinérgicos
• Placas amiloides extracelulares: consistindo em depósitos extracelulares amorfos da proteína β-amiloide (conhecida como Aβ) 
• Aglomerados neurofibrilares intraneuronais: compreendendo filamentos de uma forma fosforilada de uma proteína associada ao microtúbulo (Tau) 
• O processamento alterado da proteína amiloide, a partir de seu precursor (precursor da proteína amiloide, PPA) é hoje reconhecido como a chave na patogênese da DA.
Proteínas envolvidas: 
β-amiloide → Placas amilóides 
Tau → Emaranhados neurofibrilares
Tratamento farmacológico:
- Tacrina: Inibe a enzima colinesterase, aumentando os níveis de acetilcolina no cérebro, substância envolvida na memória e cognição.
- Donepezil: Também inibe a enzima colinesterase, aumentando os níveis de acetilcolina no cérebro. Mais ultilizado.
- Rivastigmina: Inibe tanto a colinesterase quanto a butirilcolinesterase, aumentando os níveis de acetilcolina e butirilcolina no cérebro.
- Galantamina: Inibe seletivamente a colinesterase, aumentando os níveis de acetilcolina no cérebro.
- Memantina: Age como um antagonista dos receptores NMDA, regulando o excesso de glutamato no cérebro e protegendo as células cerebrais da toxicidade causada por esse neurotransmissor. Protege as células da morte.
EsquizofreniaEsquizofrenia é uma condição complexa que envolve uma interação de fatores genéticos, neuroquímicos e ambientais. 
O tratamento da esquizofrenia geralmente inclui medicamentos antipsicóticos (também conhecidos como neurolépticos), que atuam para reduzir os sintomas psicóticos associados à doença. 
Os principais mecanismos de ação dos medicamentos antipsicóticos na esquizofrenia incluem:
1. Ação nos Receptores D2 de Dopamina:
A maioria dos antipsicóticos atua como antagonistas ou agonistas parciais nos receptores D2 de dopamina no cérebro.
A regulação dos receptores D2 está associada a sintomas positivos da esquizofrenia, como delírios e alucinações.
A potência antipsicótica muitas vezes está relacionada à afinidade pelo receptor D2, ou seja, a capacidade de se ligar a esse receptor.
2. Atividade em Outros Receptores:
Além dos receptores D2, muitos antipsicóticos também afetam outros tipos de receptores, como os receptores de serotonina (5-HT2A), receptores muscarínicos e receptores de histamina (H1).
A atividade nesses receptores pode contribuir para os efeitos colaterais e a eficácia geral dos antipsicóticos.
3. Redução de Efeitos Extrapiamidais:
A atividade nos receptores D2 pode estar relacionada à ocorrência de efeitos colaterais extrapiramidais, como discinesia tardia (movimentos involuntários).
A ação nos receptores 5-HT2A pode ajudar a reduzir esses efeitos colaterais, enquanto ainda mantém a eficácia antipsicótica.
4. Perfil de Efeitos Adversos:
A atividade nos receptores muscarínicos, receptores de histamina (H1) e receptores alfa (α) pode influenciar o perfil de efeitos colaterais de um antipsicótico.
Atividade nos receptores muscarínicos está associada a efeitos colaterais como boca seca, constipação e visão turva.
Atividade nos receptores H1 pode causar sedação.
Atividade nos receptores alfa pode afetar a pressão arterial e a tontura.
Antipsicóticos de primeira e segunda geração:
Antipsicóticos de Primeira Geração (Antipsicóticos Típicos): 
Esses antipsicóticos têm como principal alvo os receptores de dopamina, especificamente os receptores D2 no cérebro. O mecanismo de ação envolve o bloqueio dos receptores de dopamina D2, reduzindo assim a neurotransmissão dopaminérgica. Isso ajuda a aliviar os sintomas positivos da esquizofrenia (alucinações, delírios), mas também pode estar associado a efeitos colaterais extrapiramidais, como movimentos involuntários, rigidez muscular e tremores. Exemplos de antipsicóticos de primeira geração incluem haloperidol, Flufenazina e clorpromazina.
Antipsicóticos de Segunda Geração (Antipsicóticos Atípicos): 
Essa classe de antipsicóticos possui um perfil de ação mais complexo. Além de afetar os receptores de dopamina, eles também têm interações com outros sistemas de neurotransmissores, como a serotonina e a noradrenalina. Eles tendem a bloquear tanto os receptores D2 quanto os receptores 5-HT2A da serotonina. O bloqueio dos receptores 5-HT2A está relacionado à melhora dos sintomas negativos da esquizofrenia e também pode contribuir para um perfil de efeitos colaterais mais favorável, com menos risco de efeitos extrapiramidais. Exemplos de antipsicóticos de segunda geração incluem risperidona, olanzapina, quetiapina e aripiprazol.
Antipsicóticos de Primeira Geração (Típicos):
1. Clorpromazina
2. Haloperidol
3. Flufenazina
4. Tioridazina
5. Perfenazina
6. Trifluoperazina
Antipsicóticos de Segunda Geração (Atípicos):
1. 
2. Risperidona
3. Olanzapina
4. Quetiapina
5. Aripiprazol
6. Ziprasidona
7. Paliperidona
8. Lurasidona
9. Clozapina
10. Asenapina
11. Cariprazina
Fármacos:
Haloperidol:
Mecanismo de Ação: Antagonista potente dos receptores D2 de dopamina.
Outras ações: Também pode afetar outros receptores, como receptores de serotonina (5-HT2A).
Clozapina:
Mecanismo de Ação: Atua como um antagonista de receptores D2, mas também tem forte ação nos receptores 5-HT2A de serotonina.
Diferencial: Tem menor risco de efeitos extrapiramidais, mas pode causar agranulocitose, um efeito colateral sério.
Risperidona:
Mecanismo de Ação: Bloqueia os receptores D2 de dopamina e também afeta os receptores 5-HT2A.
Outras ações: Tem atividade nos receptores alfa-1, o que pode contribuir para efeitos colaterais hipotensivos.
Aripiprazol:
Mecanismo de Ação: É um agonista parcial dos receptores D2 de dopamina e também antagonista dos receptores 5-HT2A.
Diferencial: Sua ação como agonista parcial pode ajudar a modular a atividade dopaminérgica.
Olanzapina:
Mecanismo de Ação: Bloqueia tanto os receptores D2 de dopamina quanto os receptores 5-HT2A de serotonina.
Outras ações: Também tem ação nos receptores H1 e alfa-1, contribuindo para efeitos colaterais sedativos e hipotensivos.
Fármacos que podem induzir surtos psicóticos:
• Anfetamina • Cocaína • Maconha • Corticóides • Digitálicos • Indometacina • Pentazocina
Ansiolíticos
Ansiolíticos: Definição
Ansiolíticos, também conhecidos como tranquilizantes ou sedativos, são um tipo de medicamento prescrito para o tratamento da ansiedade e dos distúrbios relacionados à ansiedade. Eles atuam no sistema nervoso central para reduzir os sintomas de ansiedade, como agitação, preocupação excessiva e tensão.
Mecanismo de Ação
• A fixação do GABA ao seu receptor inicia a abertura do canal iônico central, permitindo a entrada de cloro através do poro 
• O influxo do íon cloreto causa hiperpolarização do neurônio e diminui a neurotransmissão, inibindo a formação de potenciais de ação 
• Os benzodiazepínicos modulam os efeitos do GABA ligando-se a um local específico de alta afinidade
Os ansiolíticos geralmente pertencem a duas classes principais: benzodiazepinas e outros agentes ansiolíticos. 
As benzodiazepinas, como o diazepam e o alprazolam, atuam aumentando a atividade do neurotransmissor GABA (ácido gama-aminobutírico) no cérebro. O GABA é um neurotransmissor inibitório que reduz a excitabilidade das células nervosas, resultando em efeitos relaxantes e sedativos.
Outros agentes ansiolíticos, como o buspirona, têm mecanismos de ação mais complexos e podem atuar em sistemas serotoninérgicos e dopaminérgicos para reduzir a ansiedade.
GABA e Ansiedade: O GABA é um neurotransmissor inibitório que reduz a atividade neural. Em indivíduos com ansiedade, o funcionamento inadequado do sistema GABA pode levar a uma superexcitação neuronal, contribuindo para a ansiedade. Os ansiolíticos, como o diazepam (Valium) e o lorazepam (Ativan), atuam aumentando a atividade do GABA para acalmar o sistema nervoso. Desequilíbrios nesses neurotransmissores podem contribuir para sintomas de ansiedade.
Fármacos Ansiolíticos
Alguns exemplos de fármacos ansiolíticos incluem:
· Benzodiazepinas:
· Diazepam (Valium)
· Alprazolam (Xanax)
· Clonazepam (Klonopin)
· Lorazepam (Ativan)
Zolpidem
• O hipnótico zolpidem não é relacionado aos benzodiazepínicos estruturalmente, mas se fixa seletivamente ao receptor benzodiazepínico do subtipo BZ1 
• Não tem propriedades anticonvulsivantes ou miorrelaxantes 
• Ele apresenta poucos efeitos de abstinência e provoca insônia de rebote mínima 
• Com o uso prolongado, ocorre pouca tolerância 
• Produz efeito hipnótico por cerca de 5 horas
Zolpidem: Mecanismo de Ação e Uso Principal
O zolpidem é um medicamento hipnótico que é utilizado principalmente para o tratamento de distúrbios do sono, como a insônia. Ele é estruturalmente diferente das benzodiazepinas, mas age seletivamente nos receptores benzodiazepínicos do subtipo BZ1, que estão localizados no sistema nervoso central. O zolpidem aumenta a ação do neurotransmissor GABA, resultando em efeitos sedativos e hipnóticos.
Efeitos Adversos e Outras Informações
· Sonolência diurna excessiva
· Tontura
· Dor de cabeça
· Problemas de coordenação
· Amnésia anterógrada (dificuldade em lembrar eventos ocorridos após tomar o medicamento)
A amnésia anterógrada ocorre porque o zolpidem, ao atuar nos receptores benzodiazepínicos do subtipo BZ1, interfere na formação de memórias. Isso pode levar a lapsos de memória, onde a pessoa pode realizar atividades, interações sociais ou eventos quenão consegue lembrar após o efeito do medicamento passar.
Receptores benzodiazepínicos do subtipo BZ1. Esses receptores estão envolvidos nos efeitos sedativos e hipnóticos dos benzodiazepínicos e do zolpidem.
Problemas dos benzodiazepínicos:
• Dependência física e psicológica aos benzodiazepínicos se doses elevadas forem administradas por longos períodos 
• A interrupção abrupta resulta em sintomas de abstinência, incluindo confusão, ansiedade, agitação, intranquilidade, insônia, tensão e (raramente) convulsões.
Doença de Parkinson
↓ de DOPAMINA
• Perda dos neurônios dopaminérgicos pigmentados da parte compacta da substância negra (Corpúsculos de Lewis);
A principal proteína associada à Doença de Parkinson é a alfa-sinucleína.
Doença de Parkinson: Características e Manifestações
A Doença de Parkinson é um distúrbio neurológico que leva a sintomas motores e não motores devido à perda de neurônios produtores de dopamina na substância negra.
Sintomas Principais:
Bradicinesia: Movimentos lentos e difíceis de iniciar.
Rigidez Muscular: Resistência ao movimento, causando desconforto.
Tremor em Repouso: Tremor rítmico, notável em repouso.
Desequilíbrio Postural: Dificuldade em manter a postura ereta, resultando em quedas.
Causa:
A perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra é responsável pelos sintomas.
Manifestações Não Motoras:
Distúrbios do Sono: Problemas de sono, como insônia e distúrbios do sono REM.
Depressão: Comum devido a mudanças químicas no cérebro e impacto emocional.
Déficit de Memória: Dificuldade ocasional de concentração e memória.
Tratamento
Levodopa: 
• Precursor metabólico da DA (L-DOPA); 
• Fármaco mais eficaz; 
• Uso por via oral e rapidamente absorvida no intestino delgado; 
• Sistema de transporte dos aminoácidos aromáticos; 
• Atravessa BHE; 
• Inibidor de ação periférica dos aminoácidos L-aromáticos descarboxilase.
LEVODOPA A dopamina não atravessa a Barreira Hematoencefálica e, quando administrada na circulação periférica, não exerce efeito terapêutico sobre o parkinsonismo. O seu precursor metabólico, porém, a LEVODOPA, entra efetivamente no cérebro, por meio de um transportador (LAT) onde é descarboxilada em dopamina. A levodopa, porém, antes mesmo de chegar ao cérebro é altamente metabolizada perifericamente e, por meio de descarboxilação, transforma-se em dopamina (que não atravessa a BHE). Assim, isoladamente, apenas 3% da levodopa administrada chega ao SNC. Por isso, faz-se necessária a administração associada com um INIBIDOR da descarboxilase (como por exemplo a CARBIDOBA). Dessa forma, o metabolismo periférico é REDUZIDO, os níveis plasmáticos mais altos, a meia-vida plasmática mais longa e uma concentração maior de Levodopa fica disponível para entrar no cérebro.
Agonistas dos Receptores de DA (ex: Pramipexol, Ropinirol):
• Não dependem da capacidade funcional dos neurônios nigroestriatrais; 
• Ação mais prolongada que a Levodopa; 
• Reduzem a liberação endógena de DA e a necessidade de administrar levodopa (Diminuição de RLs);
Agonistas dos Receptores de DA
Apomorfina: 
• Injeção subcutânea; 
• Afinidade por D4; 
• Usada com frequência na Europa e recentemente aprovada pela FDA; 
• É emetogênico; 
• Não tomar com antagonistas de serotonina (ondasentrona)
A amantadina é um agente antiviral e foi descoberto por acaso, que possui ação antiparkinsoniana. O mecanismo de ação não é bem elucidado, porém, sabe-se que o fármaco potencializa a função dopaminérgica.
FÁRMACOS BLOQUEADORES DE ACETILCOLINA 
Tais fármacos são usados como adjuvantes no tratamento de Parkinson, de forma a reestabelecer o equilíbrio normal entre dopamina e acetilcolina. São bloqueadores seletivos para receptores muscarínicos, sendo os principais representantes: BIPERIDENO e TRIEXIFENIDIL.
Inibidores da Monoaminoxidase B (ex: Selegilina, Rasagilina):
Mecanismo: Bloqueiam a enzima MAO-B, que degrada a dopamina, prolongando a disponibilidade da dopamina no cérebro.
Os fármacos antiparkinsonianos atuam inibindo a MAOB, pois essa enzima metaboliza APENAS a dopamina, enquanto a MAOA metaboliza norepinefrina, dopamina e serotonina:
INIBIDORES DA CATECOL-O-METILTRANSFERAS (COMT) 
A COMT é uma enzima localizada na periferia que também tem como função a metabolização de dopamina, norepinefrina e serotonina. Assim, sendo inibida, aumenta a disponibilidade de dopamina. Os fármacos desta classe são: TOLCAPONA e ENTACAPONA.
Principais Fármacos:
Levodopa:
Mecanismo de Ação: A levodopa é um precursor da dopamina. Quando administrada, a levodopa é convertida em dopamina no cérebro, aumentando os níveis de dopamina disponíveis.
Uso: É uma das principais terapias para a Doença de Parkinson, pois ajuda a compensar a deficiência de dopamina.
Carbidopa:
Mecanismo de Ação: A carbidopa não se converte em dopamina, mas impede a conversão periférica da levodopa em dopamina, permitindo que mais levodopa alcance o cérebro.
Uso: Geralmente administrada em combinação com a levodopa para aumentar sua eficácia e reduzir efeitos colaterais periféricos.
Levodopa com Carbidopa:
Mecanismo de Ação: A combinação da levodopa com a carbidopa ajuda a melhorar a absorção da levodopa no cérebro, aumentando sua disponibilidade para conversão em dopamina.
Uso: É uma abordagem comum para tratar os sintomas da Doença de Parkinson, melhorando os resultados em comparação com o uso de levodopa isoladamente.
Pramipexol:
Mecanismo de Ação: O pramipexol é um agonista dos receptores de dopamina, estimulando esses receptores diretamente e aumentando a ação da dopamina no cérebro.
Selegilina (Deprenil):
Mecanismo de Ação: A selegilina é um inibidor da monoaminoxidase B (MAO-B), uma enzima que degrada a dopamina no cérebro. Ao inibir a MAO-B, a selegilina ajuda a manter níveis mais elevados de dopamina.
Uso: É usado como parte do tratamento da Doença de Parkinson, atrasando a degradação da dopamina e prolongando seus efeitos.
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